Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2012. évre 2012,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés 2 /Introduction/ Prof. Túri Sándor Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 3 /The past, present and possible future in Hungary/ Prof. Em. Jákó János A plazmaferezis felnõttkori indikációi 18 /Adulthood indications of plasmapheresis/ Prof. Domján Gyula, Prof. Gadó Klára Terápiás aferezis gyermekkorban 25 /Therapeutical apheresis in childhood/ Prof. Túri Sándor, Dr. Bereczki Csaba, Dr. Haszon Ibolya, Dr. Papp Ferenc Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem III. számú Belklinikáján az elmúlt 30 évben 32 /Plasmapheresis therapy on the 3 rd clinic for internal medicine of DEOEC in the last 30 years/ Dr. Soltész Pál, Dr. Bedõ Zoltán, Dr. Veres Katalin, Dr. Kerekes György, Dr. Szomják Edit, Dr. Trungel Enikõ, Diószegi Ágnes oh., Kocsis Zsoltné, Fábiánné Gelsi Eleonóra, Prof. Zeher Margit, Prof. Szegedi Gyula A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma 38 /TTP and HUS/ Dr. Réti Marienn Plazmaferezis immunmoduláns hatása szisztémás lupus erythematosusban és szekunder antifoszfolipid szindrómában 47 /Immunmodulatory effect of plasmapheresis in systemic lupus erythematodes and in secondary antiphospholipid syndrome/ Dr. Baráth Sándor, Dr. Soltész Pál, Dr. Kiss Emese, Dr. Lakos Gabriella, Dr. Aleksza Magdolna, Dr. Csípõ István, Prof. Sipka Sándor, Prof. Zeher Margit, Prof. Szegedi Gyula Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben 51 /Donorphereses in the institutes of HNBTS/ Dr. Lantai Szilvia 1

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasók! A terápiás aferezis egy multidisciplináris terápiás módszer-csoport, amely jelentõs fejlõdésen ment keresztül az elmúlt 30 évben. Ez a terápiás lehetõség a klinikai orvostudomány számára országosan elérhetõ. Speciális központokban végzik speciális mûszerekkel erre kiképzett személyzet segítségével. Az indikációs listát a több klinikus által létrehozott Terápiás Aferezis Bizottság állította fel az evidence based orvoslás elvei alapján. A Terápiás aferezis bizottság az Országos Egészségbiztosítási pénztárral együttmûködve osztja fel az aferezisre fordítható pénzkeretet az aferezis központok között. Idõközben a csontvelõtranszplantáció bevezetésével együtt elterjedtek az ezt segítõ aferezis módszerek (fotoferezis). A differenciált hemoterápia nagy elõnyt jelent a recipiensek részére, hiszen a kezelõorvosnak lehetõsége van csak a hiányzó véralkotóelemet pótolni egy-egy betegben, amely nagy könnyebbséget jelent a beteg keringésére vérnyomására vesemûkõdésére nézve. A Focus Medicinae ebben a számában bemutatja az aferezisek különbözõ módszereit. Az elsõ közleményben megismerhetjük az aferezis múltját, jelenét és jövõjét, a kezelések országos megoszlását. A második és harmadik közleményben bemutatásra kerülnek az aferezis felnõtt- és gyermekkori indikációi. A negyedik és hatodik publikáció a terápiás plazmaferezis egy adott intézményen belüli gyakorlatát, illetve egy konkrét esetet mutat be. Az ötödik publikációban a haemolyticus uraemiás szindróma és a thromboticus thrombocytopeniás purpura plazmaferezis terápiájáról olvashatunk. Végül a kötetzáró közleményben nagyszerû összefoglalót találunk az Országos Vérellátó Szolgálat Intézeteiben végzett donorferezisekrõl. A szerzõk remélik, hogy munkáikkal jobban megismertetik az aferezis módszereit és eredményeit a magyar klinikusokkal, egyúttal újabb módszerek kidolgozását s bevezetését inspirálhatják, amellyel hozzájárulhatnak ezen súlyos betegségek sikeres kezeléséhez. Prof. Túri Sándor ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt magyar nyelvû absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvû absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje Prof. Em. Jákó János Összefoglalás: Az aferezis, a ma gyakorló klinikusa számára országosan elérhetõ terápiás módszer, az orvosi közgondolkodás része. Gyakorlati megvalósítására csak kevesek számára van lehetõség, hiszen felszereltséget és felkészültséget kíván. A beavatkozás OEP-pel kötött szerzõdéses jogviszonyon alapszik. Költségessége miatt ma és még hosszú évekig engedély igényes. Az elmúlt évek (2001-2010) adatai szerint, a következetes szakmai elõírások betartása nem mindig valósult meg. A klinikai elvárások módosulása és szigorodása alapja lehet a rendelkezésre bocsátott pénzkeret kedvezõbb kihasználása mellett a javallatok körének tágítására. Kulcsszavak: aferezis, a beavatkozások javallati köre, 2001-2010 közötti idõszak statisztikája Summary: Apheresis for today s practising clinician is a therapeutical method accessible nationwide, a part of conventional medical wisdom. Practical application is available to few, as it requires equipment and expertise. Treatment is provided under a contractual relationship with OEP (National Health Insurance Fund). Due to high costs, it is subject to permission and will remain so for many years. According to data collected over the past years (2001-2010) professional directives have not always been consistently observed. Improved and more stringent clinical regulations may allow the expansion of therapeutical indications while making more advantageous use of available funds. Key words: apheresis, therapeutical indications, statistics 2001-2010 Rövidítések: ABO = vércsoport, ACA, ACB, ACD = véralvadást gátló oldatok, ADEM = acut demyelinisatio, AIHA = autoimmune haemoliticus anaemia, AII = angiotensin II, ALL = acut lymphoid leukemia, AML = acut myeloid leukemia, AMR = acut antibody mediated rejection, AT III. = antithrombin III, bfgf = basic fibroblast growth factor, CIDP = chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CLL = chronicus lymphoid leukemia, CML = chronicus myeloid leukemia, CMPD = chronicus myeloproliferatic disease, DAH = diffuse alveolar hemorrhage, DIC = disseminated intravascular coagulation, ELAM = endothelial leukocyte adhesion molecule, EPT = extracorporal photochemotherapy treatment, ET-1 = endothelin-1, FFP = fresh frozen plasma, FSGR = focal segmental glomerolosclerosis recurrent, GBS = Guillan-Barre syndrome, GVHD = graft versus host disease, HELLP = haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets, HELP = heparin induced extracorporeal LDL precipitation, HES = hydroxiethylstärke, HLL = heveny lymphoblastos leukemia, HPS = heparin-szulfát, HUS = haemolytic uremic syndrome, ICAM = intracellular cell adhesion molecule, IBD = inflammatory bowel syndrome, IGF-1 = insulin-like growth factor-1, INR = international normalized ratio, ITP = immun thrombocytopenic purpura, LDL = low-density lipoprotein, MARS = molecular adsorbent recycling system, MDS = myelodysplastic syndrome, MG = monoclonal gammopathy, MM = myeloma multiplex, NHL = non-hodgkin lymphoma, NO = nitrogen monoxid, PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1, PAN = panarteritis nodosa, PBSC = periferial blood separation collection, PDGF = platelet-derived growth factor, PGI2 = prostacyclin I2, PGH2 = prostaglandin H2, PNET = paraneoplastic treatment, POEMS = polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes, PS = plasma separation, PSS = progressive systemic sclerosis, PT = prothrombin, PTT = partial thromboplastin time, RES = reticuloendothelial system, RPGN = rapidly progressive glomerulonephritis, SLE = systemic lupus erythematosus, SM = sclerosis multiplex, SZTTE = szív-tüdõ transzplantátum elégtelenség, TGF = transforming growth factor, TT = thrombin time, TTP = thrombotic thrombocytopenic purpura, TXA2 = thromboxan A2, t-pa = tissue plasminogen activator, VCAM = vascular cell adhesion molecule 3

2012. XIV. évfolyam 2-3. szám Az aferezis, a ma gyakorló klinikusa számára országosan elérhetõ terápiás módszer, az orvosi közgondolkodás része. Gyakorlati megvalósítására csak kevesek számára van lehetõség, hiszen felszereltséget és felkészültséget kíván. A beavatkozás OEP-pel kötött szerzõdéses jogviszonyon alapszik. Költségessége miatt, ma és még hosszú évekig engedély igényes. Az Orvostovábbképzõ Intézetben történt az elsõ honi, gépi plazmacsere. Azóta ez a technika országosan elterjedt. Az OEP szerzõdéses alapon, évente mintegy 1 milliárd forintot fizet a beavatkozások ellenértékeként. A készülékek beszerzése az Intézményekre hárult, úgyszintén a mûködtetés feltételeinek biztosítása. A beavatkozásért kapott összeg nem fedezte, fedezi az amortizációt, így hozzájárul a más területeken is tapasztalható anomáliák kialakulásához (34). Az elsõ készüléket az Intézet, a MEDICOR fejlesztési fõmérnöke, Lipscher Ervin közbejárásának köszönhette, majd nem sokkal késõbb az Egészségügyi Minisztériumtól pályázat útján kapott második készülék tette az akkori idõben teljessé az aferezis laboratóriumot, amely a szupportív terápiás egységhez tartozott. Dr. Domján Gyula, Dr. Schopper János, Dr. Belák Mihály, Dr. Petõ Mónika Kölnben prof. Dr. H. Borberg Intézetében sajátították el a mûvelet részleteit és szereztek gyakorlatot (1.,2. ábra). Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 3.a ábra 1. ábra 3.b ábra 2. ábra A betegek kezelésekor szigorúan ragaszkodtunk az autoimmun megbetegedések, illetve a plazmasejt dyscrasiák területére. Ennek okát elsõsorban a szûkös anyagi háttér jelentette, hiszen akkor még az OEP nem térítette meg a költségeket. Így, 1974-1990 között mintegy 600 kezelést végeztünk, amely a mai viszonyokhoz hasonlítva, elenyészõ mennyiség. Dicséretünkre legyen mondva, hogy a szigorúan vett említett diagnózisok mellett kielégítettük az Orvostovábbképzõ Egyetem betegellátásában felmerült szükségletet. A napi munka mellett, kutyákon és nyulakon is végeztünk plazmaszeparációt, és vizsgáltuk a plazmavesztés hatását a máj fehérje anabolizmusára (20). (3.a, 3.b ábra). Mellettünk párhuzamosan több központ létesült. Legnagyobb számban az egyetemek hematológiai (35) 4

és immunológiai (7,36) osztályaihoz csatlakozva. Nemcsak kizárólagosan, hiszen a nefrológia - és ezen belül a gyermekgyógyászat (45), illetve a gastroenterológia is igényt tartott e technikára (1. táblázat). 1. táblázat 1990-1993 közötti, számunkra elérhetõ szakirodalomban, ugyanakkor rendkívül szerteágazó diagnózisok esetében 115 diagnózis mellett 3.365 aferezis történt. Tehát, egy diagnózisra átlag 29 beavatkozás jutott (37). Az esetek számszerû elemzése meglepõ eredményre vezetett (2. táblázat). Tehát, a ferezisek több mint fele, a felsorolt nyolc diagnózishoz tartozott, bizonyítván a gyakorlat által fontosnak és kevésbé fontosnak ítélhetõ javallatokat. Myasthenia gravis 403 Urológiai infekciók 238 Gombamérgezés 227 HELLP szindróma 165 Limfoid tumorok 161 Peritonitis 128 Behçet-kór 123 SLE 100 Összesen: 1.545 2. táblázat Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 3. táblázat 5

