ONLY FOR PERSONAL USE

Átírás

1 Különböző inhalációs eszközben alkalmazott fix kombinációs kezelésben részesülő ambuláns asztmás betegek klinikai jellemzőinek elemzése Tamási Lilla dr., Gálffy Gabriella dr. ( equo loco ), Müller Veronika dr., Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika, Budapest Annak ellenére, hogy az inhalációs aeroszolok alkalmazása jelentősebb kooperációs készséget igényel a betegek részéről, a klinikai vizsgálatok adatai szerint a szárazpor-inhalátorokkal megegyező asztmakontrollt biztosítanak. Adatgyűjtésünk célja az asztmakontroll felmérése volt, saját, korábban diagnosztizált és kezelt, ambuláns, inhalációs corticosteroid (ICS) és hosszú hatású b 2 -agonista (LABA) fix kombinációs kezelésben részesülő, mérsékelten súlyos/súlyos perzisztáló asztmás betegekben, a való élet körülményei között. 111 beteg adatait dolgoztuk fel, 53 beteg (47,7%) beclometasone formoterol, 25 beteg (22,5%) fluticasone salmeterol, 33 beteg (29,7%) budesonide formoterol fenntartó terápiában részesült. A kontrollált betegek aránya 45,9% volt, a részlegesen kontrolláltaké 38,7%, míg a nem kontrolláltaké 15,3% a teljes betegpopulációban. A betegek nappali tüneteit és rohamoldó gyógyszerszükségletét jellemző átlagos pontszámok, valamint az asztmakontroll szintjét jellemző teljes pontszám szignifikánsan jobb értéket mutattak az extrafinom részecskés aeroszolt kapó betegcsoportban, mint a szárazpor-inhalátorok esetén (p=0,012 és p=0,025, valamint p=0,016), míg az alkalmazott corticosteroid napi dózisa a beclometasone formoterol aeroszolt kapó betegek esetében szignifikánsan alacsonyabb volt (p<0,001). Az éjszakai tüneteket, illetve a fizikai aktivitás terén észlelt korlátozottságot jellemző átlagos pontszámok azonosak voltak extrafinom aeroszolban és szárazpor-inhalátorban adott fix kombinációs kezelés mellett, mint ahogyan az exacerbatiokat jellemző pontszám vagy a légzésfunkciós értékek sem különböztek. Az elemzés eredményei alapján a különböző eszközökből adott ICS+LABA fix kombináció fenntartó kezelés mellett a nem kontrollált betegek aránya alacsony a való élet körülményei között valamennyi vizsgált eszköz alkalmazása mellett a betegek döntő többsége esetében az asztmakontroll megfelelő. Az extrafinom részecske kibocsátására képes aeroszolból adott ICS+LABA fix kombináció mellett észlelt teljesebb tüneti kontroll alátámasztja e terápiás lehetőség szerepét az asztma fenntartó kezelésében. Kulcsszavak: inhalációs eszköz, asztma, fix kombinációs kezelés, extrafinom Másodközlés, az alábbi közlemény magyar nyelvű rövidített összefoglalása: Müller V, Gálffy G (contributed equally), Eszes N, Losonczy G, Bizzi A, Nicolini G, Chrystyn H, Tamási L. Asthma control in patients receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist fixed combinations. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation. BMC Pulm Med. 2011;11(1):40. Medicina Thoracalis LXV

2 Szponzorált közlemény Február Bevezetés Asthma control in patients receiving fixed combination inhaled corticosteroid and long-acting beta agonist therapy in different inhalers. Although patients have more problems using metered dose inhalers, clinical comparisons suggest they provide similar control to dry powder inhalers. This study was designed to evaluate asthma control in outpatients and to compare efficacy of fixed combinations of inhaled corticosteroids (ICS) and long acting beta-agonists (LABA). Patients using fixed combinations of ICS and LABA had their asthma control and spirometry assessed during regular visits. 