Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék

Átírás

1 Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék ORFI október 09.

2 Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

3 Szisztémás sclerosis Epigenetikai változás, mirna szintézis Genetikai fogékonyság változása Környezeti tényezők Collagen /szervkárosodás Immunaktiváció Fibroblast proliferáció Vascularis károsodás Környezeti tényezők

4 dc/lc SSc metilációs hely közös Hypometiláció: integrin-α9 - integrin - myofibroblast +TGFβ aktiváció

5 TGF deacetiláció MPC: mesenchymalis progenitor sejt Wei et al. Arthritis Rheum, 2012

6 mirna O REILLY S, CIECHOMSKA M, FULLARD N, PRZYBORSKI S, van LAAR JM: IL-13 mediates collagen deposition via STAT6 and microrna-135b: a role for epigenetics. Sci Rep 2016; 6: JAFARINEJAD-FARSANGI S, FARAZMAND A, MAHMOUDI M et al.: MicroRNA-29a induces apoptosis via increasing the Bax:Bcl-2 ratio in dermal fibroblasts of patients with systemic sclerosis. Autoimmunity 2015; 48: YAN Q, CHEN J, LI W, BAO C, FU Q: Targeting mir-155 to Treat Experimental Scleroderma. Sci Rep 2016; 6: IWAMOTO N, VETTORI S, MAURER B, BROCK M et al. Downregulation of mir-193b in systemic sclerosis regulates the proliferative vasculopathy by urokinase-type plasminogen activator expression. Ann Rheuam Dis 2016; Jan;75(1):303-10

7

8

9 Th17 Centr. memória sejtek NK Th1 CD4+CD25+ Treg Tr1 NKT

10

11 Matsushita et al, 2016 Rheumatology SSc - Breg ILD Simon D et al. SSc memória B sejt

12 The Role of B Cells in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis Lazaros I. Sakkas and Dimitrios P. Bogdanos, IMAJ VOL 18 september 2016

13 Endothelium - EC Érfal VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k fibrosis

14 SSc mint vascularis betegség - patofiziológia Funkcionális változások Endothel Endothel diszfunkció, kóros aktiváció EC hatások a fibroblastokra és vascularis simaizom sejtekre Kisartériák, arteriolák fokozott vasoconstriktív hajlama Morfológiai eltérések capillaris vesztés, occlusiok Macrovascularis eltérések korai kialakulása SSc-ben

15 Vasculopathia SSc-ben EPCs AT II ET-1 ECs Myofibroblasts VSMCs Pericyte Adhesion molecules VEGF IL-33 CCXL4 Epithelial cells

16 SSc EC károsodás és apoptosis korai esemény Kezdeti trigger? Kóros EC aktiváció infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök..

17 Intravascularis abnormalitások Thrombocyta -aktiváció csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek - vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Vasodilatatio Vasoconstrictio

18 Myofibroblastok központi szerep SSc-ben EMT EndoMT Abraham D J et al. Rheumatology 2009;48:iii3-iii7 Manetti et al. Arthritis Rheum 2011, 63(8):

19 Wei et al, Autoimmune Rev, 2011

20 Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4 VEGF PDGF TGF- 1 FGF-2 PIGF ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Endothelial cells Epithelial cells VSMCs Fibroblasts Mononuclear cells Platelets Urokinase plasminogen activator receptors Proangiogen faktorok Angiostaticus faktorok

21 Defektív vasculogenesis EPC depletio: Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):

22 Klinikum Ő E T M L E T É K E Z

23 Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

24

25 Very early systemic sclerosis - diagnózis Raynaud phenomen Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló) Antinuclearis antitest + Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-i - antiscl70) Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern

26 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

27 Érrendszer A scleroderma szervi tünetei Tüdő Bőr Nyelőcső-gyomor -bélrendszer Szív Vese Egyéb

28 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

29 Jaeger VK et al. Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of Systemic Sclerosis: A LongitudinalEUSTAR Study PLOS ONE DOI: /journal.pone , 2017