A tapasztalatok szaporodásával világviszonylatban kialakult egy dogmává nem merevedett tehát változó, fejlõdõképes konszenzus az aferezis indikációja tekintetében. Négy kategóriában: 1.) elfogadott, 2.) klinikai kutatások alátámasztására, 3.) klinikai kutatásként 4.) nem támogatott kategória (5,41) (3. táblázat). Az OEP-el kötött szerzõdésekbõl adódó bizonylati fegyelem, 2001-tõl kezdve lehetõvé tette a statisztikai kimutatások csaknem a valót megközelítõ minõségének elérését. 2001. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G7000 Myasthenia gravis 583 2. G6100 GBS 338 3. D4720 Gammopathiák 269 4. Z5230 Autológ PBSC 259 5. M3110 TTP 188 6. D5930 HUS 157 7. M3100 Goodpasture szindróma 92 8. M3210 SLE 83 9. C9210 Hyperleukocytosis 74 C9202 10. K7200 Akut májelégtelenség 73 11. D8910 Cryroglobulinaemia 69 12. G6180 CIDP 41 13. N01xx RPGN 39 14. M3000 PAN 38 15. D4730, Thrombocytosis 36 D7520 16. M3130 Wegener granulomatosis 32 17. O1410 HELLP szindróma 30 18. E7850 Hypertrigliceridaemia 27 19. Z5230 Allogén PBSC 26 20. N0010 FSGR 25 21. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 16 22. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 15 23. T4610 Gyógyszer-mérgezések 10 24. D5910 AIHA-hideg típusú 9 25. T6200 Gyilkos galócamérgezés 9 26. M0530 Rheumatoid arthritis 4 27. K85H0 Akut pancreatitis 1 28. E0550 Thyreotoxikus krízis 1 ÖSSZESEN: 2.544 Megjegyzések: 1. Hyperleukocytosis aferezis javallata esetében, az alábbi kódszámok bármelyike lehetséges: C9200 Akut myeloid leukemia C9201 Akut myeloid leukemia, alacsony-közepes malignitás C9202 Akut myeloid leukemia, magas malignitás C9210 Krónikus myeloid leukemia C9102 Heveny lymphoblastos leukemia, magas malignitás C9100 Heveny lymphoblastos leukemia C9110 Krónikus lymphas leukemia C9101 Heveny lymphoblastos leukemia, alacsony-közepes malignitás C9500 Meghatározatlan sejttípusú akut leukemia C9501 Meghatározatlan sejttípusú akut leukemia, alacsony-közepes malignitás Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje C9502 Meghatározatlan sejttípusú akut leukemia, magas malignitás Albumint, illetve subsztitúciót nem igényel a beavatkozás, tehát kevésbé költséges. 2. Az autológ és/vagy allogén csontvelõ-transzplantációk eseteiben a gyógyítandó, illetve a beavatkozás javallatát jelentõ alapbetegségek: ALL Hodgkin kór Rheumatoid Rhabdomyosarcoma arthritis AML NHL SLE-lupus Ewing-sarcoma nephritis CLL T-sejtes PSS Retroperitonealis lymphoma rosszindulatú daganat CML MDS MM Polymyositis HLL Amyloidosis Medullo- Thalassaemia blastoma Neuroblastoma 3. Az autológ, illetve allogén õssejt-gyûjtés esetén (Z5230) nem derül ki, a ténylegesen felhasznált, illetve felhasználatlan preparátumok aránya. Tudott, hogy az aferezis itt sem igényel sem albumin-, sem plazma bevitelt, tehát viszonylag olcsóbb beavatkozás, csak szereléket igényel! 2002. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G7000 Myasthenia gravis 494 2. G6100 GBS 434 3. Z5230 Autológ PBSC 419 4. D4720 Gammopathiák 364 5. M3110 TTP 330 6. D5930 HUS 136 7. D8910 Cryroglobulinaemia 92 8. G6180 CIDP 74 9. M3210 SLE 70 10. C9210 Hyperleukocytosis 58 C9202 11. D4730 Thrombocytosis 56 D7520 12. M3130 Wegener granulomatosis 53 13. M3100 Goodpasture szindróma 47 14. N01xx RPGN 45 15. M0530 Rheumatoid arthritis 40 16. E7850 Hypertrigliceridaemia 39 17 D1410 HELLP szindróma 38 18. N0010 FSGR 25 19. K85H0 Akut pancreatitis 23 20. M3000 PAN 22 21. Z5230 Allogén PBSC 20 22. K7200 Akut májelégtelenség 17 23. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 11 24. T4610 Gyógyszermérgezés 10 25. T6200 Gyilkos galócamérgezés 10 26. D5910 AIHA-hideg típusú 4 27. L1050 Pemphigus csoport 3 28. E0550 Thyreotoxikus krízis 1 ÖSSZESEN: 2.935 6

2003. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 497 2. G7000 Myasthenia gravis 491 3. D4720 Gammopathiák 374 4. M3110 TTP 38 5. Z5230 Autológ PBSC 321 6. D5930 HUS 122 7. G6180 CIDP 113 8. M3210 SLE 94 9. C9210 Hyperleukocytosis 85 C9202 10. N01xx RPGN 78 11. D8910 Cryroglobulinaemia 72 12. D1410 HELLP szindróma 65 13. D4730 Thrombocytosis 58 D7520 14. E7850 Hypertrigliceridaemia 51 15. K7200 Akut májelégtelenség 47 16. Z5230 Allogén PBCS 42 17. M3100 Goodpasture szindróma 37 18. M0530 Rheumatoid arthritis 25 19. M3000 PAN 22 20. M3130 Wegener granulomatosis 16 21. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 14 22. N0010 FSGR 13 23. L1050 Pemphigus csoport 7 24. E0550 Thyreotoxikus krízis 5 25. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 4 26. T4610 Gyógyszermérgezés 4 27. D5910 AIHA- hideg típusú 4 28. K85H0 Akut pancreatitis 3 ÖSSZESEN: 3.002 2004. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 586 2. G7000 Myasthenia gravis 546 3. D4720 Gammopathiák 295 4. M3110 TTP 265 5. Z5230 Autológ PBSC 259 6. C9210 Hyperleukocytosis 125 C9202 7. G6180 CIDP 94 8. K7200 Akut májelégtelenség 91 9. D8910 Cryroglobulinaemia 90 10. D5930 HUS 83 11. M3210 SLE 69 12. M3130 Wegener granulomatosis 63 13. M3100 Goodpasture szindróma 59 14. T8650 GVHD-fotoferezis 59 T8652 15. R01xx RPGN 59 16. D4730 Thrombocytosis 57 D7520 17. N0010 FSGR 51 18. D1410 HELLP szindróma 44 19. E7850 Hypertrigliceridaemia 43 20. Z5230 Allogén PBSC 36 21. M0530 Rheumatoid arthritis 24 22. T4610 Gyógyszermérgezés 23 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 23. M3000 PAN 22 24. T6200 Gyilkos galócamérgezés 20 25. D5910 AIHA- hideg típusú 17 26. K85H0 Akut pancreatitis 13 27. E0550 Thyreotoxikus krízis 8 28. D6960 Thrombocytopenia 7 29. G35H0 Sclerosis multiplex 4 30. C81xx Hodgkin kór 2 31. C9000 Myeloma multplex 2 32. C82xx Non-Hodgkin lymphoma 2 C83xx 33. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 1 34. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 1 35. T4610 Paraquat mérgezés ÖSSZESEN: 3.121 2005. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 594 2. G7000 Myasthenia gravis 544 3. D4720 Gammopathiák 360 4. Z5230 Allogén PBSC 355 5. M3110 TTP 253 6. T8650 GVHD-fotoferezis 162 T8652 7. C9210 Hyperleukocytosis 119 C9202 8. M3210 SLE 115 9. D8910 Cryroglobulinaemia 100 10. K7200 Akut májelégtelenség 96 11. G6180 CIDP 90 12. M3100 Goodpasture szindróma 76 13. N0010 Nephritis szindróma 73 14. Z5230 Autológ PBSC 63 15. G3680 ADEM 63 16. M3130 Wegener granulomatosis 61 17. T6200 Gyilkos galócamérgezés 34 18. C3600 DEVIC szindróma 30 19. D5930 HUS 24 20. E7850 Hyperlipidaemia 22 21. N01xx RPGN 22 22. D4730 Thrombocytosis 22 D7520 23. K85H0 Akut pancreatitis 18 24. E7850 Hypertrigliceridaemia 16 25. A4190 Szepszis 16 26. M3513 Antiphospholipid szindróma primer 14 27. M0530 Rheumatoid arthritis 12 28. O1410 Súlyos praeeclampsia 11 29. E0550 Thyreotoxikus krízis 9 30. L1050 Pemphigus csoport 8 31. D5910 AIHA 8 32. C8210 A nyirok és vérképzõ szövetek bizonytalan természetû megbetegedése 7 33. D4710 CMPD 6 34. T4610 Gyógyszermérgezés 5 35. D1410 HELLP szindróma 4 36. G6290 Gyulladásos polyneuropathia 4 37. M0690 Szisztémás kezd. juvenilis arthritis 3 38. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 3 39. R7010 Hyperviscositas 1 ÖSSZESEN: 3.423 7

2006. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G7000 Myasthenia gravis 830 2 G6100 GBS 765 3. G35H0 Sclerosis multiplex 531 4. M3110 TTP 513 5. T8650 GVHD és/vagy fotoferezis 290 T8652 6. D4720 Gammopathiák 216 7. G6180 Egyéb gyulladásos polyneuropathiak 174 8. D5930 HUS 148 9. D8910 Cryoglobulinaemia 145 10. N10H0 Akut tubulointerstitialis nephritis 109 11. M3130 Wegener granulomatosis 106 12. M3210 SLE 105 13. C9000 Myeloma multiplex 103 14. Z5230 Autológ PBSC 91 15. G3600 DEVIC 90 16. N01xx RPGN 78 17. N0010 Nephritis szindróma 71 18. C6180 CIDP 71 19. K7200 Májelégtelenség 67 20. G3680 ADEM 62 21. D4730 Thrombocytaemia 59 D7520 22. M3100 Goodpasture szindróma 58 23 K85H0 Akut pancreatitis 55 24. E7820 Hyperlipidaemia 51 E7850 25. C9200 Hyperleukocytosis 46 C9201 26. E7810 Hypertrigliceridaemia 45 27. E0550 Thyreotoxikus krízis 30 28. Z5230 Allogén PBSC 30 29. C82xx. NHL 29 C83xx 30. A4190 Szepszis 26 31. M0530 Rheumatoid arthritis 24 M0690 32. 01410 HELLP szimndróma 24 33. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 18 34. D5910 AIHA 17 35. T4610 Gyógyszermérgezések 15 36. N0010 FSGR 11 37. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 11 38. C81xx M. Hodgkin 10 39. T42xx Nyugtató és altató által okozott mérgezés 10 40 C8800 Waldenström macroglobulinaemia 9 41. M3000 PAN 9 42 T6200 Gombamérgezés 8 43. D4710 CMPD 5 44. M3513 Antifoszfolipid szindróma 4 45. R7010 Hyperviscositas 3 46 K7670 Hepatorenalis szindróma 47. I7300 Raynaud sy. 1 ÖSSZESEN: 5.174 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 2007. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 572 2. G7000 Myasthenia gravis 525 3. C9000 Myeloma multiplex 305 4. T8650 GVHD 301 T8652 5. M3110 TTP 234 6. G6180 CIDP 233 7. Z5230 Autolog PBSC 201 8. C8410 Sezary szindróma 103 9. D8910 Cryoglobulinaemia 93 10. M3100 Goodpasture szindróma 89 11. G3600 DEVIC szindróma 87 12. M3130 Wegener granulomatosis 13. 13. N01xx RPGN 82 14. C9210 Hyperleukocytosis 82 C9202 15. Z5230 Allogén PBSC 78 16. M3210 SLE 71 17. C82xx NHL 62 C83xx 18. O1410 HELLP szindróma 8 19. E7810 Hypertrigliceridaemia 20. G3680 ADEM 38 21. D5930 HUS 37 22. C81xx Hodgkin kór 34 23. C8800 Waldenström macroglobulinaemia 34 24. G35H0 Sclerosis multiplex 31 25. E7820 Hyperlipidaemia 26 E7850 26. K7200 Akut fulminans májelégtelenség 24 27. M3110 Thromboticus microangiopathia 23 28. D4730 Thrombocytaemia 22 D7520 29. M3400 PSS 21 30. K85H0 Akut pancreatitis 4 31. M3513 Antifoszfolipid szindróma 13 32. A4190 Szepszis 13 33. D4710 CMPD 11 34. O1410 Súlyos praeeclampsia 10 35. M0530 Rheumatoid arthritis 7 36. M3000 PAN 6 37. M0610 Still kór 6 38 E0550 Thyreotoxikus crisis 5 39. N0010 Nephritis acuta 5 40. N0010 FSGR 4 41. R7010 Hyperviscositas 4 42. C9020 Soliter myeloma 43. C8230 Akut masszív intravasalis haemolysis 4 44 T6200 Gyilkos galócamérgezés 3 45. M6010 Interstitialis myositis 3 46. T43xx Psychotrop gysz. által okozott mérgezés 3 47. T46xx Szívmûködést befolyásoló gysz. intoxikáció 2 49. G0480 Egyéb encephalitis és myelitis enc. 1 50. G3680 Rassmussen encephalitis 1 51. N1800 Végstádiumú veseelégtelenség 1 52. C8440 Diffúz nagy B-sejtes lymphoma 1 53. L5120 Lyell szindróma 1 54. D5910 AIHA 1 55. Z5230 Diamond-Blackfan anaemia 1 ÖSSZESEN: 3.702 8