111 patients were analyzed: 53 (47.7%) received maintenance therapy of extrafine beclomethasone formoterol pressurized metered dose inhaler (pmdi), 25 (22.5%) fluticasone salmeterol dry powder inhaler (DPI), and 33 (29.7%) budesonide formoterol DPI. Severity of asthma at time of diagnosis, assessed by the treating physician, was comparable among groups. Asthma control was achieved by 45.9% of patients; 38.7% were partially controlled and 15.3% were uncontrolled. In the extrafine group, asthma control total score and daytime symptom score were significantly better than those using fixed DPI combinations (p= and p=0.012, respectively), rescue medication consumption score (p=0.025) and the mean daily ICS dose were significantly lower (p<0.001). There was no difference in spirometry values. Loss of asthma control was rare regardless of the inhaler type used in patients using fixed combination therapy. Better symptom control demonstrated with the use of extrafine combination underlines the role of this therapeutic option in the maintenance therapy of asthma. Key-words: inhaler, fixed combinations, asthma control, extrafine Az asthma bronchiale ellátására vonatkozó nemzetközi és nemzeti ajánlások három kontroll szintet különböztetnek meg: a kontrollált, a részben kontrollált, valamint a nem kontrollált betegség szintjét. Az asztma kezelésére vonatkozó lépések megválasztása a kontrollszint függvénye, és a terápia alapvető célja a kontrollált állapot elérése és hosszú távú fenntartása (1, 2). A kontroll klinikai kontrollt jelent, ennek része a légzésfunkció, azonban alapját képezik a panaszok-tünetek, a fizikai terhelhetőség, és a betegség által befolyásolt életminőség egyéb meghatározói is. Az asztma-ajánlásban szereplő terápiás lépcsők (1, 2) a legelső kivételével javasolják az inhalációs corticosteroid + hosszú hatású béta-agonista (ICS+LABA) kombinációjából álló kezelés alkalmazását önmagában, illetve egyéb gyógyszerrel/gyógyszerekkel kombinálva. A két hatóanyagcsoport alkalmazására a gyakorlatban gyakran egy eszközből, ún. fix kombinációs készítmény formájában kerül sor. Ma három fix kombinációs készítmény áll az aszt- 44 Medicina Thoracalis LXV. 1.

3 más betegek rendelkezésére: beclometasone formoterol (Foster HFA-aeroszol, Chiesi Hungary Kft.) budesonide formoterol (Symbicort Turbuhaler, Astra Zeneca Kft.) és fluticasone-salmeterol (Seretide Discus, GlaxoSmithKline Kft.) szárazpor-inhalátorok (DPI dry powder inhaler), illetve extrafinom aeroszol (pmdi pressurized metered dose aerosol). A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményei igazolták ezen készítmények hatékonyságát az asztma fenntartó kezelésében, azonban a mindennapi betegellátásban a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei gyakran nem tükröződnek teljes mértékben. Ennek okai között szerepel a vizsgálatokból számos okból kizárt, azonban a mindennapokban kezelést igénylő betegek viszonylag nagy csoportja, a kisebb fokú adherencia, a szerteágazó dohányzási szokások, a különböző inhalációs eszközök alkalmazásának nehézségei (3, 4). Célok és módszerek Adatgyűjtésünk célja az asztmakontroll szintjének felmérése volt a mindennapi betegellátás gyakorlatának körülményei között, korábban diagnosztizált és gondozott, ambuláns, ICS + LABA fix kombinációs kezelésben részesülő, mérsékelten súlyos és súlyos perzisztáló asztmás beteganyagunkon. Az asztmakontroll szintjének felderítése a GINA ajánlásnak pontosan megfelelő kritériumrendszert alkalmazó a betegtől az ambuláns vizsgálat során egyébként is megkérdezett adatok alapján kitöltött saját készítésű kérdőív segítségével történt, amely számszerűen jellemezte a következő három kontroll szint valamelyikét: Kontrollált (0 4 pont) Részlegesen kontrollált (5 14 pont) Nem kontrollált (15 25 pont). A kérdőív kitöltése során pontozásra került (az ambuláns lapok adatai