A SZÍV AUTOIMMUN BETEGSÉGEI

Átírás

1 A SZÍV AUTOIMMUN BETEGSÉGEI ORFI INTENZÍV TERÁPIÁS OSZTÁLY Dr Végh Judit 1

2 A SZÍV AUTOIMMUN BETEGSÉGEI PRIMAER Elsődlegesen a szív alkotórészei ellen irányul az autoimmun folyamat SECUNDAER Egyéb autoimmun betegség részjelenségeként lép fel -Inflammatorikus cardiomyopathiák -Reumás láz PSS, RA, SLE, Sjögren sy, AP sy, Polymyositis, SPA, Vasculitis 2

3 A SZÍV AUTOIMMUN BETEGSÉGEI PERICARDITIS MYOCARDITIS ENDOCARDITIS EXUDATIV CONSTRICTIV INFECTIV NONINFECTIV INFECTIV THROMBOTICUS AUTOIMMUN CORONARITIS 3

4 PERICARDITIS ETIOLÓGIA szisztémás autoimmun kórkép részjelenségeként infectiv infectio indukálta drog indukálta sérülés által kiváltott - Dressler s sy - postpericardiectomiás - traumás MECHANIZMUS hypersensitiv reakció hapten mechanizmus autoantitestek Danger elmélet toxicus ártalom sejthalál danger szignál 4 (DAMP) több mint ¼-nél AT

5 PERICARDITIS MEGJELENÉSI FORMA exsudativ serosus (tamponád) fibrinosus purulens constrictiv 5

6 PERICARDITIS SEROSUS PURULENS FIBRINES HAEMORRHAGIÁS-FIBRINES 6

7 CONSTRICTIV PERICARDITIS ETIOLÓGIA krónikus fibrotizáló gyulladás idiopathiás radiotherapia autoimmun betegségek DIAGNOSZTIKUS kihívás constrictiv pericarditis restrictiv cardiomyopathia echocardiographia, MR, biopszia avascularis, kollagén dús fibroticus szövet, calcifikálódással 7

8 CONSTRICTIV PERICARDITIS 8

9 PERICARDITIS KEZELÉS 9

10 MYOCARDITIS INFECTIV NON INFECTIV nehézfémek - tárolási betegségek, toxikus hatás, danger szignál/elmélet citosztatikumok, drogok toxikus hatás, hapten elmélet, danger elmélet autoimmun (pl inflammatórikus CM, sarcoidosis, szisztémás kórképek) irradiatio - toxicus hatás idiopathiás (Fiedler féle) DCMi: inflammatórikus cardiomyopathia peripartum cardiomyopathia 10

11 KÓROKOZÓK vírus baktérium Lyme kór Diphteria spirocheta gomba parazita Chagas disease (Trypanosoma cruzi) Toxoplasmosis Trichinosis (T.Spiralis) ritkettsia LEGGYAKORIBB CARDIOTROP VÍRUSOK: parvovírus B19 Coxackie B3 adeno-, echovírusok CMV EBV human herpesvírus 6 HIV HCV 11

12 INFLAMMATORIKUS CARDIOMYOPATHIÁK (WHO 1995) infectio kórokozó (vírus) persistálás Invasio Replicatio Toxintermelés (cytoskeletalis proteinek) auto-inflammatorikus folyamatok szívizomellenes AT-k szívelégtelenség 1. Rose NR: The significance of autoimmunity in myocarditis. Ernst Schering res Found Workshop 2006;55: Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, Olsen E et al. Report of the 1995 World health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force ont he Definition and Classification of cardiomyopathies (news). Circulation 1996;93:841-2.

13 INFLAMMATORIKUS CARDIOMYOPATHIÁK (WHO 1995) infectio kórokozó (vírus) persistálás auto-inflammatorikus folyamatok szívizomellenes AT-k inflammatio immunmediált myocardium laesio szívelégtelenség 1. Rose NR: The significance of autoimmunity in myocarditis. Ernst Schering res Found Workshop 2006;55: Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, Olsen E et al. Report of the 1995 World health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force ont he Definition and Classification of cardiomyopathies (news). Circulation 1996;93:841-2.

