AZ OSTEOARTHROSIS GYÓGYSZERES TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEINEK NÉHÁNY ASPEKTUSA DR. FODOR BERTALAN 1, DR. PAPP MIKLÓS 1,2

Átírás

1 Egészségtudományi Közlemények, 3. kötet, 2. szám (2013), pp AZ OSTEOARTHROSIS GYÓGYSZERES TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEINEK NÉHÁNY ASPEKTUSA DR. FODOR BERTALAN 1, DR. PAPP MIKLÓS 1,2 Összefoglalás: az osteoarthrosis oki kezelése napjainkban sem megoldott teljes mértékben. A tünetek enyhítésére szolgáló terápiák a betegség pathogenesisét lényegében sokszor nem érintik. Új terápiás szerek jelennek meg, és több ígéretes fejlesztés zajlik napjainkban is. Közleményünk célja a leggyakoribb gyógyszeres kezelési eljárások néhány lényegi elemének bemutatása. Kulcsszavak: osteoarthrosis, fájdalomcsillapítás, ízületi betegségek gyógyszeres terápiája. Jelenleg az osteoarthrosis (OA) oki kezelése nem megoldott, a terápiák leginkább a tüneti szinten mozognak. A betegség kezelési stratégiájában nem gyógyszeres (konzervatív), gyógyszeres és sebészi beavatkozások egyaránt szerepet kapnak. A sebészeti kezelést általában olyan esetben alkalmazzák, amikor már más eljárások eredménytelenek, és ahol a funkcionális rokkantság kihat a páciens életminőségére. A gyógyszeres kezelés magában foglalja a fájdalom kontrollálását, a funkció és az életminőség javítását, miközben törekedni kell a minimális gyógyszer-toxicitásra. Alapvető javaslat, hogy a megfelelő kezelés érdekében egyesítsék egy vagy több előnyös hatású gyógyszer szedését és a testmozgást, fogyást valamint a fizikoterápiát (azaz nemgyógyszeres kezeléseket). Gyógyszeres terápia áttekintése [1, 2, 3, 4] Jelenleg az összes kezelési protokoll az OA terén palliatív ellátást javasol illetve a fájdalom tüneteinek csökkentését. Sajnos, nincsenek új gyógyszerek, melyek megelőzhetik, megállíthatják vagy visszafordíthatják az OA progresszióját, bár a gyógyszergyártó cégek aktívan törekszenek az efféle terápiák fejlesztésére. A gyógyszeres terápiával kapcsolatban a szakirodalmi adatok az alábbiak szerint foglalhatók össze (koncentrálva különösen a mellékhatásokra!): Fájdalomcsillapító paracetamol/acetaminophen [5, 6, 7, 8] - a BMJ klinikai eredmények áttekintése alapján korlátozott számú bizonyítékot talált arra vonatkozóan, hogy az egyszerű fájdalomcsillapítók, mint a paracetamol, csökkentették a fájdalmat a placebóhoz képest; - ugyanakkor az EULAR által végzett felülvizsgálat szerint a paracetamol ugyanolyan hatékony az OA kezelésében, mint a nem szteroid gyulladásgátlók. Ezen túlmenően hosszú távon is biztonságosan lehet alkalmazni; - egy nemrégiben készült tanulmány azt is felvetette, hogy az acetaminophen biztonságosan szedhető-e 2g/nap dózisnál nagyobb adagokban. A tanulmány szerint a nagy dózisú 1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Nanobiotechnológiai és Regeneratív Medicina Tanszék, Miskolc 2 B.-A.-Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Ortopéd Sebészeti Osztály, Miskolc