alapján), hogy előfordult-e a vizsgálatot megelőző 7 nap során: Nappali asztmás tünet (nem 0 pont; igen, legfeljebb 2 alkalommal 1 pont; igen, több mint 2 alkalommal 5 pont) Éjszakai asztmás tünet vagy asztmás tünet okozta éjszakai ébredés (nem 0 pont; igen, de az asztmával nem hozható összefüggésbe 1 pont; igen 5 pont) Asztma okozta fizikai aktivitásbeli korlátozottság (nem 0 pont; igen, kifejezetten nagy fizikai terhelés mellett 1 pont; igen 5 pont) Rohamoldó/szükség szerint adott gyógyszerhasználat (nem volt ilyen 0 pont; kettő, vagy annál kevesebb ilyen alkalom volt 1 pont; kettőnél többször 5 pont) Volt-e lázzal, fulladással vagy köhögéssel járó roham, amely miatt sürgősséggel orvoshoz fordult a beteg (nem 0 pont; igen 5 pont). Ezt követően a kontroll fokát befolyásoló tényezők megítélése céljából az ambuláns lapokon rögzített adatok közül retrospektív módon elemeztük a betegség diagnózisának időpontját, az allergiás anamnézist, a fenntartó és rohamoldó terápia összetevőit és dózisát, az esetleges mellékhatásokat. Feldolgozásra kerültek továbbá a betegek légzésfunkciós paraméterei közül a következők: FEV 1, PEF, FEF 25 75%, MEF 25%, MEF 75%. Olyan, egyéb súlyos krónikus betegségben nem szenvedő asztmás betegek ambuláns adatait elemeztük, akik a GINA ajánlás terápiás lépcsői közül a hármas vagy négyes lépcső szerint ICS+LABA fix kombinációs kezelést kaptak (egyéb fenntartó terápia nélkül), betegségük legalább 6 hónapja ismert, kezelésük legalább 4 hete állandó, életkoruk 18 év feletti volt, és az ambuláns vizit alkalmával akut asztmás exacerbatiojuk nem zajlott. A dohányzás nem volt kizáró tényező. Eredmények A keresztmetszeti elemzés során 111 beteg (81 nő és 30 férfi) adatai kerültek feldolgozásra. 53 beteg (47,7%) beclometasone formoterol, 25 beteg (22,5%) fluticasone salmeterol, 33 beteg (29,7%) budesonide formoterol fenntartó terápiában részesült (az utóbbi csoportban 8 beteg kapott Symbicort TBH fenntartó és megelőző terápiaformát; ez esetben a fenntartó, rendszeresen adott dózisokon felül, rohamoldásra alkalmazott dózisok rohamoldó gyógyszerszükséglet- Medicina Thoracalis LXV

4 Szponzorált közlemény Február ként kerültek beszámításra). Közel azonos számú beteg kapott fix kombinációban kezelést szárazporinhaláló eszközből és extrafinom aeroszolból; a két inhalációs eszközből kezelést kapó betegek adatait az I. táblázat mutatja be. A betegek kor szerinti megoszlása, a két nem megoszlási aránya és az asztma súlyossági fokának eloszlása a két inhalációs eszközt kapó csoportban hasonló volt (DPI vs. pmdi p>0,05, chi 2 -teszt). I. táblázat: Az ICS+LABA fix kombinációs fenntartó kezelést extrafinom aeroszol, illetve szárazpor-inhalátor eszközből kapó asztmás betegek adatai (BDP beclometasone dipropionate; BUD budesonide; F formoterol; FP fluticasone propionate; DPI szárazpor-inhalátor; pmdi adagolószelepes aeroszol) BDP/F extrafinom pmdi (n=53) A kontrollált betegek aránya 45,9% volt, a részlegesen kontrolláltaké 38,7%, míg a nem kontrolláltaké 15,3% a teljes betegpopuláció tekintetében. A betegek légzésfunkciós paramétereiben nem volt különbség attól függően, hogy milyen inhalációs készítményt kaptak, a légzésfunkciós paraméterek azonosak voltak extrafinom adagolószelepes aeroszolból és szárazpor-inhalátorból adott ICS+LABA fix kombinációs kezelés mellett (II. táblázat). BUD/F és FP/S DPI (n=58) Férfi, n (%) 15 (28,3%) 15(25,8%) Életkor,év (átlag és tartomány) 48 (19-84) 47 (18-86) Jelenleg is dohányzó, n(%) 20 (37,7%) 19 (32,8%) Allergiás, n(%) 40 (75,5%) 41 (70,6%) Rohamoldásra SABA -t használt, n(%) 53 (100%) 50 (86,2%) Rohamoldásra BUD/F-t használt, n(%) 0 (0%) 8 (13,8%) Enyhe asztmás, n(%) 0 (0%) 0 (0%) Középsúlyos