14 INFLAMMATORIKUS CARDIOMYOPATHIÁK (WHO 1995) infectio kórokozó (vírus) persistálás auto-inflammatorikus folyamatok szívizomellenes AT-k keresztreakció autoreaktív klónok aktiválódása szívelégtelenség 1. Rose NR: The significance of autoimmunity in myocarditis. Ernst Schering res Found Workshop 2006;55: Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, Olsen E et al. Report of the 1995 World health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force ont he Definition and Classification of cardiomyopathies (news). Circulation 1996;93:841-2.

15 INFLAMMATORIKUS CARDIOMYOPATHIÁK (WHO 1995) infectio kórokozó (vírus) persistálás cardialis myosin cardialis muszkarin receptorok beta-1 adrenerg receptorok mitocondrialis elemek sarcolemma alkotóelemei T sejt receptor összetevők cardialis troponin molekula auto-inflammatorikus folyamatok szívizomellenes AT-k szívelégtelenség 1. Rose NR: The significance of autoimmunity in myocarditis. Ernst Schering res Found Workshop 2006;55: Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, Olsen E et al. Report of the 1995 World health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force ont he Definition and Classification of cardiomyopathies (news). Circulation 1996;93:841-2.

16 INFLAMMATORIKUS CARDIOMYOPATHIÁK (WHO 1995) infectio kórokozó (vírus) persistálás cardialis myosin cardialis muszkarin receptorok beta-1 adrenerg receptorok mitocondrialis elemek sarcolemma alkotóelemei T sejt receptor összetevők cardialis troponin molekula auto-inflammatorikus folyamatok 60 % -ban szívizomellenes AT-k szívelégtelenség 1. Rose NR: The significance of autoimmunity in myocarditis. Ernst Schering res Found Workshop 2006;55: Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, Olsen E et al. Report of the 1995 World health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force ont he Definition and Classification of cardiomyopathies (news). Circulation 1996;93:841-2.

17 MYOCARDITIS - GENETIKA ACUT VÍRUS INFECTIO Nincs genetikai hajlam Van genetikai hajlam Effektív vírus clearance a myocardiumból Vírusos myocarditis, majd gyógyulás T sejt tolerancia megszűnése a saját myocardialis antigénekkel szemben Krónikus myocytolysis Humoralis és sejt mediálta szerv specifikus autoimmun folyamat Caforio ALP, Baboonian C, Mc Kenna WJ. Eur Heart J, , 1053 DCM

18 DCMi GENETIKAI TÉNYEZŐK DCM myocardium fehérje mutációk / DCMi MHC gének : MHC I: 14 bp deletio HLA G MHC II: DCM DR4 DCM i DCMi poz asszoc DR12,DR 5, DQ5 neg asszoc DR11, DQB1 NON MHC gének : Eam1, Eam2 (JELENTŐS SZEREP) az immunológiai szempontból fontos gének mutációi (CD45,Il1r2, CTLA4, CD27, CD28, Il17r)? 18

19 INNATE IMMUNITÁS NK sejt aktiváció CD8 + invázió, persistálás, replikácio direkt toxikus hatás toxin által kiváltott tox hatás

20 INNATE IMMUNITÁS Fertőzött sejtek lízise - vírus eliminálás MHC II expressio a myocitákon (PROTECTIV HATÁS!!!) NK sejt aktiváció CD8 + invázió, persistálás, replikácio direkt toxikus hatás toxin által kiváltott tox hatás

21 TH2 TÍPUSÚ REAKCIÓ folyamatos Ag jelenlét saját Ag felszabadulás EPITOP SPREADING CD8 + PROGRESSZÍV FOLYAMAT IL4, IL5, IL13, INF gamma invázió, persistálás, replikácio direkt toxikus hatás toxin által kiváltott tox hatás MOLEKULARIS MIMIKRI immunmediált myocardium laesio saját Ag felszabadulás DANGER ELMÉLET autoreaktiv klónok aktiválódása Antimyocardialis ANTITESTEK

22 T LYMPHOCYTAK SEJTLíSIST KIVÁLTÓ MECHANIZMUSAI Cytotoxicus T sejtek stimulálása-direkt sejt lízis AT termelés stimulálása AT dependens cytotoxicitás Direkt AT- komplement reakció Folyamatos szívizom pusztulás Folyamatos saját Ag jelenlét 22