2008. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 632 2. G7000 Myasthenia gravis 570 3. T8650 GVHD 441 T8652 4. M3110 TTP 404 5. C9000 Myeloma multiplex 289 6. Z5230 Autológ PBSC 242 7. G3600 DEVIC szindróma 186 8. C8410 Sezary szindróma 149 9. G6180 CIDP 148 10. D5930 HUS 144 11. G3680 ADEM 113 12. C9210 Hyperleukocytosis 102 C9202 13. M3130 Wegener granulomatosis 99 14 D8910 Cryoglobulinaemia 94 15. C82xx NHL 88 C83xx 16. M3210 SLE 70 17. Z5230 Allogén-PBSC 61 18 E7820 Hyperlipidaemia 56 E7850 19. M3513 Antifoszfolipid szindróma 55 20. N01xx RPGN 44 21. M3100 Goodpasture szindróma 42 22. C8800 Waldenström macroglobulinaemia 42 23. K85H0 Akut pancreatitis 40 24. E7810 Hypertrigliceridaemia 36 25. E0550 Thyerotoxikus krízis 30 26. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 29 27. C81xx Hodgkin kór 28 28. M3400 PSS 28 29. O1410 HELLP szindróma 26 30. D4730 Thrombocytaemia 21 D7520 31. K7200 Májelégtelenség 18 32. M0530 Rheumatoid arthritis 16 33. M3000 PAN 13 34. T4610 Kalcium-csat. blokkolók ált. okoz. mérgezés 11 35. D4710 CMPD 10 36. T6200 Gombák által okozott súlyos mérgezés 8 37. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 8 38. G5870 Mononeuritis multiplex 8 39. A4190 Szepszis 8 40. G35H0 Sclerosis multiplex 7 41. C8210 Spasticus paraplegia 7 42. L1050 Pemphigus család 7 43. M3130 Necrotisalo respiratorikus granulomatosis 5 44 M3010 Churg-Strauss szindróma 4 45. L5120 Lyell szindróma 4 46. Z5230 PNET 4 47. M3320 Polymyositis 4 48. D6800 Szerzett von Willebrand betegség 4 49. R7010 Hyperviscositas 3 50. D5910 AIHA 3 51. D4710 Idült proliferatív betegség 3 52. M0530 PCP 3 53. Z5230 Phaeochromocytoma 3 54- C8440 Nyirok és vérképzõ szövetek daganata 2 55. N1800 Krónikus veseelégtelenség 1 56. G6290 Polyneuropathia 1 ÖSSZESEN: 4.474 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 2009. év (08., 09. és 10. hónap adatai nélkül) Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. C7000 Myasthenia gravis 467 2. G6100 GBS 448 3. M3110 TTP 353 4. T8650 GVHD 232 T8652 5. Z5230 Autológ PBSC 173 6. C9000 Myeloma multiplex 165 7. M3400 PSS 131 8. C8410 Sezary szindróma 126 9. G6180 CIDP 122 10. C3600 DEVIC szindróma 94 11. Z5230 Allogén PBSC 94 12. C9210 Hyperleukocytosis 89 C9202 13. D8910 Cryoglobulinaemia 71 14. M3130 Wegener granulomatosis 69 15. C82xx NHL 69 C83xx 16. M3210 SLE 65 17. D5930 HUS 64 18. G3680 ADEM 56 19. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 46 20- M3100 Goodpasture szindróma 39 21. E7820 Hyperlipidaemia 36 E7850 22. O1410 HELLP szindróma 30 23. K85H0 Akut pancreatitis 26 24. K7200 Akut fulminans májelégtelenség 22 25. N01xx RPGN 22 26. C8800 Waldenström macroglobulinaemia 18 27. N0010 FSGR 17 28. A4190 Szepszis 17 29. E7810 Hypertrigliceridaemia 15 30. M3000 PAN 15 31. E0550 Thyreotoxikus krízis 15 32. D4730 Thrombocytaemia 12 D7520 33. C81xx Hodgkin kór 11 34. R8230 Masszív intravasalis haemolysis 9 35. M95003 Neuroblastoma 8 36. T6200 Gomba okozta mérgezés 7 37. L1000 Pemphigus csoport 7 L1001 38. D4710 CMPD 7 39. M3513 Necrotisalo vasculitis 6 40. T4610 Gyógyszerintoxikáció 6 41. D5910 AIHA 6 42 N04xx Nephrosis szindróma 5 43. M3513 Antiphospholipid szindróma 4 44. C8400 Mycosis fungoides 4 45. M0530 Rheumatoid arthritis 3 46. C8440 Köpenysejtes lymphoma 2 47. C8370 Burkit-lymphoma 2 48. T46xx Szívmûködést befolyásoló gysz. intoxikáció 2 49. Z5230 PNET 2 50. D4710 Idült myeloproliferatív szindróma 1 51. T8610 Akut humoralis szív allograft rejekció 1 52. M3210 Szerzett von Willebrand betegség 1 ÖSSZESEN: 3.312 9

2010. év Sor- BNO Diagnózis Kezelések szám kód száma 1. G6100 GBS 916 2. G7000 Myasthenia gravis 649 3. T8650 GVHD 502 T8652 4. M3110 TTP 470 5. Z5230 Allogén PBSC 342 M3310 6. C9000 Myeloma multiplex 147 7. Z5230 Autológ PBSC 145 8. M3400 PSS 133 9. D8910 Cryoglobulinaemia 130 10. G6180 CIDP 128 11. G3600 DEVIC szindróma 123 12. M3210 SLE 117 13. C9210 Hyperleukocytosis 115 C9202 14. C8410 Sezary szindróma 90 15. G3680 ADEM 86 16. D5930 HUS 77 17. E7800 Familiaris homozig. hypercholesterinaemia 74 18. N0010 FSGR 65 19. N3130 Wegener granulomatosis 59 20. M3100 Goodpasture szindróma 55 21. K7200 Akut és szubakut májelégtelenség 48 22. E7820 Hyperlipidaemia 42 E7850 23. C82xx NHL 37 C83xx 24. N01xx RPGN 30 25. D4730 Thrombocytaemia 30 D7520 26. A4190 Szepszis 27 27. T8610 Veseátültetés utáni rejekció 27 28. C81xx Hodgkin kór 26 29. O1410 HELLP szindróma 21 30. C8400 Mycosis fungoides 19 31. D5910 AIHA 18 32. M3000 PAN 16 33. D4710 CMPD 15 34. R8230 Haemoglobinuria 14 35. E7810 Hypertrigliceridaemia 12 36. T6200 Gombamérgezés 12 37. T4610 Kalciumcsat. blokkolók ált. okoz. mérgezés 12 38. G35H0 Sclerosis multiplex 11 39. C8800 Waldenström macroglobulinaemia 10 40. L1000 Pemphigus csoport 10 L1004 41. K85H0 Akut pancreatitis 10 42. M3320 Polymyositis 9 43. M0530 Rheumatoid arthritis 8 44. G0480 Akut myelitis 7 45. T8630 SZTTE 6 46. M3512 Nem definiált autoimmun betegség 6 47. N04xx Nephrosis szindróma 5 48. G6290 Polyneuropathia 5 49. M3513 Antifoszfolipid szindróma. 4 50. M3300 Dermatomyositis 3 51. E0550 Thyreotoxikus krízis 3 52. D5910 Haemolyticus krízis 3 53. R7010 Hyperviscositas 2 54 E85xx Amyloidozis 2 ÖSSZESEN: 4.933 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje A statisztikai adatokból számos következtetés levonható lenne, azonban a terjedelmi korlátok miatt csak egy-két, jövõt illetõen fontosnak vélt összefüggés kiemelésére van lehetõség (4.,5.,6. táblázat). 1.) A szinte mindig jelenlévõ aferezis javallatok mellett, 10 év alatt a duplájára emelkedett az e kezelésben részesített betegek diagnózisainak száma. 2.) Az autológ és allogén õssejt-gyûjtés mint beavatkozás nagymértékû ingadozása igazolódott úgy, hogy jól érzékelhetõen kontrollálható határokon belül maradt. 3.) Nem tudható, hogy némely esetben 1, illetve más esetben 9 õssejt-gyûjtés eredményessége mitõl függött? Minden gyûjtés beadásra került-e? Milyen volt a beadás eredményessége? Milyen alapdiagnózisok voltak, és ezek hematológiai, nem hematológiai eloszlása hogyan értékelhetõ? 4.) A GVHD kezelésére alkalmazott aferezisek, illetve EPT kezelés száma tízszeresére nõtt! Eredményessége kimutatható-e? A jövõt illetõen az itt érintett kérdések megfelelõ, további vizsgálatokat igényelnek, hiszen nemcsak szakmai, hanem pénzügyi következményei is erre ösztönöznek. Ma az aferezis, mint technika nélkülözhetetlen eszköz, amely sem mûszeres fejlettségét, sem fiziológiai, illetve patofiziológiai ismereteinket figyelembe véve, nem tekinthetõ befejezettnek (véglegesnek). Az esetek zömében az aferezis javallata a kórlényegen alapszik, de vannak olyan helyzetek, amikor magának az alapbetegségnek a patofiziológiája sem teljesen tisztázott és ennek ésszerû következményeként, ezen intenzív beavatkozásnak a létjogosultsága is megkérdõjelezhetõ. Különösen fontos feladattá válik ilyenkor mindazon változásoknak az észlelése, amelyek a beteg homeostasisában perdöntõek (26,42). A plazmaszeparáció (PS) alkalmazásakor 1-1,5- szeres plazma volumen kerül kicserélésre, a plazmát részben 0,9%-os sóoldattal pótolják (pl.: hyperviscositas esetén), illetve 5%-os albuminnal vagy FFP-vel, számításba jöhet még keményítõ oldat is (HES) (4). Az antikoaguláció ACD-A, vagy B, vagy HEScitrát, illetve Heparin használatával kellõ mértékben biztosítható (8). A plazmaszeparáció, mint alapmûvelet kiegészülhet az eltávolítandó plazma komponenst figyelembe véve, egyszerû, vagy összetettebb eljárással, így a plazma nemcsak eltávolítható, kicserélhetõ, hanem különbözõ kezeléseknek vethetõ alá (22): egyszerû csere cryofiltráció (25) PS plazma thermofiltráció (30) kaszkádfiltráció (18) adszorpció: biológiai nem-biológiai (47) 10

Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 2001. 2002. 2003. 2004. 2005. MG MG GBS GBS GBS GBS GBS MG MG MG Gammopathiák Autológ PBSC Gammopathiák Gammopathiák Gammopathiák Autológ PBSC Gammopathiák TTP TTP Allogén PBSC TTP TTP Autológ PBSC Autológ PBSC TTP HUS HUS HUS Hyperleukocytosis GVHD Goodpasture sz. Cryoglobulinaemia CIDP CIDP Hyperleukocytosis SLE CIDP SLE Akut májelégtelens SLE Hyperleukocytosis SLE Hyperleukocytosis Cryoglobulinaemia Cyroglobulinaemia Akut májelégtelens Hyperleukocytosis RPGN HUS Akut májelégtelens. 2006. 2007. 2008. 2009. 2010. MG GBS GBS MG GBS GBS MG MG GBS MG SM MM GVHD TTP GVHD TTP GVHD TTP GVHD TTP GVHD TTP MM Autológ PBSC Allogén PBSC Gammopathiák Autológ PBSC Autológ PBSC MM MM Polyneuropathiák CIDP DEVIC szindróma PSS Autológ PBSC HUS Sezary szindróma Sezary szindróma Sezary szindróma PSS Cyroglobulinaemia Cyroglobulinaemia HUS DEVIC szindróma Cyroglobulinaemia Akut tubulointerst. nephritis Goodpasture sz. CIDP Allogén PBSC CIDP 4. táblázat Év Aferezisek száma Javallatok száma 2001. 2.544 28 2002. 2.935 28 2003. 3.002 28 2004. 3.121 35 2005. 3.423 40 2006. 5.174 47 2007. 3.702 59 2008. 4.474 58 2009.* 3.312 55 2010. 4.933 56 * 8.9.10. hónap kivételével 5. táblázat Az immunglobulinok eltávolításának következményei elsõsorban azok típusától függenek. Az IgG csak 50%-ban tartózkodik intravasalisan, a másik fele az intercellularis és intracellularis térben található. Az eltávolítás hatásfoka tehát legfeljebb fele lehet a számított értéknek. Klinikai mérések azonban ezt a hatásfokot sem igazolják. A jelenség magyarázata nem ismert, de biztosan nem lehet a két víztér közötti kiegyenlítõdés az egyetlen ok (21). Ez a gyakorlat és elmélet közötti ellentmondás a következõképpen magyarázható; a plazmacsere kivitelezésének idõtartama alatt az intravasatum csökkenõ fehérjemennyisége (A) szívó hatással van az intercellularis és intracellularis térre (F,D), ezért a fehérjék a nyirokutakon keresztül beáramlanak a keringésbe. Így az eltávolított, illetve a keringésben maradt fehérje is több az elméleti számításoknál, tehát nagyobb a szeparációs effektus. Más szavakkal az intravasatum - a vérpálya a plazmacsere közben nem viselkedik passzív edényként (4. ábra). Összefoglalva, van egy intracellularis és extracellularis tér, amely együtt az extravasalis teret alkotja. Az extravasalis térre és az intravasalis térre a PS alatt külön-külön érvényes áramlási törvényszerûségek érvényesek. Az extravasalis térre kismértékben, (pl.: növekvõ szintézis, vagy csökkenõ katabolizmus) (11) az intravasalis térre nagymértékben hatnak molekuláris 2001. 2002. 2003. 2004. 2005. 2006. 2007. 2008. 2009. 2010. Autológ PBSC 259 416 321 259 63 91 201 242 173 145 Allogén PBSC 26 20 42 36 355 30 78 61 94 342 GVHD - - - 59 162 290 301 441 232 502 Veseátültetés utáni rejekció 16 11 14 1-11 - 29 46 27 6. táblázat 11