asztmás, n(%) 45 (84,9%) 49 (84,5%) Súlyos asztmás, n(%) 8(15,1%) 9 (15,5%) II. táblázat: A betegek légzésfunkciós értékei a különböző inhalációs eszközök mellett; szárazpor-inhalátor vs. aeroszol minden p> 0,05 (BDP beclometasone dipropionate; BUD budesonide; F formoterol; FP fluticasone propionate; DPI szárazpor-inhalátor; pmdi adagolószelepes aeroszol) A nappali tüneteket jellemző átlagos pontszám szignifikánsan jobb tüneti kontrollt igazolt az extrafinom részecskés aeroszolt kapó betegcsoportban, mint szárazpor-inhaláló eszközből adott fix kombináció mellett (1. ábra). Az éjszakai tüneteket, illetve a fizikai aktivitás terén észlelt korlátozottságot jellemző átlagos pontszámok azonosak voltak a két különböző eszközből adott kezelés mellett, mint ahogyan az exacerbatiokat jellemző pontszám sem különbözött. A rohamoldó gyógyszerszükségletet jellemző átlagos pontszám alacsony rohamoldó gyógyszerszükségletet jelzett mindkét eszközből adott fix kombináció mellett, azonban az extrafinom aeroszol mellett szignifikánsan alacsonyabb volt, mint szárazpor-inhalátor mellett (2. ábra). Az asztmakontroll szintjét jellemző átlagos teljes pontszám extrafinom aeroszolból adott ICS+LABAkezelés mellett szignifikánsan jobb értéket adott, mint szárazpor-inhalátor esetében (3. ábra). Extrafinom BDP/F pmdi BUD/F és FP/S DPI (n=53) (n=58) FEV 1 (átlag±se; elvárt érték %-a) 81,71 ±17,53 79,38±17,71 PEF (átlag±se; elvárt érték %-a) 78,47±19,92 75,34±22,12 FEF 25-75% (átlag±se; elvárt érték %-a) 62,35±26,18 56,52±23,3 MEF 75% (átlag±se; elvárt érték %-a) 71,53±28,38 71,41 ±29,01 MEF 25% (átlag±se; elvárt érték %-a) 58,2±26,12 53,74±24,23 Összességében a különböző szintű kontrollal rendelkező betegek arányát a III. táblázat foglalja össze. 46 Medicina Thoracalis LXV. 1.

5 1. ábra: A nappali tünetek pontszámainak alakulása a három csoportban; átlag±se; p = 0,012; Kruskal- Wallis teszt, adagolószelepes aeroszol (pmdi) vs. szárazpor-inhaláló eszköz (DPI). 3. ábra: Az asztmakontrollt jellemző pontszám a három csoportban; átlag±se; p = 0,016; Kruskal- Wallis teszt, extrafinom aeroszol (pmdi) vs. szárazpor-inhaláló eszköz (DPI). Az árnyalt pontszám tartomány a kontrollált szintet jellemző pontszám. A betegek által alkalmazott napi átlagos ICS mennyiség szignifikánsan magasabb volt mindkét szárazporinhalátor mellett, mint extrafinom aeroszol kezelés esetében (720 Symbicort TBH és 715 µg/nap Seretide Discus vs. 321 µg/nap Foster esetében; p<0,05 mindkét esetben). A jelen vagy múltbéli dohányzás 35% volt a vizsgált való-életből származó asztmás beteganyagunkban (átlagos csomagév 19,0±3,6). Nem volt nemi különbség a dohányzás gyakoriságát tekintve. A dohányzás jelenléte nem befolyásolta az alkalmazott szteroid-dózist, viszont mindegyik terápia mellett emelte a nem kontrollált betegek arányát (nem kontrollált asztma a teljes beteganyagban dohányosok vs. nem dohányosok 23% vs. 11%, p<0,05). 2. ábra: A nappali tünetek pontszámainak alakulása a három csoportban; átlag±se; p=0,012; Kruskal- Wallis teszt, adagolószelepes aeroszol (pmdi) vs. szárazpor-inhaláló eszköz (DPI). Megbeszélés A jelen adatelemzés volt az első való élet analízis, amely a beclometasone formoterol extrafinom ré szecskés aeroszolt hasonlította össze a finom részecskés szá- Medicina Thoracalis LXV