23 T LYMPHOCYTAK SEJTLíSIST KIVÁLTÓ MECHANIZMUSAI Cytotoxicus T sejtek stimulálása AT termelés AT dependens cytotox Direkt AT- komplement reakció Folyamatos szívizom pusztulás Folyamatos saját Ag jelenlét 23

24 folyamatos Ag jelenlét saját Ag felszabadulás EPITOP SPREADING CD8 + PROGRESSZÍV FOLYAMAT invázió, persistálás, replikácio direkt toxikus hatás toxin által kiváltott tox hatás DIREKT DESTRUCTIO autoreaktiv klónok aktiválódása Antimyocardialis ANTITESTEK VÍRUS JELENLÉTE MIATTI LOW GRADE GYULLADÁS Folyamatos szívizom pusztulás Folyamatos saját Ag jelenlét Reparatív fibrosis MMP-k aktiválódása fibrosis

25 folyamatos Ag jelenlét saját Ag felszabadulás EPITOP SPREADING CD8 + PROGRESSZÍV FOLYAMAT invázió, persistálás, replikácio direkt toxikus hatás toxin által kiváltott tox hatás DIREKT DESTRUCTIO autoreaktiv klónok aktiválódása Antimyocardialis ANTITESTEK VÍRUS JELENLÉTE MIATTI LOW GRADE GYULLADÁS Folyamatos szívizom pusztulás Folyamatos saját Ag jelenlét Reparatív fibrosis MMP-k aktiválódása fibrosis

26 COXSACKIE B3 MYOCARDITIS (állatmodellek) TH1 - TH2 TH17 Generálja az acut gyulladást Gátolja a vírus replikációt Acut fázis erősségét csökkenti Gátolja a Th2 választ Véd a krónikus fázis kialakulása ellen A Th1 válasz erősségét csökkenti Acut fázis erősségét csökkenti Erősíti a remodeling folyamatát (fibrosis) Erősíti az acut gyulladást Erősíti a remodeling (fibrosis) folyamatát 1. Fairweather D, Stafford KA, Sung YK: Update on coxackie B3 myocarditis Curr Opin Rheumatology, 2012, 24: Gangaplara A, Massilamany c, brown DM et al: Coxackievírus B3 infection leads to the generation of cardiac myosin heavy chain-alfa-reactive CD4 cells in A/J mice, Clinical Immunology (20129, Liu W, Dienz O, Roberts B et al: Il-21 expression on CD8+ T cells promotes CD8+ T cell activation in coxackievirus B3 induced myocarditis. Experimental and Molecular Pathology 92 (2012):

27 COXSACKIE B3 MYOCARDITIS (állatmodellek) TH1 - TH2 TH17 Generálja az acut gyulladást Gátolja a vírus replikációt Acut fázis erősségét csökkenti Gátolja a Th2 választ Véd a krónikus fázis kialakulása ellen A Th1 válasz erősségét csökkenti Acut fázis erősségét csökkenti Erősíti a remodeling folyamatát (fibrosis) Erősíti az acut gyulladást Erősíti a remodeling (fibrosis) folyamatát IL17 IL17-et termelő T sejtekkel indukálható naív recipiensekben myocarditis IL21R IL21R experesszio a CD8+ sejteken fokozza a myocarditis súlyosságát 1. Fairweather D, Stafford KA, Sung YK: Update on coxackie B3 myocarditis Curr Opin Rheumatology, 2012, 24: Gangaplara A, Massilamany c, brown DM et al: Coxackievírus B3 infection leads to the generation of cardiac myosin heavy chain-alfa-reactive CD4 cells in A/J mice, Clinical Immunology (2012), Liu W, Dienz O, Roberts B et al: Il-21 expression on CD8+ T cells promotes CD8+ T cell activation in coxackievirus B3 induced myocarditis. Experimental and Molecular Pathology 92 (2012):