4. ábra biológiai történések okozta változások és anyagok. Vasoactiv anyagok, vasodilatatorok (NO, PGI2), vasoconstrictorok (ET-1, AII, TXA2, PGH2), növekedést befolyásolók, serkentõk (PDGF, bfgf, IGF-1), gátlók (HPS, TGF), gyulladás aktivátorok (ELAM, ICAM, VCAM), haemostaticumok (t-pa, PAI-1, thrombomodulin) (23). Katabolizmusuk alapján az IgG3, az IgM, az IgA lebomlása független a koncentrációjuktól, míg a többi IgG frakció lebomlása koncentráció-függõ. (39.) Az IgD és az IgE lebomlása viszont fordítva arányos plazmaszintjükkel. IgM esetében nem tapasztalható az eltávolítást követõ szintemelkedés. A kezelések ismétlõdése során úgy tapasztalható, hogy az immunglobulinok szintjének helyreállása a kezelések számának növekedésével csökken. Míg azonos mértékû egyszeri mennyiség eltávolítása esetén ha kezdetben pl. 45%-os elvétel történt, az immunglobulin szint is ennek megfelelõen változik. De ha hetenként kétszer ugyanilyen mennyiségû plazmát távolítunk el, a 3-4. héten az eltávolított immunglobulin szintje kb. 10%-ra csökken az eredeti mennyiséghez viszonyítva (noha számítással az érték 20 és 30% között kellene, hogy legyen) a fokozódó termelés és a csökkenõ lebomlás ellenére. Megismételve, az elsõ beavatkozáskor az immunglobulinok 48-72 óra alatt utántermelõdnek, de a kezelések számának növelésével az utántermelõdés csökken és fokozatosan alacsonyabb lesz a keringõ immunglobulin szint (4). Ez a kérdés különösen fontossá válik immunszupprimált beteg kezelésekor, mert itt a nagy mennyiség kivétele, szepszis kialakulásához is vezethet. A nem kívánt következmény immunglobulin intravénás adásával védhetõ ki (38). A komplement-komponensek eltávolítását már 48 órával késõbb teljes restitúció követi, és sorozatos levétel esetén ez az idõ rövidülhet is a termelés fokozódása következtében (32). A különbözõ enzimek értékének arányos csökkenése érdemi problémát csak a kolinészteráz esetében Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje okozhat. Óvatosságból a szint csökkenése miatt csak 72 órával a kezelés után javasolt mûtéti beavatkozás, az altatást követõ esetleges apnoét kivédendõ (5). Az alvadási faktorok csökkenése 24-48 óra múlva már nem jelent gondot, a mérhetõ paraméterek közül a TT és a PTT értéke gyorsabban, míg a PT, illetve az AT III valamivel lassabban normalizálódik. Eszerint a beavatkozás gyakorisága az aktuális prothrombin értékkel meghatározható, az AT III szükség esetén pótolható (8,17). A szelektív egy komponensre fokuszált elimináció adszorpciós oszlopokkal történik, (16) amelyek vagy egyszer-használatosak, vagy regenerálhatóak. Az egyszer-használatos típusok fajlagosan többe kerülnek. Bár mindkét típus alkalmazásánál, a plazma volumen mintegy háromszorosa keringethetõ át, következésképpen, jó az effektivitás (3,19). Megkülönböztetünk; biológiai immunabszorpciót (poliklonális apoprotein B-Ab, poliklonális Ab Lp (a)- val kötõdõ, Ab β 1 adrenerg receptorral komplexet képezõ szelektív oszlopok), nem biológiai abszorpciót (styroldivinil-benzol kopolimer resin, dextrán-szulfát cellulóz oszlop), precipitációval mûködõ készüléket (heparin indukált LDL precipitáció) és végül az ún. kaszkád membránokat (cellulóz-diacetát, cellulóz acetát, ethylvinylalcohol, polymethylmethacrylate) (33,44). Klinikai felhasználásuk indoka számos lehet, de szerv-transzplantáció esetében hasznosságukat a gyakorlat bizonyította. Az antitest mediált rejekció (AMR) igazolásakor, vagy az ABO inkompatibilitás meglétekor a deszenzibilizáció elérésben nélkülözhetetlen segítség (9,46). Hátrány, hogy az extracorporalis tér nagy, és ezzel megnõ a komplement aktiváció lehetõsége, illetve nagymértékû bradykinin termelõdés indulhat be, ezért célszerû az ACE-gátlók szedését a beavatkozás elõtt három-négy nappal felfüggeszteni, annak érdekében, hogy a bradykinin korlátozott lebomlása miatt kialakuló potenciális veszélyt jelentõ sokk bradykinin szindróma elkerülhetõ legyen (10,12,27). A kezelésekre eleinte általában naponta kerül sor, hogy az ellenanyagok nagy részét gyorsan eltávolítsuk, ezután kétnaponkénti kezelés kompenzálja az újraelosztást, de a klinikai igény más megközelítést is diktálhat. A koagulációs paraméterek (INR, PTT, fibrinogén) és az immunglobulinok figyelemmel kísérése felfedi ezen komponensek jelentõs csökkenését, és lehetõvé teszi azok idõbeni profilaktikus pótlását. Mindezek mellett és függetlenül magától a diagnózistól a kockázat/elõny hányados figyelembevétele nélkül nem szabad e módszereket alkalmazni. Nem hanyagolható el ugyanis, hogy a hyperviscositasos szindrómában, a thromboticus thrombocytopeniás purpurában, vagy a Guillain-Barré szindrómában szenvedõ betegeknek kevés közös tünete van. Továbbá az aferezis mint eljárás, a súlyos betegek esetében specifikus mellékhatásai miatt, a kockázat/elõny dilemmáját tekintve különösen nyugtalanító, függetlenül az alapdiagnózistól, amely magát az indikációt jelentette, vagy az esetle- 12

ges szövõdményektõl, amelyeknek elkerülése mindenképpen szükséges. Azt a gyakorlati felfogást tehát el kell vetnünk, hogy ultimum refugiumként a plazmacseréhez folyamodjunk akkor, amikor a beteg fokozatosan kritikus állapotba kerül, miután többféle eredménytelen noninvazív, illetve invazív kezelésben részesült. Hangsúlyozni kell azonban, hogy fontos eljárás, mivel képes segíteni a beteget a szervezet homeosztázisában, a bekövetkezõ mûködési rendellenesség miatt kialakuló heveny és idült anyagcsere-zavarok enyhítésében, vagy átmeneti felfüggesztésében. Általában a PS, mint terápia esetében bizonyos nem kívánatos anyagok (káros anyagok, autoantitestek, monoklonális immunglobulinok, keringõ immunkomplexek, fehérjéhez kötött toxinok, sejtekben, vagy sejtközötti térben lerakodó anyagok) eltávolítása (20), illetve a cellularis immunválasz befolyásolása mellett (a RES, illetve B- és T-lymphocyták modulációja) (14, 24), értékes biológiailag aktív anyagok kinyerése (alvadási faktorok, immunglobulinok, vagy hormon carrier fehérjék elõállításához szükséges alapanyag) is lehet a cél. A mûködésében zavart szenvedõ szerv feladatának átvállalási szükségességét mutatja a következõ ábra. Tehát szervre vonatkozóan megfogalmazva a mondottakat, a máj és bizonyos értelemben a vese mûködésének befolyásolásáról van szó, és ebbõl következõen nem Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje mindegy, hogy mikor végezzük el a beavatkozást. Az eredménytelenség oka éppúgy lehet a sajnos gyakran tapasztalható elkésett segítségnyújtás, mint a túl korai; ez utóbbi a ritkább ok (6). Az idõpont kérdésében például autoimmun megbetegedések esetében, a döntéseket csak a kölcsönhatások gondos figyelembevételével hozhatjuk meg, ugyanis a teljes organizmus sokkal több, bonyolultabb, mint a szervek összessége. Kiemelendõ a hematológia (csontvelõ), az immunapparátus és az idegrendszer mûködése egyensúlyának visszaállítására irányuló igyekezet. A módszert alkalmazó klinikusnak tehát nemcsak a technika alapos elsajátítására van szüksége, hanem a kezelésre kerülõ beteg ismerete mellett, magának a bajnak naprakész tudására is. Nincs ugyanis a beteg számára nagyobb kár, mintha az alkalmazott terápia, vagy eljárás szövõdményeit kell elszenvednie, különösen akkor, ha még az elõnyeit sem kapja meg (5. ábra). A kockázat/elõny analízisének hangsúlyozása az aferezis terápiás alkalmazásánál a szakemberek elsõrendû feladata, mivel a medicina hatványozott mértékben specializálódik és így egy orvos számára egyre nehezebb a számba veendõ tényezõk áttekintése és mérlegelése. Az aferezis ma már kisebb területre szorult vissza, mint amilyen széles körben, kezdetben alkalmazták. A jelenlegi gyakorlat mégis terebélyesedést mutat annak ellenére, hogy például az Apheresis Study Group sok 5. ábra 13

száz betege közül 55% Guillain-Barré szindrómás volt (43). A tendencia oka bizonyos specifikus terápiás hatások érvényesítése. A jövõt illetõen, visszatérve a kockázat/elõny kérdéséhez, változtassuk ezt át a mibe kerül/mit nyerhetünk képletre. Bambauer megállapítása szerint, elsõrendû feladat az eljárás költségének csökkentése. Véleménye szerint, az elsõ lépésnek egyazon, egyfajta készülék kifejlesztése és alkalmazása lenne, amelyhez változatos szoftverek illeszthetõek, figyelembe véve a különbözõ membránok, illetve adszorpciós szettek, valamint a EPT alkalmazási kényszerûségét is. Az így csökkenthetõ eljárási költség lehetõvé tenné egyben, a szélesebb körû, nagyobb beteganyag kezelését is. A beteg ember ellátásnak kötelezettsége és a gazdasági helyzet szorítása, mint a filozófiai sein és soll kényszeríti az orvoslást a racionalitás keskeny ösvényén való haladásra. Kivétel pedig, nincs. Következésképpen, sokszor ütközik a szakmai alapelv és a szakmapolitika által engedélyezett gyakorlat, amely coronariáinkra is hat. Irodalomjegyzék 1. Akdogan M., Camci C., Gurakar A. et al.: The effect of total plasma exchange on fulminant hepatic failure. J. Clin. Apher., 21, 96-99, 2006 2. Bakos Á., Rikker Cs., Tóvárosi Sz., et al.: A legújabb extracorporális eliminációs eljárás (Prometheus - kezelés) terápiás hatékonysága mérgezés okozta akut májelégtelenségben. Orv. Hetil., 148, 1981-1988, 2007 3. Bambauer R.: Low-density lipoprotein apheresis: clinical results with different methods. Artif. Organs, 26, 133-139, 2002 4. Bambauer R.: Therapeutischer Plasmaaustausch und verwandte Plasmaseparations-verfahren. Technische Grundlagen, Pathophysiologie und klinische Erbnisse. 2. Auflage. Papst-Publischer, Langerich, Berlin, Düsseldorf, Riga, Wien, Zagreb, 1997 5. Bambauer R., Latea R., Letz M.R.: Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results. Pabs Science Publishers Langerich, 2009 6. Belák M., Jákó J.: A sürgõsségi plasmacsere és cytapheresis terápia javallata. Orv. Hetil., 147, 1843-1848, 2006 7. Belák M., Jákó J.: National survey of hemapheresis practice in Hungary 2001-2004. Ther. Apher. Dial., 11, 22-29, 2007 8. Beyer J.H., Klee M., Köstering H. et.al.: Coagulation studies before, during and after repeated plasma exchanges. In: Sieberth HG (ed): Plasma exchange: Plasmapheresis plasmaseparation Schattauer Stuttgart, New York, 1980 9. Bolan C.D., Childs R.W., Procter J.L. et al.: Massive immune haemolysis after allogenic peripheral blood stem cell transplantation with minor ABO incompatibility. Br. J. Haematol., 112, 787-795, 2001 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 10. Cambelli G., Lucci L., Bonucchi D., et al.: Polymorphonuclear oxygen free radical production and complement activation induced by dialysis membranes as assayed in an experimental model. Blood Purif., 7, 293-298, 1989 11. Cotran R., Poher J.S., Gimbrone M.A. Jr.: Endothelial activation during interleukin-2 immunotherapy: a possible mechanism for the vascular leak syndrome. J. Immunol., 139, 1833-1888, 1987 12. Daugirdas J.T., Potempa L.D., Dinh N. et al.: Plate, coil and hollow-fiber cuprommonium cellulose dialyzers: Discrepancy between incidence of anaphylactic reactions and degree of complement activation. Artif. Org., 11, 140-147, 1987 13. Deppner T. Beck G. Daugisdar J. et al.: Study: An improved measure of the actual hemodialysis dose. Am. J. Kidney Dis., 33, 142-153, 1999 14. Euler H.H., Schröder J.O., Zeuner R.A. et al.: A randomised trial of plasmapheresis and subsequent pulse cyclophosphamide in severe lupus: design of the LPSG-trial. Int. J. Artif. Org., 14, 631-639, 1991 15. Ferenczi P., Kleinberg G., Schäfer D.F. et al.: Serum levels of gamma-aminobutyric-acid-like activity in acute and chronic hepatocellular disease. Lancet, II, 811-817, 1983 16. Freedman J., Garvey M.B.: Immunoadsorption of factor VIII inhibitors. Curr. Opin. Hematol., 11, 327-333, 2004 17. Gelebert A., Puig L., Masagall S. et al.: Coagulative alterations during massive plasmapheresis. In: Sieberth HG (ed): Plasma exchange: Plasmapheresis- Plasmaseparation Schattauer, Stuttgart, New York, 1980 18. Gregory C., Shetigar U.R., Kolff W.J.: Theoretical value of cascade plasmapheresis. Plasma Ther. Transfus. Technol,, 5, 517-522, 1984 19. Jansen M., Schmaldienst S., Banyai S.: Treatment of coagulation with extracorporeal immunoadsorption (Ig-Therasorb). Br. J. Haematol., 112, 91-97, 2001 20. Jákó J., Komoly S., Soltész P.: Plazmaferezis kezelés szisztémás autoimmun betegségben. Orv. Hetil., 148, Supp1 1, 72-76, 2007 21. Jákó J., Schopper J.: Plazmacsere, mint eljárás tapasztalati és kísérleti elemzés. Lege Artis Medicinae, 11, 1022-1028, 1992 22. Kambic H.E., Nosé Y.: Plasmapheresis, historical perspective, therapeutic applications, and new frontiers. Artif. Org., 17, 850-859, 1993 23. Lahera V., Navaaro-Cid J., Ruilope L.M. et al.: Endothelial dysfunction, dyslipidemia and atherosclerosis: Pathophysiology and therapeutic implications. Cardiovasc. Risc Fact., 7, 59-67, 1997 24. Le Francois N., Deteix P., Laville M. et al.: Treatment of systemic lupus erythematosus with cyclosporin A. A patient with a 1-year follow up. Kid. Int., 26, 225-229, 1984 25. Malchesky P.S., Asanuma Y., Zawacki I. et al.: On line separation of macromolecules by membrane filtration with cryogelation. In: Sieberth HG (ed): 14