6 Szponzorált közlemény Február III. táblázat: Asztmakontroll szintek a különböző inhalációs eszközök mellett (BDP-beclometasone dipropionate; BUD-budesonide; FP-fluticasone propionate; S-salmeterol) * p = 0,031 vs. BUD/F és FP/S BDP/F BUD/F és Teljes extrafinom FP/S DPI beteganyag pmdi (n=53) (n=58) (n=111) Kontrollált 30 (56,60%)* 21 (36,21%) 51 (45,94%) Részlegesen kontrollált 17 (32,08%) 26 (44,83%) 43 (38,74%) Nem kontrollált 6 (11,32%) 11 (18,96%) 17 (15,32%) razpor-inhalátorból adott ICS+LABA fix kombinációs készítményekkel a legfontosabb klinikai paraméterekre gyakorolt hatásosság szempontjából. Az eredmények alapján, a való élet körülményei között, mérsékelten súlyos és súlyos perzisztáló asztmában a beclometasone-formoterol extrafinom aeroszolkezelés előnyösebbnek bizonyult a szárazpor-inhalátorból adott ICS+LABA fix kombinációs kezelésnél az asztma tüneti kontrollja, a nappali tünetek kontrollja, és a rohamoldó gyógyszerszükséglet terén. Az éjszakai tünetek gyakoriságát és a fizikai korlátozottság előfordulását, valamint az exacerbatiok gyakoriságát jellemző pontszámok azonosak voltak a két különböző eszközből adott fix kombinációs készítmény mellett. Az alkalmazott corticosteroid napi dózis az extrafinom aeroszolt kapó betegek esetében jelentősen alacsonyabb volt. Allegra és munkatársai 2011 októberében, néhány hónappal a jelen elemzés megjelenése után közölt, 1 380, ICS+LABA fix kombinációs kezelésben részesülő asztmás beteg bevonásával történt való-élet vizsgálatának eredményei a saját adatainkkal összecsengenek: ezek alapján az extrafinom aeroszolból adott beclometasone formoterol terápia mellett a kontrollált betegség aránya magasabb, mint a szárazpor-inhalátorból adott fix kombinációs fenntartó kezelés mellett (5). Ismert, hogy az inhalációs corticosteroidok naponta történő használata asztmában javítja a betegek légzésfunkciós paramétereit, mérsékli a tüneteket, csökkenti az exacerbatiok gyakoriságát és a rohamoldó gyógyszer szükségletet (1). Emellett ismert, hogy az egy eszközből adott ICS+LABA randomizált kontrollált klinikai vizsgálat keretei között adva nagyobb haszonnal jár az asztmakontroll tekintetében, mint a különkülön eszközből adott hatóanyagok együttes adagolása (6). Régi adat az is, hogy az asztmás gyulladás jelentős része zajlik a 2 mm-nél kisebb, perifériás légutakban (7), tehát kontrollálása érdekében kulcsfontosságú a hatóanyag kislégutakba történő lejuttatása. Radioaktív mannitol különböző nagyságú részecskéinek inhaláltatása során a részecskenagyság és a tüdőbeli depozíció mértékének fordított irányú összefüggését igazolták, tehát minél kisebb részecske kibocsátására képes egy inhalációs eszköz, annál jobb pulmonalis depozíció érhető el vele (8). A jelenleg hozzáférhető ICS+LABA fix kombinációs készítmények közül a legkisebb részecskeméret kibocsátására a beclometasone formoterol extrafinom aeroszol képes, amely a finomrészecske frakció mellett (1 5 µm) a hatóanyagok extrafinom (0,5 1 µm) frakcióját is tartalmazza, így a centrális légutak mellett a perifériára is eljuttatja a gyógyszert (9, 10). A jobb tüdőbeli, és ezen belül perifériás depozíció teszi lehetővé azt, hogy alacsonyabb corticosteroid-adag alkalmazásával ugyanolyan hatékonyság elérése várható, mint a szárazpor-inhalátorok magasabb gyógyszerdózisai esetén. A nem megfelelő asztmakontroll egyik tényezője a szteroid-fóbiából adódó rossz beteg-compliance (11, 12), amelynek mértéke csökkenthető lehet az ugyanolyan hatékonyság mellett alkalmazott alacsonyabb corticosteroid-dózisokkal. A beclometasone formoterol-kezelés hatékonyságát perzisztáló asztma esetén számos nemzetközi vizsgálat is alátámasztotta (13, 14). Korábban 800 µg budesonide-nak megfelelő inhalációs corticosteroidmonoterápia mellett nem megfelelően kontrollált betegek esetében a reggeli csúcsáramlás változása megegyezett a beclomethasone formoterol extrafinom aeroszol (napi 400µg/24µg) és budesonide formoterol szárazpor-inhalátor (napi 800µg/24µg) esetében. A tünetek kontrollja is azonos volt a két terápiás karban (13). Hasonlóan nem volt különbség egy másik 48 Medicina Thoracalis LXV. 1.