30

31 mrodnan >20

32 DU

33 Kuwana M. A To-Do List at Diagnosis of Systemic Sclerosis with Positive Anti-RNA polymerase III antibodies. The Journal of Rheumatology 2017; 44:5; doi: /jrheum Anti-RNA polymerase III: dcssc bőrpontszám követése! rapid progresszió Renalis krízis! Társuló malignitás! Izületi contractura Tendon friction rub

34 ACA+!

35 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

36 ILD prevalenciája szisztémás sclerosisban

37 Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

38 Hallgatózás v mellkas rtg Hallgatózás v mellkas rtg v FVC<70% és FEV1/FVC>70% Hallgatózás v mellkas rtg v FVC<80% és FEV1/FVC>70% Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

39 >20% HR-CT 10% HR-CT < 20% HR-CT >30% HR-CT Intermedier: 20 % HR-CT-n + FVC<70% extensive HR-CT-n 10-30% + FVC<70% extensive Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

40 Összes beteg Extensive Limited

41 Összes beteg Extensive CCD: FVC 10% v. FVC 5-9% + DLCO 15% Limited

42 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

43

44 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

45 SSc túlélés V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis (Rheumatology 2009)

46

47

48

49 Clin Exp Rheumatol Jun 20. [Epub ahead of print] Clinical determinants of elevated systolic pulmonary artery pressure measured by transthoracic Doppler echocardiography in early systemic sclerosis. Carreira PE 1, Carmona L 2, Joven BE 3, Loza E 2, Andreu JL 4, Riemekasten G 5, Vettori S 6, Allanore Y 7, Balbir-Gurman A 8, Airò P 9, Walker UA 10, Damjanov N 11, Ananieva LP 12, Rednic S 13, Czirják L 14, Distler O 15, Farge D 16, Hesselstrand R 17, Corrado A 18, Caramaschi P 19, Tikly M 20, Matucci-Cerinic M 21 ; and EUSTAR co-authors beteg Emelkedett spap (>40Hgmm, TTE) - 17% lcssc-pah idősebb kor az első non- RP tünetkor ACA+ Ízületi kontraktúra Restrictiv légésfunkciós zavar és DLCO dcssc-pah idősebb kor az első non-rp tünetkor Hosszabb idő a RP onset és első non-rp tünet között Digitalis fekély Szívblock Proteinuria

50

51

52 Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

53 Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13,

54 SLS I CYC/placebo 1 év SLS II: MMF 2 év/cyc 1 év + placebo 1 év Volkmann ER et al. Arthritis & Rheumatology DOI /art.40114

55 Volkmann ER et al. Arthritis & Rheumatology DOI /art TDI: Transition Dyspnoe index

56

57

58 PAH circresearch.com

59

60 R.E. Pellar,J.E.Pope/SeminarsinArthritisandRheumatism46(2017)

61 Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelines R.E. Pellar,J.E.Pope/SeminarsinArthritisandRheumatism ] (2016)

62 Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelines R.E. Pellar,J.E.Pope/SeminarsinArthritisandRheumatism ] (2016)

63 Korai dcssc 3 év kezelés

64

65 Új terápia

66

67 Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76: doi: /annrheumdis

68 Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76: doi: /annrheumdis

69 Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76: doi: /annrheumdis

70 Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76: doi: /annrheumdis

71 Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol March ; 2(1): doi: /s

72

73 Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol March ; 2(1): doi: /s

74 Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol March ; 2(1): doi: /s

75 Scleromyxoedema éves korban, férfi:nő = 1:1 monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc) ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul arc, törzs, végtagok bőre érintett belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség) Raynaud phenomen hiányzik Mucin depositumok az érfalban és a dermisben Terápia: prednisolon melphalan cyclophosamid chloroquin PUVA, fotopheresis plasmapheresis IVIG

76 Scleredema adultorum Buschke Diabetes mellitus Gyerekekben infectiohoz társul monoclonalis gammopathia gyakori Nyak, hát (ujjak nem) Collagen, kevés mucin lehet Terápia: prednisolon D-penicillamin PUVA, fotopheresis

77 Nephrogen systemas fibrosis 2000-ben írták le először dializált betegekben a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) narancsbőr jellegű belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!) dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek

78 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!