2 30 Fodor Papp acetaminophen az emésztőrendszeri toxicitás fokozott kockázatát eredményezheti, mely egyenértékű a nem szteroid gyulladásgátlókéval. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) [9] NSAID-ok egyaránt gyulladásgátló és fájdalomcsillapító tulajdonságúak, de nincs bizonyíték arra, hogy módosítanák az OA lefolyását. a NSAID kockázati tényezői közé tartoznak a felső gastrointestinalis mellékhatások: különösen abban az esetben, ha a beteg 65 évnél idősebb, az antikoagulánsokat és a glükokortikoidot egyidejűleg alkalmazza, valamint ha a kórtörténeti előzményben gyomor-, bélrendszeri fekély vagy felső gastrointestinalis vérzés, dohányzás és alkoholfogyasztás szerepel; az Egyesült Államokban becslések szerint a gyomor-, bélrendszeri fekéllyel kezelt kórházi betegek 20 30%-ának esetében az NSAID kezelés csak másodlagos megoldásként jöhet számításba [10]; a NSAID-ot alkalmazó betegek 15%-ról 30%-ánál gastroduodenalis fekélyek fordulnak elő [11]; egy másik súlyos szövődmény, mely kapcsolatba hozható a nem szteroid gyulladásgátlókkal, a veseelégtelenség. Fokozott kockázati tényezők a beteg életkora ( 65 év); magas vérnyomás; pangásos szívelégtelenség; vízhajtók egyidejű alkalmazása; az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók együttes alkalmazása; valamint a meglévő veseelégtelenség; NSAID-ok, Cyclooxygenase-2 (COX-2) gátlók alcsoport [12, 13] - ezek a készítmények éppen olyan hatékonyak a fájdalom enyhítésében, mint egyéb más, nem szteroid gyulladáscsökkentők, de akár 50%-kal csökkenhet a rizikó perforációk, fekélyek és vérzések kialakulására vonatkozóan; - egyes adatok szerint a cardiovascularis és renalis mellékhatások hasonlóak a nem szteroid gyulladáscsökkentőkéhez, és a kockázati tényezők veseelégtelenségben megegyeznek a nem szteroid gyulladáscsökkentőkével (lásd fent); - a COX-2 gátló csoport alkalmazása mellett megfigyelhető elégtelen antithrombotikus hatás hozzájárulhat a fokozott szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásához, különösen az időseknél, ahol eleve magasabb kockázatot jelent az agyi és érrendszeri trombózis; - Haq és munkatársai szerint a COX-2 gátlót használó OA-es betegek 25 millió font járulékos plusz költséget jelentenének az NHS éves költségvetésében; - a COX-2 gátlókat széles körben használják az Egyesült Államokban és Európában, és jelenleg,,vezető gyógyszerek a gyógyszerpiacon, azonban használatukat illetően a költséghatékonyság kérdése még nem tisztázott [14]. Cortocosteroidok/glükokortikoidok - intra-artikuláris, hosszú hatású kortikoszteroidokat széles körben használják a térd egyéb ízületioa kezelésére;

3 Az osteoarthrosis gyógyszeres terápiás lehetőségeinek 31 - a rövid távú kezelés úgy tekinthető, hogy hasznos lehet azoknál a betegeknél, akiknél helyi gyulladás és duzzadt ízületek léptek fel; - az injekciók önmagukban is használhatóak mint monoterápia vagy szisztémás gyógyszerekkel kombinálva; - nincsenek azonban olyan random kontroll vizsgálatok (RCT), amelyek összehasonlítanák a kombinációs terápia hatékonyságát; - a legtöbb összefoglaló cikk által értékelt intra-artikuláris cortocosteroid vizsgálat megállapítja, hogy a rövid távú hatékonyságra jellemző a 2 4 hétig tartó hatás a placebóval összehasonlítva; - egy szisztematikus összefoglaló és egy randomizált kontroll vizsgálat (RCT) talált korlátozott bizonyítékot arra, hogy az intra-artikuláris corticosteroidok csökkentették a fájdalmat 1 4 hét alatt; - bizonyítottnak tekinthető, hogy az intra-artikuláris injekciók hatékonyak a rövid távú fájdalomcsillapításban. Azonban a terápiára adott válaszok vonatkozásában ezen bizonyítékok további vizsgálatokat igényelnek; - ACR iránymutatások ajánlása alapján legfeljebb évente 3-4 injekció javasolt és fenn kell tartani azokra az időszakra, amikor a betegség jelei felerősödnek; - fertőzés az OA ízületekben egy ritka szövődménynek minősül, mely az intra-artikuláris cortocosteroid kezeléssel hozható összefüggésbe; - a jelenlegi ajánlások csak akkor javasolják az intra-artikuláris szteroidok használatát, ha más fájdalomcsillapítók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők hatástalannak bizonyulnak, vagy ellenjavalltak. Jelenleg a kutatások középpontjában álló területek többek között: - A porc lebontásának gátlása, mely lebontást a kollagenolitikus enzimek vagy a mátrix metalloproteinázok (MMP) végeznek. Az MMP-k jelenleg az egyik fontos célterületét képzik a potenciális gyógyszerészeti fejlesztéseknek, mivel ezek az enzimek megváltoztathatják a betegség folyamatát. Sajnos minden új anti-mmp, amelyet embereken teszteltek eddig, toxicitást eredményezett más szervrendszerekben, amely gátolja a folyamatos fejlesztésüket [15]. - A porcsejteknek porcszövet megújító tevékenységét serkentő lehetőségek. Úgy tűnik, hogy a porcsejtekből történő MMP felszabadulás számos tényező által befolyásolt. (Például, a testsúlygyarapodás és a korábbi ízületi sérülés növelheti az OA kialakulásának kockázatát.) Bizonyos tanulmányok, melyek megpróbálták in vitro biomechanikai tényezők és fokozott porcsejtszám segítségével modellezni ezeket a hatásokat, arra az eredményre jutottak, hogy megnövekedett a proteoglikán szintézis, és a bontó aktivitással jellemezhető enzimeknek fokozódott a felszabadulása. - Számos cytokinről és sejt-jelátviteli molekuláról például az interleukin-1-ről (IL-1) és a nitrogén-monoxidról (NO) is kimutatták, hogy fontos szerepet játszanak a porcsejteknek aktivitásában. Így ezek a molekulák is potenciális célpontjai lettek a gyógyszeres beavatkozásnak, és az ilyen ágensek tanulmányozása már tervezett vagy folyamatban van [16]. - A biszfoszfonátok. A reszorptív anyagok vagy biszfoszfonátok (például az alendronát és clodronát) jelentős hasznot jelenthetnek az OA tüneteinek enyhítésében.