Plasma exchange: Plasmapheresis- Plasmaseparation Schattauer, Stuttgart, New York, 1980 26. McLeod B.C.: An approach to evidence-based therapeutic apheresis. J. Clin. Apher., 17, 124-132, 2002 27. McLeod B.C., Viernes A., Sanetti R.J.: Complement metabolism during membrane plasma separation. Artif. Org., 7, 443-447, 1983 28. Mitzner S.R., Stange J. Klammt S. et al.: Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: Results of a prospective, randomized clinical trial. Liv. Transplant., 6, 277-285, 2000 29. Mori T. Eguchi Y. Shimizu T. et al.: A case of acute hepatic insufficiency treated with novel plasmapheresis plasma diafiltration for bridge use until liver transplantation. Ther. Apher., 6, 463-472, 2002 30. Nosç Y., Usami J., Malchesky P.S. et al.: Clinical thermofiltration: initial application. Artif. Org., 9, 425-428, 1985 31. Okamoto N., Chiara R., Shimizu Ch. et al.: Artificial lymph nodes induce potent secondery immune responses in naive and immundeficient mice. J. Clin. Invest., 117, 997-1007, 2007 32. Peter H.H. (ed): Klinische Immunologie Urban & Schwarzenberg München, Wien, Maltimore, 1991 33. Poullin P., Announ N., Mugnier B. et al.: Protein A- immunoadsorption (Prosorba column) in the treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 72, 101-103, 2005 34. Réti M.: A therapiás apheresis finanszírozása. Kórház, 21-26, 1999 35. Réti M.: Therapeutical haemapheresis in Hungary (1992-1993). La Transfusione del Sangve Suppl 3 Maggio/Giogno, 224, 1994 36. Soltész P., Aleksza M., Antal Szalmás P. et al.: Plasmapheresis modulates Th1/Th2 imbalance in patients with systemic lupus erythematosus according to measurement of intracytoplasmatic cytokines. Autoimmunity, 35, 51-56, 2002 Az aferezis hazai múltja, jelene és lehetséges jövõje 37. Schopper J., Jákó J.: A haemapheresis felhasználási területei, indikációja. Orvosképzés, 69, 186-198, 1994 38. Schwartz S.A.: Intravenous immunoglobulin for autoimmune disorders. J. Clin. Immunol., 10, 81-89, 1990 39. Staudt A., Dorr M., Staudt Y. et al.: Role of immunoglobulin G3 subclass in dilated cardiomyopathy: results from protein A immunoadsorption. Am. Heart J., 150, 729-736, 2005 40. Suematsu S., Walanabe T.: Degeneration of a synthetic lymphoid tissue-like organoid in mice. Nat. Biotechnol., 22, 1539-1545, 2004 41. Szczepiorkowski Z.M., Bandarenko N., Kim Hc., et al.: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Commitee of the American Society of Apheresis. J. Clin. Apher., 22, 106-175, 2007 42. Szczepiorkowski Z.M., Shaz B.H., Bandarenko N. et al.: The new approach to assignment of ASFA categories introduction to the fourth special issue: clinical applications of therapeutic apheresis. J. Clin. Apher., 22, 96-105, 2002 43. The Guillain-Barré syndrome Study Group.: Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. Neurology, 35, 1096-1104, 1985 44. Thompson G.R.: Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis, 198, 247-255, 2008 45. Túri S., Tekulics P., Bodrogi T.: Plazmaferezis a haemolitikus uremiás szindróma kezelésében. Orv. Hetil., 124, 1641-1646, 1983 46. Tyden G., Kumlien G., Genberg H. et al.: ABO incompatible kidney transplantations without splenectomy, using antigen-specific immunoadsorption and rituximab. Am. J. Transplant., 5, 145-148, 2005 47. Yatzidis H.: A convenient haemoperfusion microapparatus over charcoal for the treatment of endogenous and exogenous intoxications. Its use as an effective arteficial kidney. Proc. Eur. Dial. Transpl. Aw., 1, 83-87, 1964 15

Hirdetés: PRISMAFLEX 16

Hirdetés: MARS 17

A plazmaferezis felnõttkori indikációi Prof. Domján Gyula, Prof. Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest A plazmaferezis felnõttkori indikációi Összefoglalás: A plazmaferezis felnõttkori indikációinak magyar ajánlása törekszik arra, hogy a legkorszerûbb, nemzetközileg is elfogadott ajánlásokat kövesse. Az Amerikai Aferezis Társaság (American Society for Apheresis (ASFA) Aferezis Alkalmazás Bizottságának (Apheresis Applications Committee) 2010-ben megfogalmazott ajánlása az indikációs kör csoportosítását az evidenciákon alapuló orvoslás szempontjainak megfelelõen alakította ki. Áttekintve az utóbbi évtized plazmaferezissel kapcsolatos szakirodalmát, megfigyelhetõ, hogy elõtérbe került az evidenciák erõsségének figyelembe vétele (grading) is. Emellett, a hazai gyakorlatban mindvégig lehetõség volt és van kivételes esetben olyan kezelések elvégzésére is, mely során, bár nincs erõs evidencia a hatékonyságra, de a kezeléstõl pozitív eredmény várható. Ez természetesen erõs szakmai kontrollt igényel. Kulcsszavak: plazmaferezis, terápiás aferezis, plazmacsere, indikáció Summary: The Hungarian guideline of the indication of plasmapheresis for adult patients aims to follow the most up-todate and accepted international guidelines. According to the 2010 guideline of the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis (ASFA) sorting of the indications is made by the point of view of evidence-based medicine. Resuming the literature of the last decades on plasmapheresis, it is prominent that the strongness of evidence (grading) became increasingly important. Besides, the Hungarian practice all through gave the opportunity for performing plasmapheresis even in those special cases, when there were no evidence for the efficacy, but improvment could be expected. A strong professional control needs to that. Keywords: plasmapheresis, therapeutic apheresis, plasma exchange, indication Bevezetés A plazmaferezis (PEX) hatásmódjának alapja a káros anyagok vérbõl történõ eltávolítása. Ezek lehetnek az autoimmun betegségekben patogenetikai szerepet játszó autoantitestek, keringõ antigén-antitest komplexek pl. vasculitisek, hepatitis C infekció esetében, vagy alloantitestek graft rejectio megelõzése, transzfúziós rekaciók esetében. Ide tartoznak a hyperviszkozitást, vese, vagy neurológiai károsodát okozó paraproteinek, korai atherosclerosist okozó kis molekulatömegû lipoproteinek, valamint endogén és exogén toxinok is. Ezeken túlmenõen, a különbözõ gyulladásos folyamatok során keletkezõ mediátorok eltávolítása is fontos összetevõje a PEX hatékonyságának, csakúgy, mint a betegségek során lejátszódó folyamatok kapcsán keletkezõ kóros termékek eliminációja. A PEX komplex módon befolyásolja a cellularis és humoralis immunválaszt. Több, mint száz betegség esetében alkalmazható a PEX, azonban a kezelés hatékonyságának bizonyíthatósága az egyes betegségek esetében nagyon eltérõ. Az 1. táblázat a PEX legfontosabb indikációs körét és az eltávolítandó plazmakomponenseket sorolja fel, a 2. táblázat pedig a PEX indikációs kategóriáit tartalmazza (43). PEX alkalmazása vesebetegségek esetében Többféle primer vesebetegség és rendszerbetegségek renalis manifesztációja esetében alkalmazható eredményesen PEX. Cél: a kóros plazmaalkotó eltávolítása. Minél kisebb az eltávolítandó vérkomponens felezési Eltávolítandó plazmakomponens Autoantitest Valószínûleg autoantitest Antigén-antitest komplex Alloantitest Paraprotein Nem Ig típusú fehérje Endogén toxin Exogén toxin Kórkép Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP), Immunthrombocytopeniás purpura (ITP), Myasthenia gravis (MG), Guillain-Barré szindróma (GBS), Neuromyelitis optica (NMO), Anti-GBM glomerulonephritis, ANCA-asszociált glomerulonephritis, Antifoszfolipid szindróma Krónikus gyulladásos demyelinizációs polyradiculoneuropathia (CIDP), Sclerosis multiplex (SM) stb. Hepatitis C vasculitis, Szisztémás lupus erythematosus, etc. Transzplantáció elõtti antitest eltávolítás Transzplantátum kilökõdés, Transzfúziós reakció stb. Waldenström makroglobulinaemia, Könnyûlánc neuropathia, Myeloma cast nephropathia stb. Focalis szegmentális glomerulosclerosis (FSGS). Hypercholesterolaemia, Májelégtelenség, Nem-infekciós eredetû szisztémás szervezeti válaszreakció (SIRS) stb. Amanita (gomba), Gyógyszerek stb. 1. táblázat: A plazmaferezis legfontosabb indikációi 18

I. Kórképek melyek kezelésére az elsõ vonalbeli terápia a PEX, egyedül vagy mással kombinálva (Pl.: PEX mint elsõ vonalbeli terápia Guillan-Barré szindromában, PEX myasthenia gravis esetén elsõ vonalban immunszuppresszióval és kolineszteráz gátlásssal együtt). II. III. IV. Kórképek melyek kezelésében a PEX másodvonalban alkalmazható önmagában, vagy mással kombinálva (Pl.: plazma csere másodvonali terápiaként alkalmazva akut disszeminált encephalomyelitisben, nagy dózisú iv. szteroid terápia eredménytelensége esetén, másodvonalban alkalmazott plazmacsere szteroidra nem reagáló krónikus graft-versus-host esetében). A PEX optimális szerepe tisztázatlan. Indikáció individuális. (Pl.: plazmacsere szepszis és sokszervi elégtelenség esetén) Kórállapotok melyek esetében a PEX eredménytelenségére, káros hatására vonatkozóan közöltek már adatot. 2. táblázat: PEX indikációi (ASFA 2010 kategóriák) ideje, annál nagyobb gyakorisággal szükséges a kezeléseket végezni. Így például az IgG molekula életideje viszonylag hosszú, míg a legtöbb komplement komponens életideje csak néhány nap, ilyenkor agresszívebb kezelési mód indokolt. Anti-glomerularis bazálmembrán (anti-gbm) antitest betegség (Goodpasture szindróma) Az anti-gbm antitetestek alveoláris vérzést és rapidan progrediáló glomerulonephritist (RPGN) okozhatnak. A PEX randomizált kontrollált vizsgálat alapján gyorsan csökkenti az anti-gbm szintet, a kezelést követõen javul a vesefunkció, és csökken a végállapotú vesebetegség (ESDR) kialakulásának gyakorisága (18). A standard kezelés 1-1,5-szeres plazmatérfogat csere, 5%-os albuminpótlással. Tüdõvérzés esetén 1-2 l FFP adása javasolt. Súlyos esetben kezdetben naponta történõ kezelés szükséges, majd 2-3 naponta, összesen 6-9 alkalommal (40). IgA nephropathia Bár általában jóindulatú lefolyást mutat, néha RPGN kialakulásához vezet. Az IgA-t tartalmazó immunkomplexek keringésbõl történõ eliminációja megakadályozhatja a vesekárosodás fokozódását, kiválthatja immunszupresszív gyógyszerek alkalmazását (8). Henoch-Schönlein Purpura (HSP) HSP esetében monoterápiaként alkalmazható a PEX. Azokban az esetekben indokolt, amikor RPGN alakul ki a betegség lefolyása során (17). Idiopathiás rapidan progrediáló glomerulonephritis (RPGN) Bár van olyan randomizált, kontrollált vizsgálat, mely nem igazolta a PEX hatékonyságát ebben a betegségben, a korábban idiopathiásnak tartott kórképpel kapcsolatosan az antineutrofil citoplazmatikus antitest (ANCA) patogenetikai szerepének feltételezése alapján RPGN esetében is javasolt PEX végzése (20). Focalis Segmentalis Glomerulosclerosis (FSGN) A FSGN következtében kialakuló végsádiumú vesebetegek 15-55%-a esetében a vesetranszplantációt követõen ismét kiújul a proteinuria. Ennek hátterében egy ismeretlen eredetû, 30-50 kda fehérje áll, mely fokozza a glomeruláris permeabilitást. PEX-szel csökkenthetõ a proteinuria, és segít a vese normális szerkezetének fenntartásában, ezért ma a PEX a FSGN post-transzplantációs kiújulásának standard kezeléséhez tartozik (4). Másodlagos vesebetegségek A plazmaferezis felnõttkori indikációi Szisztémás lupus erythematodes (SLE), lupus nephritis A legtöbb randomizált kontrollált vizsgálatnak nem sikerült kimutatni, hogy PEX alkalmazása az immunszuppresszív kezelés mellett további elõnyt jelent a beteg számára lupus nephritis esetében (6,26). Ugyanakkor, Loo és mtsai súlyos lupus nephritis esetén kiegészítõ kezelésként az immunadszorpcióval egyforma hatékonyságúnak és alkalmazandónak találták (27). Noha a vesebetegségek között tárgyaljuk, az SLEhez társuló központi idegrendszeri, vasculitises manifesztáció esetén is indokolt PEX alkalmazása (38). Antifoszfolipid szindróma (APS) Az APS artériás és vénás thrombosis kialakulásával, ismétlõdõ vetéléssel és más negatív kimenetelû terhességi problémával, valamint antifoszfolipid antitestek jelenlétével jellemezhetõ. PEX alkalmazása segíthet a terhesség sikeres kimenetelében és a vese betegségének megszûntetésében. A katasztrofális APS (nagy mortalitással járó súlyos APS forma) kezelésének integráns részét képezi a PEX (14). Cryoglobulinemia A korábbi terminológiával esszenciális kevert cryoglobulinaemia hátterében leggyakrabban hepatitis C infekció áll. Akár életet fenyegetõ súlyosságú vasculitis is kialakulhat, mely során progrediáló necrosis, gyakran a végtag elvesztése következhet be. Annak ellenére, hogy randomizált, kontrollált vizsgálattal nem támasztható alá, konszenzus alakult ki azzal kapcsolatban, hogy a PEX a cryoglobulin eltávolítása révén hatékony kezelési mód. Az újabb irodalmi adatok szerint a HCV infekcióhoz társuló vasculitis esetében autoimmun folyamatok is generálódnak (19). Sokszor a vírusellenes terápia elégtelen volta, valamint az immunszuppresszív terápia alkalmazásával kapcsolatos nehézségek miatt a PEX egyedüli terápiás lehetõséggé válik, ez tovább növeli jelentõségét. A kezelési protokoll 1-3 naponta a plazmatérfogat 1-1,5-szeresének kicserélése, 5%-os albumin, vagy plazmapótlással. A kezelést megefelelõ hõmérsékletû körülmények között kell végezni (13,40). Myeloma multiplex és a cast nephropathia A paraproteinek a vesetubulusokban kicsapódva, a nefron lumenét elzárva veseelégtelenséget okozhat- 19