7 vizsgálatban a beclomethasone formoterol extrafinom aeroszol (napi 400µg/24µg) és fluticasone salmeterol (napi 500µg/100µg) szárazpor-inhalátor által biztosított légzésfunkciós javulás és tüneti kontroll mértéke között sem (14). A jelen elemzés eredményei alapján a különböző eszközökből adott ICS+LABA fix kombináció mellett a nem kontrollált betegek aránya a való élet körülményei között alacsony. Az extrafinom részecske kibocsátására képes aeroszolból adott ICS+LABA fix kombináció mellett észlelt teljesebb tüneti kontroll alátámasztja e terápiás lehetőség szerepét az asztma fenntartó kezelésében. Irodalomjegyzék: Herjavecz és mtsai. Az asthma diagnosztizálásának, kezelésének és gondozásának szakmai irányelvei, Medicina Thoracalis 2007, különszám. 3. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen SE; GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(8): Holgate S, Bisgaard H, Bjermer L, Haahtela T, Haughney J, Horne R, McIvor A, Palkonen S, Price DB, Thomas M, Valovirta E, Wahn U. The Brussels Declaration: the need for change in asthma management. Eur Respir J. 2008;32(6): Allegra L, Cremonesi G, Girbino G, Ingrassia E, Marsico S, Nicolini G, Terzano C; On behalf of the PRISMA (PRospectIve Study on asthma control) Study Group. Real-life prospective study on asthma control in Italy: Cross-sectional phase results. Respir Med Oct Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Gonod FB, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med Jan;103(1): Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med Nov;154(5): Glover W, Chan HK, Eberl S, Daviskas E, Verschuer J. Effect of particle size of dry powder mannitol on the lung deposition in healthy volunteers. Int J Pharm Feb 12;349(1-2): Bousquet J, Poli G, Acerbi D, Monno R, Ramael S, Nollevaux F. Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed combination. Clin Pharmacokinet. 2009;48(6): De Backer W, Devolder A, Poli G, Acerbi D, Monno R, Herpich C, Sommerer K, Meyer T, Mariotti F. Lung Deposition of BDP/Formoterol HFA pmdi in Healthy Volunteers, Asthmatic, and COPD Patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv Jan Foster JM, van Sonderen E, Lee AJ, Sanderman R, Dijkstra A, Postma DS, van der Molen T. A self-rating scale for patient-perceived side effects of inhaled corticosteroids. Respir Res. 2006;7: Horne R, Price D, Cleland J, Costa R, Covey D, Gruffydd-Jones K, Haughney J, Henrichsen SH, Kaplan A, Langhammer A, Østrem A, Thomas M, van der Molen T, Virchow JC, Williams S. Can asthma control be improved by understanding the patient's perspective? BMC Pulm Med. 2007;7: Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM; Inhaled Combination Asthma Treatment versus SYmbicort TBH (ICAT SY) Study Group. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J. 2007;29(4): Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM; ICAT SE study group. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62(10): Medicina Thoracalis LXV