28 COXSACKIE B3 MYOCARDITIS (állatmodellek) Destructio Myhc-alfa ell AT 28

29 AUTOIMMUNITÁS JELEI Serumban antimyocardialis autoantitestek (funkcionálisan is aktívak). cardialis myosin, cardialis muszkarin receptorok, beta-1 adrenerg receptorok, mitocondrialis-, sarcolemma Ag, T sejt receptor összetevők, cardialis troponin molekula cardialis myosin ellenes AT szervspecifikus IgG1 alcsoportba tartozik (diagnosztikus és prognosztikus). egyéb myosin ellenes AT nem szervspecifikus IgM az autoantitestek egy részének (beta-1 adrenerg R ell. AT) jelenléte HLA DR4, DR1 asszociáciot mutat 29

30 AUTOIMMUNITÁS JELEI ezen antitestek korai markerei az autoimmun folyamatoknak, jelenlétük pozitiv összefüggést mutat a myocarditis lefolyásával/súlyosságával az antitestek gátlása/eltávolítása javulást eredményez, majd azon betegeknél, akik esetében a kardiális status romlik, ismét emelkedő antitest titer észlelhető kizárólag immunszuppresszív kezelést alkalmazva is javulás érhető el a betegek egy csoportjánál állatmodellekben myocarditis és DCM kialakulása idézhető elő az autoimmun folyamatok indukciójával. 30

31 KLINIKAI JELLEMZŐK - DIAGNÓZIS 3:1 ffi dominancia szívelégtelenség tünetei nem specifikusak vizsgálatok : immunserológia mellkas rtg echocardiographia kardiális MR izotópdiagnosztika (Ga 67, In111-el jelölt antimyozinat) 31 endomyocardialis biopszia

32 ECHOCARDIOGRAPHIA 32

33 ECHOCARDIOGRAPHIA tág BK, falmozgászavar, pericardailis folyadék 33

34 KARDIÁLIS MR 34

35 Dg ENDOMYOCARDIALIS BIOPSZIA INDIKÁCIÓI Definitív szív allograft rejectio követése Anthracyclin kezelés mellékhatás vizsgálata Lehetséges myocarditis kimutatás és monitorozás (EF < 30%) (inflammacio kimutatása, kórokozó kimutatása) secundaer cardiomyopathia kimutatása a restrictiv és constrictiv szívbetegség elkülönítése 35

36 ENDOMYOCARDIALIS BIOPSZIA 1.Postmyocarditises állapot az EMB nem mutat eltérést, korábbi vírusinfectio bizonyított, de a myocardiumban víruspersistálás nem mutatható ki (klinikailag DCM) 2.Chronikus (auto)immunmediált myocarditis (DCMi) EMB aktív gyulladásos folyamatot igazol, víruspersistálás nélkül. 3.Chronikus vírus myocarditis aktív gyulladás nem zajlik, de víruspersistálás a myocardiumban kimutatható. 36

37 NORMALIS MYOCARDIUM myocyták cytoplasmája rózsaszín a myofibrillumok miatt 37

38 AKTÍV MYOCARDITIS DALLAS KRITÉRIUMOK lymphocyta infiltráció (>14 lymph/mm2) myocyta necrosis (foltokban) 38

39 BORDERLINE MYOCARDITIS szövetnecrosis nélküli lymphocyta infiltracio immunhystochemia zajló inflammatio, aktivált sejtek 39

40 ENDOMYOCARDIALIS BIOPSZIA PCR polymerase chain reaction In situ hybridisatio 40

41 ENDOMYOCARDIALIS BIOPSZIA Immunhistochemia és immunfluorescencia 41

42 EOSINOPHYL INFILTRACIO A MYOCARDIUMBAN Hypersensitive (drogok, cytostaticumok) 42

43 GRANULOMATOSUS INFILTRACIO A MYOCARDIUMBAN (SARCOIDOSIS) 43

44 ÓRIÁSSEJTES INFILTRACIO A MYOCARDIUMBAN (GRAN) Friedler féle 44

45 LYMPHOCYTAS INFILTRACIO A MYOCARDIUMBAN KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉGEKHEZ TÁRSULÓ MYOCARDITIS 45

46 TOXOPLASMA 46

47 GRAM NEG PÁLCA 47

48 DCMi PROGNÓZIS - THERAPIA immunszupresszív kezelés -HLA upregulatio -antimyocardialis AT + -vírusgenom antiviralis + immunmoduláns -antimyocardialis AT +/- -vírusgenom + steroid + azathioprin Monoromab-CD3 (OKT3) IVIG Immunadsorpcio (PEX) Rapamycine Cyclophosphamid CyclosporinA antitnfα (?) INF β, INF γ IVIG Szívelégtelenség tüneti kezelése az érvényes guideline szerint