nak. A PEX gyors és hatékony módja a paraproteinek eltávolításának. A myeloma nem ritkán veseelégtelenség hátterében álló okként kerül diagnózisra. Ilyenkor a megkezdett komplex kezelés fontos, sokszor elsõ lépése a PEX alkalmazása és a paraprotein koncentráció ilyen módon történõ gyors csökkentése. A kemoterápia ezzel szinkronizáltan kell, hogy történjen (48). ANCA-asszociált vasculitis Bár kontrollált, randomizált vizsgálatok elõnyösebbnek találták a PEX-sel kiegészített immunszuppresszív kezelést a standard terápiához képest, egy késõbbi alcsoport analízis szerint az emelkedett szérum kreatinin értékkel rendelkezõ, és a dialízis-függõ betegek számára hasznos a PEX. A késõbbiekben ezt számos kontrollált vizsgálat alátámasztotta (10,46). Thromboticus thrombocytopeniás purpura / Haemolyticus uraemias szindróma (TTP/HUS) Thromboticus microangiopathiának (TMA) nevezzük e betegségeket, melyek sok hasonló vonással rendelkeznek. Thrombosis kialakulása, a thrombosis helyének, és az általa okozott vérellátási zavarnak megfelelõ szervkárosodás, felhasználódásos thrombocytopenia, hemolítikus anemia jellemzi mindkettõt. A klinikai kép alapján sokszor nehéz az elkülönítés. A TTP esetében jellegzetesnek tartott neurológiai tünetek HUS-ban is gyakran kialakulnak. A diarrhoea inkább HUS-ra jellemzõ (D HUS). A TTP esetében a von Willebrand faktor nagy multimerjei alakulnak ki annak következtében, hogy nem megfelelõ a fehérje hasítását végzõ proteáz (ADAMTS13) mûködése enzimhiány, vagy inhibitor jelenléte miatt. A TTP és a HUS elkülönítésében az ADAMTS13 aktivitás mérése, illetve ADAMTS13 inhibitor kimutatása segíthet. Felnõtteken a TTP gyakoribb, a HUS ritkábban fordul elõ. A TTP esetében a PEX egyértelmûen hasznos, még azokban az esetekben is, ahol nem mutatható ki inhibitor (35). HUS esetében a PEX hatékonyságát csak bizonyos formákban sikerült bizonyítani. A TTP/HUS terminológia létjogosultságát az is alátámasztja, hogy a TTP a PEX gyors megkezdése és alkalmazása nélkül szinte 100%-os mortalitással jár, a PEX viszont minimálisra csökkenti a halálozást. Mivel a differenciál-diagnosztika nem könnyû, TTP gyanúja esetén a kezelést haladéktalanul meg kell kezdeni (29). A TTP primer (szerzett és örökletes) és szekunder formái ismertek. A primer kórformák esetében 80-90%- os terápiás válasz érhetõ el. A másodlagos formáknál 50-70%-os terápiás válasz várható, kivétel az õssejt-átültetéshez, disszeminált malignus tumorhoz, malignus hypertoniához társuló TTP, melyek nem reagálnak a PEX kezelésre (7). A HUS esetében az atípusos, komplement regulációs zavaron alapuló esetek egy részében (H faktor, I faktor, B faktor defektus) 50-70%-os terápiás válasz figyelhetõ meg, míg a többi primer kórforma, valamint a szekunder formák nem reagálnak a PEX kezelésre (34). A plazmaferezis felnõttkori indikációi HELLP szindróma A microangiopathiás haemolysis speciális formája a terhességhez kapcsolódóan kialakuló HELLP szindróma, mely haemolysis, emelkedett májenzim értékek, thrombocytopenia együttes jelenlétével jellemezhetõ. Az anyai és magzati halálozás egyik vezetõ tényezõje, a diagnózis gyors felállítása alapvetõ fontosságú. A folyamat súlyosságától, a magzat érettségétõl, a terhességi idõtõl függõen azonnali szülés, (elsõsorban császármetszés) vagy konzervatív kezelés a választandó. Szteroid adása, vérnyomás kontroll, roham megelõzés mind a konzervatív kezelés összetevõi. A laboratóriumi paraméterek a szülést követõen tovább rosszabbodhatnak, javulás a harmadik-negyedik nap táján várható. PEX alkalmazása jótékony hatású azoknál a betegeknél, akiknél súlyos thrombocytopenia alakul ki, és a májfunkciós paraméterek javulása sem következik be a szülést követõen (21). Mivel sokszor a terhesség során kialakuló TTP és a HELLP nehezen különíthetõ el, a plazmaferezis azonnali megkezdése, különösen éretlen magzat esetén támogatandó terápiás döntés (31). Szervátültetés várományosai, akik citotoxikus antitestekkel, vagy ABO vércsoport-elleni antitestekkel rendelkeznek A hyperakut kilökõdés veszélye miatt a veseátültetés ellenjavallt azoknál, akik preformált citotoxikus antitestekkkel rendelkeznek. Az immunadszorpció lehetõvé teszi a sikeres átültetést a szenzitizált betegek esetében is. A PEX elõkezelés ugyanakkor az anti-a, vagy anti-b antitestek eltávolítása révén segít az ABO vércsoport antigének által közvetített vascularis rejectio kivédésében (36). Ez a mechanizmus többféle szerv transzplantációja során is jelentõséggel bír, a megnövekedett transzplantációs aktivitás következtében, a felmerülõ igények támogatása a plazmaferezisek alkalmazásának gyakoriságát eddig is emelték, és várhatóan további növekedést igényelnek. A plazmaferezis neurológiai indikációi A PEX két leggyakoribb neurológiai indikációja a heveny gyulladásos demyelinizáló polyneuropathia: a Guillain-Barré szindróma és a myasthenia gravis (22). Guillain-Barré szindróma (GBS) A GBS autoimmun betegség: a perifériás ideg myelinje ellen termelõdõ komplement kötõ IgM autoantitesteknek tulajdonítanak oki szerepet a betegség kialakulásában (2,24). A PEX hatékonyságát számos nagy betegszámú kontrollált vizsgálat bizonyította (1, 2). A neurológiai deficit csökkenése lényegesen gyorsabban és nagyobb mértékben következik be PEX kezelés kapcsán, mint alkalmazása nélkül. Elsõ vonalbeli kezelésként javasolt, csakúgy, mint az intravénás immunglobulin (IVIG). A betegség minél koraibb szaká- 20

ban célszerû elkezdeni, legalább öt alkalommal, több héten keresztül folytatva (3). A PEX kezelések optimális számának és módjának meghatározása jelenleg is folyamatban van. Az ASFA szerint I/A erõsségû ajánlás a GBS PEX kezelése (40). Myasthenia Gravis (MG) A betegséget az acetilkolin receptor ellen termelõdõ autoantitestek okozzák, a neuromuscularis transzmisszió zavarának következtében izomgyengeséghez vezet. Immunszuppresszió, kolinészteráz inhibitorok, a gyakran társuló thymus tumor esetén thymectomia képezik a kezelés alapját. A generalizált betegségben szenvedõk 85%-a acetilkolin receptor AChR) ellenes antitestekkel rendelkezik, 7% esetében izom-specifikus tirozin-kináz (MuSK) ellenes antitest mutatható ki, míg a maradék 8% antitest negatív (ezekben az esetekben valójában az AChR ellenes antitest csak finomabb módszerekkel mutatható ki) (15,25,32). A PEX és IVIG a betegség fellángolásakor, vagy myastheniás crisis esetén alkalmazandó. A két kezelési modalitás hatékonysága lényegében azonos az AChR ellenes antitesttel rendelkezõ betegek esetében, míg MuSK ellenes antitest jelenléte esetén a PEX-t tartják hatékonyabbnak (45). Hazai körülmények között elsõsorban finanszírozási okokból, a PEX kezelést részesítik elõnyben. Mûtéti beavatkozás elõtt is ajánlott. Sclerosis multiplex (SM) Az SM a központi idegrendszer fehérállományát érintõ, demyelinisatioval járó, autoimmun eredetûnek tartott betegség. Noha az etiológia egészében nem ismert, genetikai prediszpozíció is szerepet játszik kialakulásában, környezeti tényezõk által befolyásolt módon (37). A PEX szerepét ma leginkább az SM relabáló formáinak kiegészítõ kezelésében és a szteroid refrakter akut fulmináns formák kezelésében látják, míg a progresszív formák esetében nem tartják eredményesnek (9). Az ASFA ajánlása szerint a szteroid-refrakter SM PEX kezelése II. kategóriás indikáció (1B erõsségû), míg a krónikus progresszív forma III. kategóriájú, gyenge (2B) ajánlás (40). Krónikus gyulladásos demyelinizációs polyradiculoneuropathia (CIDP) A perifériás idegrendszer krónikus autoimmun eredetû demyelinizációval járó betegsége, mely progrediáló, vagy relapszusokkal járó formában az izmok szimmetrikus gyengeségét és érzészavart okoz. A betegség immunszuppresszív kezelést igényel, szteroid, IVIG és PEX képezik az alapját (16). A PEX-t az immunszuppresszív kezelés kiegészítéseként javasolják, és mivel a hatás kialakulásához több hét szükséges, a kezelések ritkítását csak néhány hónap múltán ajánlott elkezdeni. Az ASFA ajánlása szerint I. kategóriájú, erõs (1B) indikáció, mely elsõ vonalbeli kezelésként is alkalmazható (40). A plazmaferezis felnõttkori indikációi Egyéb neurológiai indikációk Az akut demyelinizáló encephalitis, a neuromyelitis optica (Devic szindróma), a paraprotein-okozta polyneuropathia, Rassmussen encephalitis és az anti- NMDA receptor ellenes antitest okozta encephalitis mind olyan autoimmun kórképek, melyek esetében a PEX kezelés javasolt. Ezen betegség csoportokban jelenleg nem rendelkezünk nagyszámú randomizált kontrollált tanulmány által alátámasztott ajánlásokkal. A plazmaferezis hematológiai indikációi A hematológiai indikációk közé tartozik a hyperviszkozitás szindróma, paraproteinek-okozta polyneuropathia, a hemolítikus anémia súlyos formája (hemolítikus krízis). Természetesen a csoportosítás átfed a neurológiai és nefrológiai indikációkal. A terápiás céllal végzett citafereziseket itt nem tárgyaljuk. Hyperviszkozitás szindróma Hyperviszkozitást okoznak azok a kórképek, melyekre emelkedett plazma fehérje-koncentráció jellemzõ. Ide tartoznak a monoklonális fehérje szaporulattal járó kórképek, mint a plazmasejt discrasiak: myeloma multiplex, Waldenström makroglobulinaemia, vagy más B-sejtes lymphoproliferatív megbetegedések, ahol nagy molekulasúlyú fehérje, rendszerint IgM szaporulat van jelen. A poliklonális fehérje szaporulatot elõidézõ szisztémás autoimmun betegségek esetében is kialakulhat hyperviszkozitás. Szintén hyperviszkozitást eredményez, ha a vérben jelentõsen emelkedett a vörösvértestek aránya, vagy nagymértékû leukocytosis alakul ki, elsõsorban a nagyobb méretû fehérvérsejtek számbeli emelkedése esetén, mint pl. krónikus myeloid leukémia, vagy akut leukémiák esetében. Klinikai tünetek (változatos neurológiai tünetek, kardiális problémák) akkor alakulnak ki, ha a vér viszkozitása 3-4 centipoise (cp) körüli értékre emelkedik (normál érték 1,2 1,8 cp). Látászavar azonban ennél jóval alacsonyabb értékek esetén is felléphet. A nagy IgM molekula túlnyomó többsége intravascularisan található, ezért már egy alkalommal elvégzett PEX is lényegesen csökkentheti a hyperviszkozitást, javíthatja a klinikai tüneteket (33). Hazai körülmények között kívánatos lenne a viszkozitás mérésének megfelelõ elterjesztése, az egyszerû metodika feltételeinek biztosítása és az adatok korrekt rögzítése a kezelések indikációjában és eredményességének megítélésében. Paraproteinek-okozta polyneuropathia Monoklonális fehérje a népesség 1%-ának vérében kimutatható. Jelenléte nagyon gyakran perifériás neuropathia kialakulásával jár együtt. A paraproteinémiás neuropathia (PPN) leggyakrabban MGUS-hoz (ismeretlen jelentõségû monoklonális gammopathia), myeloma multiplex-hez, szisztémás amyloidosishoz, cryoglobulinaemiához társul. 21