4 32 Fodor Papp - Növekedési faktorok. A növekedési faktorok terápiás előnyét és a porcra kifejtett kedvező hatását számtalan kutatás vizsgálja. - Alternatív gyógyszerek: Tekintettel az alternatív gyógyszerek növekvő használatára, az USA kongresszusa létrehozta a Kiegészítő és Alternatív Gyógyászat Nemzeti Központját (NCCAM). Jelenleg az NCCAM és a Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) is támogatják a glükozamin és a kondroitin hatékonyságának nagymértékű RCT értékelést az OA kezelésében. Mára már a rutin gyógyszeres terápia részét képezik az ún. biologikumok, mely készítmények targetje lehet például több, a gyulladásos folyamat kialakításában és fenntartásában szerepet játszó cytokin. A TNF-gátlók és más biológiai szerek széles körű használata példátlan sikerhez vezetett az OA és rheumatoid arthritis kezelésében. Speciális IL-1 gátlókat vagy antagonistákát intra-artikuláris injekcióban alkalmazva bebizonyosodott az OA os állatkísérletekben, hogy lassul a betegség progressziója. Ezzel szemben az első randomizált, placebokontrollált IL-1 béta-antagonista (egyszeri intra-artikuláris injekcióban adott 50 vagy 150 mg IL-1 béta-antagonista) vizsgálatban nem tapasztaltak jelentős fájdalomcsillapító hatást a 3 hónapos követési idő alatt, holott 150 mg IL-1-nek már korai fájdalomcsillapító hatással kellene rendelkeznie. Az anti-tnf-alfa terápiát a mai napig kevés sikerrel tesztelték kéz- és térdízületi OA klinikai vizsgálataiban [17]. Köszönetnyilvánítás A kutatómunka részlegesen a Miskolci Egyetem stratégiai kutatási területén működő Alkalmazott Anyagtudomány és Nanotechnológia Kiválósági Központ, Élettudományi Műhely közreműködésével valósult meg. Irodalomjegyzék [1] Jordan, K. M. Arden, N. K. Doherty, M. Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62: [2] The American College of Rheumatology (ACR). Last accesses February 18, [3] Altman, R. D. Hochberg, M. C. Moskowitz, R. W. Schnitzer, T. J.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis and Rheumatism. 2000; 43(9) [4] Haq, I. Murphy, E. Darce, J.: Osteoarthritis. Postgrad Med J, 2003; 79: [5] Jordan, K. M. Arden, N. K. Doherty, M. Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62: [6] The American College of Rheumatology (ACR). Last accesses February 18, Altman, R. D. Hochberg, M. C. Moskowitz, R. W. Schnitzer, T. J.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis and Rheumatism. 2000; 43(9)

5 Az osteoarthrosis gyógyszeres terápiás lehetőségeinek 33 [7] Scott, D. Smith, C. Lohmander, S. Chard, J.: Musculoskeletal Disorders. Osteoarthritis. Clinical Evidence. The International Source of the Best Available Evidence for Effective Health Care. 2003; 10: BMJ Publishing Group Ltd, [8] Scott, D. Smith, C. Lohmander, S. Chard, J.: Musculoskeletal Disorders. Osteoarthritis. Clinical Evidence. The International Source of the Best Available Evidence for Effective Health Care. 2003; 10: BMJ Publishing Group Ltd, [9] Manek, N.: Medical Management of Osteoarthritis. Mayo Clin Proc 2001;76: , Walker-Bone, K., Javaid, K., Arden N Cooper Cyprus. Medical Management of OA. BMJ 2000; 321: [10] Manek, N.: Medical Management of Osteoarthritis. Mayo Clin Proc 2001; 76: [11] Goldberg, S. Feldt, J. M. Lonner, J.: Pharmacologic therapy for osteoarthritis. Am J, Orthop. 2002: 31 (12): [12] Jordan, K. M. Arden, N.K. Doherty, M. Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62: [13] Haq, I. Murphy, E. Darce, J.: Osteoarthritis. Postgrad Med J, 2003; 79, [14] Hochberg, M. C.: What a difference a year makes, reflections on the ACR recommendations for the medical management of osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2001; 3 (6): [15] Medscape. Clinical Update. Schnitzer, T. J.: Advances in Osteoarthritis Research: Investigating Subchrondral Bone as Etiologic Agent and Therapeutic Target. January 20, Last accessed February 23, [16] Loeser, R. F. : A Stepwise Approach to the Management of Osteoarthritis. Bulletin on the Rheumatic Diseases. Last accessed February 24, [17] Pharmacologic therapy for osteoarthritis the era of disease modification David, J. Hunter, doi: /nrrheum , Nature Reviews Rheumatology, 7, (2011).

6