49 PERIPARTUM CARDIOMYOPATHIA a terhesség utolsó hónapja v. a szülés utáni első 5 hónap 1/ terhesség Etiológiai teóriák: Myocarditis (vírusinfectio) biopsziás minta/mr gyulladásos sejtek jelenléte, necrosis, fibroticus átalakulás Autoimmun folyamat KIMÉRIZMUS abnormalis immunválasz a foetalis antigénekre TNFα, Il-6, CRP, Fas/Apo1, IgG3-NYHA stádium Genetikai meghatározottság : családi előfordulás, esetleírások Eosinophylia Selénhiány Abnormalis haemodinamikai válasz a terhesség alatti fiziológiás változásokra 49

50 RHEUMÁS LÁZ Streptococcus (A csoport, - hemolitikus) 2015 Revised Jones criteria Pharyngitis, tonsilitis Immunválasz Fiziológiás Hypersenzitiv reakciók (II-III) Gyulladás Baktériumok elpusztítása? Kötőszövetben gyulladás: Immunológiai keresztreakció Streptococcus M antigen (alfa helicalis része) - myocardium sarsomer protein + Nonsarcomer autoantigének Genetikai hajlam 50

51 RHEUMÁS LÁZ Streptococcus (A csoport, - hemolitikus) 2015 Revised Jones criteria

52 IL-10 Cytokine Feb;90: doi: /j.cyto Epub 2016 Dec 3. Interleukin-10: Role in increasing susceptibility and pathogenesis of rheumatic fever/rheumatic heart disease. Curr Opin Cardiol Mar;31(2): doi: /HCO Update on rheumatic heart disease. Yanagawa B1, Butany J, Verma S.

53 RHEUMÁS LÁZ 53

54 Acut rheumás carditis, speciális formája a granulomatosus gyulladásnak "Aschoff csomók" láthatók az interstitiumban az erek körül Aschoff óriássejt, 2 vagy több sejtmaggal. Körülöttük gyulladásos sejtek, ami mononuklearis vagy neutrophyl sejt lehet Anitschkow myocyta, az acut reumás láz másik típusos sejtje: hosszú, vékony sejt, hosszú sejtmaggal

55 ENDOCARDITIS/VAVULOPATHIA Valvulopathia Thromboticus /embolisatio/ Infectiv Libman-Sacks Loeffler féle (eosinophylia) 55

56 ENDOCARDITIS Thromboticus endocarditis Non infectiv verrucosus endocarditis Libman-sacks Infectiv bacterialis endocarditis 56

57 LOEFFLER ENDOCARDITIS 57

58 SPA HLA B27 AORTA REGURGITATIO Szűrjük-e echoardiographiával? Mikor? 58

59 CORONARITIS ACCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS (gyulladás elmélet)

60 CORONARITIS VASCULITIS részjelensége Kawasaki, PAN, SLE, RA A.CORONARIA ANEURYSMA és OCCLUSIO

61 ARTERIA CORONARIA ÉRINTETTSÉG TAKAYASU ARTERITISBEN

62 ATHEROSCLEROSIS 1871-lipid-elmélet 1986 krónikus gyulladás (nem spec) 2012 erek falában Tsejt-APC interakció (Ag specifikus) E. Y. Rhew Autoimmunity Reviews 2006, 5,

63 ATHEROSCLEROSIS Elsődleges antigének : oxldl, HSP, béta 2GPI 1871-lipid-elmélet 1986 krónikus gyulladás (nem spec) 2012 erek falában Tsejt-APC interakció (Ag specifikus) E. Y. Rhew Autoimmunity Reviews 2006, 5,

64 ACCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS IC lerakódás Komplement aktiválódás Homocystein Adhéziós molekulák komplement aktiválás fokozza a macrophagok LDL felvételét monocytakat szöveti faktor termelésére stimulálja CRP CD40-CD40L interakció MMPs Cytokinek (TNF alpha, Il-1, Il-6) Tissue F Simaizom proliferatio Kollagén lerakódás Thr aggregatio E. Y. Rhew Autoimmunity Reviews 2006, 5,

65 ACCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS GYULLADÁSOS RHEUMATOLÓGIAI KÓRKÉPEKBEN Chronicus autoimmun gyulladással járó megbetegedésekben észlelhető (RA, SLE, AP sy, Vasculitis, Myositis, SPA) A tradicionális rizikó faktorokkal nem magyarázható fokozott cardiovascularis érintettség észlelhető nem kontrollált gyulladás accelerált atherosclerosis Az autoimmun megbetegedésekhez társuló korai atherosclerosis nagyon gyakran tünetmentes!