A PPN esetében igen gyakran a perifériás ideg bizonyos antigénjei ellen termelõdõ autoantitestekkel (anti-mag és anti-gm1) találkozunk. A kezelés alapvetõen az alapbetegségre irányul, de sok esetben a PEX is nagyon hasznos lehet, különösen az IgG/IgA paraproteinek okozta PPN esetében. Szintén indokolt lehet PEX alkalmazása az egyébként benignus kórképekben, vagy smouldering myeloma esetében, amikor nem indokolt sok mellékhatással járó, citotoxikus kezelés alkalmazása (2,47). Autoimmun hemolítikus anémia (AIHA) Többféle altípusa ismert. Immunszuppresszív kezelés alkalmazását igényli, transzfúzió csak igen súlyos esetben javasolt. PEX a meleg (IgG) antitest indukálta hemolízis esetében csak immunszuppresszív kezelésre refrakter esetben ajánlott, míg hideg (IgM) antitest okozta AIHA esetében elsõ vonalbeli kezelésként is javasolt (11,39,42). Exogén toxinok A különbözõ mérgezések, magas fehérje kötésû gyógyszerek túladagolása kapcsán nagyon fontos a káros anyag vérszintjének gyors csökkentése. A PEX erre alkalmas módszer. A mérgezések jellegébõl adódóan kontrollált randomizált vizsgálatok eredménye nem áll rendelkezésre a kezelés hatékonyságával kapcsolatban. A PEX nagy elõnye más extracorporalis kezeléssel szemben, hogy a nagy molekulasúlyú és a fehérjéhez kötõdött vegyületeket is el tudja távolítani. Képes továbbá arra is, hogy a mérgezõ anyag által elõidézett hemolízis káros termékeit is eliminálja. Nagy megoszlási térrel rendelkezõ toxinok esetében a PEX kevésbé kedvezõ a gyors rebound equilibratio miatt. A PEX során alkalmazott heparin szintén káros hatású lehet, amennyiben megnöveli a szabad zsírsav szintet, ezzel emelve a fehérjéhez nem kötött (szabad) méreg koncentrációját. A jelentõs metabolikus változást elõidézõ mérgezések (pl. szalicilát) kezelésére szintén a hemodialízis a megfelelõbb eljárás. Leginkább gombamérgezés kezelésére használatos. Az Amanita phalloides-nek nincs antidotuma, a PEX a konzervatív kezeléssel elérhetõ 30-50%-os mortalitást 20% alá csökkentette (30). Digoxin túladagolás esetén digoxin-specifikus antitest alkalmazandó. Az antitest megköti a szabad digoxint, és a komplex a vesén keresztül kiürül. A komplex disszociációja, különösen rossz vesemûködés esetén rebound digoxin szint emelkedést idézhet elõ, ilyenkor különösen hasznos PEX alkalmazása a digoxin-antitest komplex eltávolítása céljából (28). Más gyógyszerek, pl. ciszplatin, dipyridamol, imipramin, propranolol, chlorpromazin, valamint újabban a modern biológiai terápiák (monoklonális antitestek) túladagolása kapcsán is alkalmazható PEX. A kígyóméreggel kapcsolatosan a PEX alkalmazását nemcsak a keringõ méreg, hanem a gyulladásos mediátorok eltávolításának lehetõsége is alátámasztja. Az ASFA ajánlása alapján a mérgezés elsõ vonalbeli PEX kezelésének nincs I. kategóriás indikációja. A gombamérgezés (Amanita phalloides) II. kategóriájú ajánlás (40). A többi mérgezés és gyógyszer túladagolás PEX kezelése az ASFA szerint III. kategóriájú ajánlás. Ezekben az esetekben egyedi elbírálás alapján kell a döntéshozatalnál eljárni, mivel a kezelés hatékonysága nem tekinthetõ bizonyítottnak. Rendkívüli jelentõségû a gyors diagnózis, mert a PEX kezelés hatékonysága egyértelmûen összefügg a kezelés elkezdésének gyorsaságával. Endogén toxinok Low-density lipoprotein (LDL) aferezis Low-density lipoprotein (LDL) apheresis segítségével az apolipoprotein B-t tartalmazó lipoproteinek távolíthatók el, mely az LDL-koleszterin vérszintjének gyors csökkenését eredményezi. Hat módszer áll rendelkezésre erre a célra, mindegyik más-más elõnnyel és hátránnyal jár (44). Indikációja a familiaris hypercholesterinaemia (elsõsorban homozygota) és azok az esetek, amikor gyógyszeres kezelés nem alkalmazható, vagy hatástalan. Májelégtelenség A máj biológiai feladatának, mûködésének komplexitása igen nehézzé teszi májelégtelenség esetén mûködésének pótlását. Jelenleg nem rendelkezünk megfelelõ terápiás lehetõséggel az akut májelégtelenség meggyógyítására. A jelenlegi kezelési stratégia a transzplantációig tartó idõt áthidaló (bridging) szupportív terápiát jelenti. Ebben a fázisban van szerepe a plazmaferezisnek, valamint az elterjedõben lévõ összetett kezelési módoknak (mûmáj) (5,41). Rhabdomyolysis A myoglobinuria tubuláris necrosist okoz, mely akut veseelégtelenség (AVE) kialakulásához vezet. Az AVE 10%-a rhabdomyolysis következménye. Az állapottal együttjáró hyperkalaemia és hypocalcaemia miatt életveszélyes állapot alakulhat ki. Ezért a gyors diagnózis, és a gyorsan megkezdett kezelés életmentõ lehet. Elõidézésében vírus infekció, gyógyszerek (vérzsír csökkentõk, pl. statinok, fibrátok), testépítésre használt szerek, energiaitalok játszanak szerepet, ezek jelentõsége az elmúlt idõben növekszik (12,23). A szupportív kezelés, az akut hemodialízis mellett a myoglobin PEX kezeléssel történõ eltávolítása is fontos. Irodalomjegyzék A plazmaferezis felnõttkori indikációi 1. The French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome: Plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: one-year follow-up. Ann. Neurol., 32(1), 94-97, 1992 22

2. The Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barré syndrome. Lancet, 349(9047), 225-230,1997 3. The French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome. Appropriate number of plasma exchanges in Guillain-Barré syndrome. Ann. Neurol., 41(3), 298-306,1997 4. Artero M.L., Sharma R., Savin V.J. et al.: Plasmapheresis reduces proteinuria and serum capacity to injure glomeruli in patients with recurrent focal glomerulosclerosis. Am. J. Kidney Dis., 23(4), 574-581,1994 5. Bacher A.: Extracorporeal liver support with multipass albumin dialysis or plasmapheresis and filtering systems in acute liver failure. Liver Int., 31 Suppl 316-318, 2011 6. Balogun R.A.: Therapeutic apheresis academy: a multidisciplinary educational conference. J. Clin. Apher., 26(5), 229, 2011 7. Clark W.F.: Thrombotic microangiopathy: current knowledge and outcomes with plasma exchange. Semin. Dial., 25(2), 214-219, 2012 8. Coppo R., Basolo B., Roccatello D. et al.: Plasma exchange in progressive primary IgA nephropathy. Int. J. Artif. Organs., 8 Suppl 255-258, 1985 9. Cortese I., Chaudhry V., So Y.T. et al.: Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 76(3), 294-300, 2011 10. de Lind van Wijngaarden R.A., Hauer H.A., Wolterbeek R. et al.: Chances of renal recovery for dialysisdependent ANCA-associated glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol., 18(7), 2189-2197, 2007 11. Domján Gy., Gadó K.: Különleges tulajdonságú paraproteinek: cryoglobulinaemia, hideg agglutinin betegség. Családorvosi Fórum, (9), 2005 12. Ernest D., Chia M., Corallo C.E.: Profound hypokalaemia due to Nurofen Plus and Red Bull misuse. Crit. Care Resusc., 12(2), 109-110, 2010 13. Ferri C., Moriconi L., Gremignai G. et al.: Treatment of the renal involvement in mixed cryoglobulinemia with prolonged plasma exchange. Nephron, 43(4), 246-253, 1986 14. Gadó K., Domján Gy.: Antiphospholipid syndrome and pregnancy. Orv. Hetil., 153(31), 1207-1218, 2012 15. Gajdos P., Chevret S., Clair B. et al.: Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann. Neurol., 41(6), 789-796, 1997 16. Hahn A.F., Bolton C.F., Pillay N. et al.: Plasmaexchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, shamcontrolled, cross-over study. Brain, 119 (Pt 4) 1055-1066, 1996 17. Hattori M., Ito K., Konomoto T. et al.: Plasmapheresis as the sole therapy for rapidly progressive Henoch- A plazmaferezis felnõttkori indikációi Schönlein purpura nephritis in children. Am. J. Kidney Dis., 33(3), 427-433, 1999 18. Johnson J.P., Moore J., Jr., Austin H.A. et al.: Therapy of anti-glomerular basement membrane antibody disease: analysis of prognostic significance of clinical, pathologic and treatment factors. Medicine (Baltimore), 64(4), 219-227, 1985 19. Kallenberg C.G., Tadema H.: Vasculitis and infections: contribution to the issue of autoimmunity reviews devoted to autoimmunity and infection. Autoimmun Rev., 8(1), 29-32, 2008 20. Kaplan A.A.: Therapeutic plasma exchange for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis. Ther. Apher., 1(3), 255-259, 1997 21. Katz V.L., Watson W.J., Thorp J.M., Jr. et al.: Treatment of persistent postpartum HELLP syndrome with plasmapheresis. Am. J. Perinatol., 9(2), 120-122, 1992 22. Kaynar L., Altuntas F., Aydogdu I. et al.: Therapeutic plasma exchange in patients with neurologic diseases: retrospective multicenter study. Transfus. Apher. Sci., 38(2), 109-115, 2008 23. Koppel C.: Clinical features, pathogenesis and management of drug-induced rhabdomyolysis. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., 4(2), 108-126, 1989 24. Koski C.L., Humphrey R., Shin M.L.: Anti-peripheral myelin antibody in patients with demyelinating neuropathy: quantitative and kinetic determination of serum antibody by complement component 1 fixation. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 82(3), 905-909, 1985 25. Leite M.I., Jacob S., Viegas S. et al.: IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in seronegative myasthenia gravis. Brain, 131(Pt 7), 1940-1952, 2008 26. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Lan S.P. et al.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. The Lupus Nephritis Collaborative Study Group. N. Engl. J. Med., 326(21), 1373-1379, 1992 27. Loo C.Y., Mohamed Said M.S., Mohd R. et al.: Immunoadsorption and plasmapheresis are equally efficacious as adjunctive therapies for severe lupus nephritis. Transfus. Apher. Sci., 43(3), 335-340, 2010 28. Mehta R.N., Mehta N.J., Gulati A.: Late rebound digoxin toxicity after digoxin-specific antibody Fab fragments therapy in anuric patient. J. Emerg. Med., 22(2), 203-206, 2002 29. Michael M., Elliott E.J., Craig J.C. et al.: Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of randomized controlled trials. Am. J. Kidney Dis., 53(2), 259-272, 2009 30. Nenov V.D., Marinov P., Sabeva J. et al.: Current applications of plasmapheresis in clinical toxicology. Nephrol. Dial. Transplant., 18 Suppl 5v56-58, 2003 31. Owens M.Y., Martin J.N., Jr., Wallace K. et al.: Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus. Apher. Sci., 2012 32. Pinching A.J., Peters D.K.: Remission of myasthenia gravis following plasma-exchange. Lancet, 2(8000), 1373-1376, 1976 23