66 "Low grade"- "high grade" GYULLADÁS ÉS AZ ATHEROSCLEROSIS túlsúly étkezési szokások genetika alacsony fizikai aktivitás dohányzás hiányállapotok Low grade gyulladás CRP normalis Hagyományos rizikófaktor útvonal e.g. Lipid, insulin resistencia, Haemosztáziseltérések stb. CHD Accelerált atherogenesis Szisztémás autoimmun betegségek High grade systemas gyulladás CRP emelkedett (~10-50 mg/l) Számos rizikófaktort atherogen irányba befolyásol Atherogén lipid profil Insulin resistencia Haemostázis eltérések Oxidative stress Emelkedett homocystein Endothel dysfunctio CHD Myocardium Microvasculatúra eltérések Független a coronária artériák szűkületétől

67 ACCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS KLINIKAI JELLEMZŐK fiatal beteg, nem típusos, diverz panaszokkal EKG eltérés (terheléses EKG) aktív/gyakran aktív alapbetegség coronarogram nem mindig mutat eltérést IVUS intravascularis UH (silent plaque) Carotis IMT

68 ARTERIA CAROTIS IMT

69 ARTERIA CAROTIS IMT ENDOTHEL DYSFUNCTIO A cc-imt az RA-s és a kontroll populációban (RA=52, kontroll=40) Flow- és nitrát-mediált vazodilatáció a kontroll és RA-s betegpopuláció esetében (RA=52, kontroll=40) 0,9 0,8 0,7 p= cc-imt (mm) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 % p<0.001 kontroll RA 0 kontroll RA 0 FMD NMD Gy. Kerekes et al: Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis: A Multiparametric Analysis Using Imaging Techniques and Laboratory Markers of Inflammation and Autoimmunity

70 ACCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS THERAPIÁS MEGFONTOLÁSOK Szisztémás gyulladás tartós szuprimálása a cardiovascularis rizikókat csökkenti (MTX, antitnf alfa) A hagyományos rizikófaktorok tekintetében szigorúbb célérték betartása Statin kezelés 30-50%-al csökkentik a morbiditást és mortalitást RA-ban (Packard) Placebo controlált vizsgálat (Mc Garey):40 mg/nap atorvastatin: LDL-C (45%), triglycerid (18%), betegség aktivitás (10%), CRP( 50%), We(28%) csökkenés Rendszeres szűrővizsgálatok

71 "Low grade"- "high grade" GYULLADÁS ÉS AZ ATHEROSCLEROSIS túlsúly étkezési szokások genetika alacsony fizikai aktivitás dohányzás hiányállapotok Low grade gyulladás CRP normalis Hagyományos rizikófaktor útvonal e.g. Lipid, insulin resistencia, Haemosztáziseltérések stb. CHD Accelerált atherogenesis Szisztémás autoimmun betegségek High grade systemas gyulladás CRP emelkedett (~10-50 mg/l) Számos rizikófaktort atherogen irányba befolyásol Atherogén lipid profil Insulin resistencia Haemostázis eltérések Oxidative stress Emelkedett homocystein Endothel dysfunctio CHD Myocardium Microvasculatúra eltérések Független a coronária artériák szűkületétől

72 "Low grade"- "high grade" gyulladás és az atherosclerosis túlsúly étkezési szokások genetika alacsony fizikai aktivitás dohányzás hiányállapotok Low grade gyulladás CRP normalis Hagyományos rizikófaktor útvonal e.g. Lipid, insulin resistencia, Haemosztáziseltérések stb. CHD Accelerált atherogenesis Szisztémás autoimmun betegségek High grade systemas gyulladás CRP emelkedett (~10-50 mg/l) DMAR- NSAID MTX (Chui) antitnf alfa (Huriman) Számos rizikófaktort atherogen irányba befolyásol GCs (?) Atherogén lipid profil Insulin resistencia Haemostázis eltérések Oxidative stress Emelkedett homocystein Endothel dysfunctio CHD Myocardium Microvasculatúra eltérések Független a coronária artériák szűkületétől

73 "Low grade"- "high grade" gyulladás és az atherosclerosis túlsúly étkezési szokások genetika alacsony fizikai aktivitás dohányzás hiányállapotok Low grade gyulladás CRP normalis Hagyományos rizikófaktor útvonal e.g. Lipid, insulin resistencia, Haemosztáziseltérések stb. Statinok CHD Accelerált atherogenesis RA Synovitis High grade systemas gyulladás CRP emelkedett (~10-50 mg/l) DMAR- NSAID MTX (Chui) antitnf alfa (Huriman) Számos rizikófaktort atherogen irányba befolyásol GCs (?) Atherogén lipid profil Insulin resistencia Haemostázis eltérések Oxidative stress Emelkedett homocystein Endothel dysfunctio CHD Myocardium Microvasculatúra eltérések Független a coronária artériák szűkületétől

74 INGERKÉPZÉSI ÉS VEZETÉSI ZAVAROK AUTOIMMUN VONATKOZÁSOK

75 AUTOANTITESTEK AZ INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER AUTOIMMUN JELENSÉGEI Sinus csomó ellenes AT jelenléte AV csomó ellenes AT jelenléte HIS köteg ellenes AT Purkinje sejt ellenes AT 10x gyakoribb a SSS 3x gyakoribb az AV block alacsony mindenkiben Herz May;25(3): Cardiac rhythm and conduction disturbances: what is the role of autoimmune mechanisms? Ristic AD1, Maisch B. 75

76 INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER antiro/ssa congenitalis szivblock antila/ssb átjutnak a placentán SLE, Sjögren sy, RA Hosszú QT szindróma Endomyocardialis fibroelastosis Mitralis regurgitatio Cardiomyopathia (szívtransplantatio) Lupus Feb;25(2): doi: / Autoimmune congenital heart block: complex and unusual situations. Brito-Zerón P1, Izmirly PM2, Ramos-Casals M1, Buyon JP2, Khamashta MA3. Mortalitás 20% PM 64 % Iran Red Crescent Med J Sep 1;17(9):e doi: /ircmj ecollection 2015 Sep. Treatment of Congenital Complete Atrioventricular Heart Block With Permanent Epicardial Pacemaker in Neonatal Lupus Syndrome. Tanriverdi S1, Ulger Z2, Siyah Bilgin B1, Kultursay N1, Yalaz M1, Atay Y3, Koroglu OA1.

77 INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER smrnp Sm (SLE) + U1RNP (MCTD) SLE + III.fokú AV block (myocarditis, myositis) 100 % U1RNP Rev Bras Reumatol Jan-Feb;50(1):81-9. Arrhythmias in systemic lupus erythematosus. [Article in English, Portuguese] Teixeira RA1, Borba EF, Bonfá E, Martinelli Filho M. J Autoimmun Feb;7(1): Detection of autoantibodies to Ro(SS-A), La(SS-B) and U1RNP in different congenital heart rhythm disorders using immunoblot and enzyme immunoassay. Dörner T1, Trebeljahr G, Göldner B, Yamamoto K, Apostoloff E, Hiepe F.

78 INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PSS Myocardialis fibrosis változatos ingerképzési és vezetési zavarok (Holter EKG, rendszeres szűrés) hirtelen halál mechanizmus: myocarditis myocardialis fibrosis kis coronariaartériák laesioja

79 HLA B27 - KARDIÁLIS ÉRINTETTSÉG Arthritis KARDIÁLIS érintettség HLB B27 pozitivitás súlyos vezetési zavarok (III.fokú AV block) aorta regurgitatio Az izületi érintettségtől független! III.fokú AV block + aorta regurgitatio % HLA B27pozitivitás 50 % nincs izületi eltérés III.fokú AV block + HLA B27 pozitiviás 95 %-ban a block az AV csomóban

80 Hosszú QT szindroma Öröklött Szerzett antiro/ssa (direkt hatás) Antiβ1 R (indirekt hatás) 80

81 Hosszú QT szindroma Öröklött Szerzett antiro/ssa (direkt hatás) Antiβ1 R (indirekt hatás) 81

82 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 82

83 PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO (PAH)

84 PULMONALIS (ARTÉRIÁS) HYPERTENSIO Pulmonalis (artériás) hypertensio Obliterativ vasculopathia (lcss, SLE, MCTD) Primer pulmonalis hypertensioval megegyező (PAH) Pulmonalis hypertensio Interstitialis tüdőbetegség alveolitis fibrosis lépesméztüdő (MCTD, PM, PSS, RA)

85 PULMONALIS HYPERTENSIO

86 PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO (PAH) PAH : AKTÍV ÁLLAPOT, ENDOTHEL SEJT AKTIVÁCIO, ZAJLÓ AUTOIMMUN GYULLADÁS vwfag (%) TM (mg/ml) R=0,466 p=0, R=0,550 p=0, AECA AECA vwfag: von Willebrand Faktor Ag TM : thrombomodulin AECA : endothel sejt elleni antitest

87 endothelsejt proliferáció a tüdőbiopsziás mintában intima proliferáció a pulmonalis artériában

88 Ambrisentan, Bosentan TRACLEER, STAYVEER Macitentan OPSUMIT Sildenafil Tadalafil Riociguat (tbl) adenilatcikláz agonista (ADEMPAS) Epoprostenol (iv)- VELETRI) Iloprost treptostinil selexipag (tb)- IP receptor agonista UPTRAVI Marc Humbert et al 2004 NEJM p1425

89

90 LEHETŐSÉGEINK...SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív iloprost, NO

91 PAH metylprednisolon cyclophosphamid prostacyclin analóg LMWH acenocumarol 56 8,0 5,5 500 mg 3 nap 43 7,2 6,7 0,3 3, Art. pulm. nyomás Hgmm 64 mg 32 mg 16 mg 4 hetente 800 mg infúzió (4800 mg) 2 ng/kg/min folyamatos infúzió 5 napon át (3x ismételve) (5000 E/nap Fragmin sc.) 19 tartós anticoagulálás 15 Folyamatos No, O2 inhalálás A tolerált dózisban Ca antagonista, ACE gátló kezelés AECA (U/ml) 3,2 U1RNP(U/ml) 0,3 ET-1(fmol/ml)

92 SZÍVELÉGTELENSÉGET OKOZÓ AUTOIMMUN CARDITIS SIKERES KEZELÉSE

93 B.A. 42 éves ffi Korábban súlyosabb megbetegedés, kórházi kezelés nem történt 1998.jan: egy hete egyre fokozódó fulladás palpitatioérzés mk lába dagad mellkasi fájdalom nincs hurutos tünetei nincsenek rizikófaktorok: doh: 1,5-2 doboz/nap alkohol: ritkán szemléltetés EKG: BTSZB Echocardiographia: DCM (EF 20%), MI II, septum akineticus, PF Labor: necroenzimek normalisak WE, vérkép, stsh, májfunctios paraméterek normalisak szemléltetés Etiológia? vírusserológia, immunserológia coronarographia

94 1998.jan: kezelés: ACE gátló, digitalis, diureticum, anticoaguláns kezelés, salicylat jobban van, NYHA IV st NYHA III-IV st echocardiographiás paraméterek: változatlanok 1998.febr : vírusserológia: EBV-VCA IgG AT 1:160 : poz CMV AT 1:8 : poz immunserológia: szívizom ellenes AT : poz simaizom ellenes AT : neg } AUTOIMMUN CARDITIS IDCM endomyocardialis biopszia coronarographia (nem egyezett bele) immunszuppresszív kezelés

95 B.A. 42 éves ffi III coronarographia: negatív szívizomellenes AT poz NYHA st IV III-IV II-III 45% 50% EF (%) 20% 20% 25% I I neg neg 1998 jan 1998 febr 1998 aug 2002 okt 2007 ápr cyclophosphamid 600 mg/hó 8 alkalommal metylprednisolon 32 mg 8 mg per os

96 KEZELÉS ELŐTT KEZELÉS UTÁN

97 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 97