33. Reinhart W.H., Lutolf O., Nydegger U.R. et al.: Plasmapheresis for hyperviscosity syndrome in macroglobulinemia Waldenström and multiple myeloma: influence on blood rheology and the microcirculation. J. Lab. Clin. Med., 119(1), 69-76, 1992 34. Robson W.L., Leung A.K.: The successful treatment of atypical hemolytic uremic syndrome with plasmapheresis. Clin. Nephrol., 35(3), 119-122, 1991 35. Rock G.A., Shumak K.H., Buskard N.A. et al.: Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N. Engl. J. Med., 325(6), 393-397, 1991 36. Ross C.N., Gaskin G., Gregor-Macgregor S. et al.: Renal transplantation following immunoadsorption in highly sensitized recipients. Transplantation, 55(4), 785-789, 1993 37. Rudick R.A., Cohen J.A., Weinstock-Guttman B. et al.: Management of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 337(22), 1604-1611, 1997 38. Santiago K., Batuman V., Meleg-Smith S.: A 31-yearold woman with lupus erythematosus and fatal multisystem complications. J. La State Med. Soc., 148(9), 379-384, 1996 39. Silberstein L.E., Berkman E.M.: Plasma exchange in autoimmune hemolytic anemia (AIHA). J. Clin. Apher., 1(4), 238-242, 1983 40. Szczepiorkowski Z.M., Winters J.L., Bandarenko N. et al.: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in A plazmaferezis felnõttkori indikációi clinical practice evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J. Clin. Apher., 25(3), 83-177, 2010 41. Tritto G., Davies N.A., Jalan R.: Liver replacement therapy. Semin. Respir. Crit. Care Med., 33(1), 70-79, 2012 42. von Baeyer H.: Plasmapheresis in immune hematology: review of clinical outcome data with respect to evidence-based medicine and clinical experience. Ther. Apher. Dial., 7(1), 127-140, 2003 43. Ward D.M.: Conventional apheresis therapies: a review. J. Clin. Apher., 26(5), 230-238, 2011 44. Winters J.L.: Low-density lipoprotein apheresis: principles and indications. Semin. Dial., 25(2), 145-151, 2012 45. Wolfe G.I., Oh S.J.: Clinical phenotype of musclespecific tyrosine kinase-antibody-positive myasthenia gravis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 113271-113275, 2008 46. Yamagata K., Hirayama K., Mase K. et al.: Apheresis for MPO-ANCA-associated RPGN-indications and efficacy: lessons learned from Japan nationwide survey of RPGN. J. Clin. Apher., 20(4), 244-251, 2005 47. Zivkovic S.A., Lacomis D., Lentzsch S.: Paraproteinemic neuropathy. Leuk. Lymphoma, 50(9), 1422-1433, 2009 48. Zucchelli P., Pasquali S., Cagnoli L. et al.: Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma. Kidney Int., 33(6), 1175-1180, 1988 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2012. évre,... példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: dursusz@mail.datanet.hu 24

Terápiás aferezis gyermekkorban Terápiás aferezis gyermekkorban Prof. Túri Sándor, Dr. Bereczki Csaba, Dr. Haszon Ibolya, Dr. Papp Ferenc SZTE Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi Központ, Szeged Összefoglalás: A terápiás plazmacsere lehetséges mechanizmusai: 1. egy kóros keringõ faktor eltávolítása a) antitest (anti- GBM betegség, myasthnia gravis, Guillain-Barré szindróma), b) monoklonális protein (Waldenström macroglobulinaemia, myeloma protein), c) keringõ immunkomplexek (cryoglobulinaemia, myeloma, SLE), d) alloantitest, e) toxikus faktor, 2. specifikus plazmafaktor pótlása, 3. a reticuloendothelialis rendszer funkciójának javítása, 4. gyulladásos mediátorok eltávoítása, 5. az antigén-antitest arány eltolódása, amely az immunkomplexeket még szolubilisebbé teszi, 6. a lymphocyta klónok stimulációja a cytotoxikus terápia erõsítésére. A sürgõsségi plazmaferezis indikációja: 1. anti GBM-betegség és/ vagy pulmonalis haemorrhagias Goodpasture szindrómában, 2. hyperviszkozitás szindróma, 3. TTP/HUS, 4. nagyon magas VIII. faktor inhibitor szint, 5. légzési elégtelenség Guillain- Barré szindrómában és 6. myasthenia gravisban, 7. akut gombamérgezés vagy fehérjéhez kötõdött egyéb toxinokkal. Az aferezis további indikációi: 8. cryoglobulinaemia, 9. rapidan progrediáló glomerulonephritis egyéb esetei (amikor szteroid + cyclophosphamid hatástalan), 10. Wegener granulomatosis, 11. polyarteritis nodosa, 12. szisztémás lupus erythematodes (szteroid és cyclophosphamid terápia mellett nem javul, agyi vasculitisszel, vérzéssel vagy thrombosissal járó antiphospholipid szindróma), 13. focalis segmentalis glomerulosclerosis primer (terápia rezisztens), 14. akut tubulointerstitialis nephritis, 15. akut vascularis rejekció, 16. rheumatoid arthritis szisztémás típus, 17. hypertrigliceridemia ( 25 mm/l), 18. thyreotoxikus krízis, 19. akut necrotisalo pancreatitis, 20. akut fulmináns hepatitis, 21. paraquat mérgezés, 22. mérges kígyómarás (ha nincs antiszérum), 23. gyógyszermérgezések. Kulcsszavak: plazmacsere, immunrendszer, plazmapótlás, sürgõsség Summary: The possible mechanisms of therapeutic plasma exchange: 1. the removal of circulatory plasma factor a) antibody (anti-gbm disease, myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrome), b) monoclonal antibody (Waldenström macroglobulinemia, myeloma protein), c) circulatory immunocomplexes (cryoglobulinaemia, myeloma protein, SLE), d) alloantibody, e) toxic factor, 2. replacement of a specific plasma factor, 3. repair of the function of reticulo-endothelial system, 4. the removal of the inflammatory mediators, 5. the changes of the ratio of antigen-antibody which makes immun-complexes more soluble, 6. stimulation of lymphocyte clones for supporting the cytotoxic therapy. Indications of emergency plasmapheresis: 1. Goodpasture syndrome with rapidly progressive glomerulonephritis and hemoptoe, 2. hyperviscosity synddrome, 3. TTP/HUS, 4. High level of factor VIII inhibitor, 5. respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome, 6. myasthenia gravis, 7. acute mushroom intoxication, or protein bound toxins. Further indications for plasmapheresis: 8. cryoglobulinemia, 9. other cases of rapidly progressive glomerulonephritis (when steroid+ cyclophosphamide are ineffective), 10. Wegener granulomatosis, 11. polyarteritis nodosa, 12. Systemic lupus erythematosus (when steroid and cyclophosphamid therapy is not effective or associated with cerebral vasculitis, antiphospholipid syndrome combined with bleeding and thrombosis), 13. focal segmental glomerulosclerosis (resistant for therapy), 14. acute tubulointerstitial nephritis, 15. acute vascular rejection, 16. rheumatoid arthritis systemic type, 17. hypertrigliceridemia ( 25 mm/l), 18. thyreotoxic crisis, 19. acute necrotizing pancreatitis, 20. acute fulminant hepatitis, 21. paraquat intoxication, 22. snake bite (when antiserum is unavailable), 23. drug intoxication. Key words: plasma exchange, immune system, plasma substitution, emergency Plazma és Aferezis Plazmaferezis jelenti a plazma szeparáció módszerét Plazmacsere jelentése az a módszer, amellyel a beteg plazmáját más human plazmára vagy egyéb szubsztitúciós folyadékra cserélik. A terápiás plazmacsere lehetséges mechanizmusai (5,11) Egy kóros keringõ faktor eltávolítása Antitest (anti-gbm betegség, myasthenia gravis, Guillain-Barré szindróma) Monoklonális protein (Waldenström macroglobulinaemia, myeloma protein) Keringõ immunkomplexek (cryoglobulinaemia, SLE) Alloantitest (Rh alloimmunizáció terhességben) Toxikus faktor Egyéb hatások az immunrendszerre Specifikus plazmafaktor pótlása A reticuloendothelialis rendszer funkciójának javítása Gyulladásos mediátorok eltávolítása Az antigén-antitest arány eltolódása, amely az immunkomplexeket még solubilisebbé teszi A lymphocyta klónok stimulációja a cytotoxikus terápia erõsítéséhez. 25

A plazmacsere mechanizmusa A plazmacsere során a beteg vérét egy orsó alakú plazmafilteren, vagy sejtszeparátoron áramoltatják át, ahol a beteg plazmája különválik a sejtes elemektõl. Humán albuminnal vagy friss fagyasztott plazmával pótoljuk az eltávolított mennyiséget. Ezen kívül gondoskodunk a kalcium és káliumpótlásról valamint figyelemmel kísérjük a befolyt-kifolyt folyadék egyenlegét, a vérnyomás és a pulzus alakulását (1. ábra). A kettõs plazmacserénél az elsõ lépésben egy plazmacsere történik, majd a beteg leválasztott plazmáját egy második filteren átáramoltatjuk, amely a beteg plazmájából kiszûri az eltávolítani kívánt anyagot (pl. lipideket) (2. ábra). Terápiás aferezis gyermekkorban A plazmaszeparátorral a plazmaferezisen kívül leukaferezist, thrombocytaferezist és haemodilutiot is lehet végezni a megfelelõ indikáció esetén. A számítógéppel mûködõ berendezés a korábbiaknál sokkal biztonságosabb, folyamatosan követi az eltávolított és a visszapótolt anyagmennyiségeket, a hátralévõ eltávolítandó plazmamennyiségeket, illetve komponenseket. Ezzel a módszerrel a Szegedi Gyermekklinikán eredményesen kezelt legfiatalabb betegünk egy 12 hónapos atípusos haemolyticus uraemiás gyermek volt (3. ábra). A vértisztító kezelés által eltávolított anyagok részecskenagyságát mutatja az 4. ábra. 4. ábra: A vértisztító kezelés által eltávolított anyagok részecskenagysága Plazmapótló folyadékok 1. ábra: A plazmacsere 2. ábra: A kettõs plazmacsere (dupla filtráció) Oldat Elõnyök Hátrányok Albumin Hepatitis veszély Költséges minimális Nincsenek alvadási Szobahõmérsékleten faktorok tárolható Nincs immunglobulin Allergiás reakció ritka ABO vércsoporttól független Gyulladásos mediátorokat eltávolítja Friss Koagulációs faktorok Hepatitis veszély Fagyasztott Immunglobulinok HIV fertõzés veszély Plazma Egyéb hasznos Allergiás reakciók faktorok Hemolitikus Komplement szövõdmények ABO kompatibilis kell, hogy legyen Citrát terhelés 3. ábra: Plazmaszeparátor (centrifugális szeparátor) 26

A plazmavolumen kiszámítása Megközelítõleg 35-40 ml/kg Kaplan szerint (1992): a számított plazma volumen Vp = (0,065 ttkg) (1 - Hct) A plazmaferezis szövõdményei 1. A vascularis bemenettel kapcsolatos Hematoma 2. Pneumothorax Retroperitonealis vérzés 3. A beavatkozással kapcsolatos Hypotensio az extracorporalis keringés miatt Hypotensio a csökkent intravascularis oncoticus nyomás miatt Vérzés a koagulációs faktorok csökkent plazmaszintje miatt Ödema a csökkent intravascularis oncoticus nyomás miatt Thrombocyta veszteség Hyperszenzitivitási reakciók Általános szabályok a plazmaferezishez Kiszámítjuk a keringõ plazmavolument. A plazmaferezis elõtt megmérjük a PT-t, a PTT-t és a thrombocytaszámot. Amennyiben lehetséges, mérjük az eltávolítani kívánt anyagok plazmaszintjét (pl. anti-gbm antitest titer, acetilkolin receptor antitest, cryoglobulin). A szükséges folyadékpótlásról gondoskodunk. Antikoaguláció Heparin A kezdeti telítõ adag 50 E/kg, ezután 1.000 E/óra folyamatos infúzió következik. Gyakori monitorizálással (30 perc) mérjük az aktivált alvadási idõt (ACT) és igyekszünk fenntartani egy 180-220 mp-es kívánatos szintet (1,5-2,0-szerese a normálnak). Citrát Hypocalcemia Acralis paresthesiák, enyhe fejfájás, csavargatás, tremor, akaratlan carpopedal spasmus, megnyúlt QT intervallum Metabolikus alkalózis Májbetegség FFP tartalmazhat akár 14% citrátot Túladagolás esetén: orálisan 500-mg calcium carbonate 30 percenként vagy 10% calcium gluconat 10 ml 15-30 perc alatt A sürgõsségi plazmaferezis indikációja Anti-GBM betegség és/vagy pulmonaris haemorrhagia Goodpasture szindrómában Hyperviscositás szindróma tünetekkel, amellyel együtt jár a kezdõdõ stroke vagy a látásvesztés Microangiopathiás thrombocytopenia (TTP/HUS) Nagyon magas VIII faktor inhibitor szint olyan betegeken, akiknek sürgõs sebészi beavatkozásra van szükségük (a plazmaferezis célja, hogy csökkentsék az intraoperatív vagy postoperativ vérzés rizikóját). Légzési elégtelenség Guillain-Barré szindrómában Myasthenia gravis légzési distress szindrómával, amely gyógyszeres kezelésre nem reagál. Akut gombamérgezés vagy egyéb fehérjéhez erõsen kötõdõ toxinokkal okozott mérgezés (parathion vagy paraquat, függõen a mérgezés súlyosságától). Az aferezis indikációja Terápiás aferezis gyermekkorban Haemolycitus uraemiás szindróma gyermekkori atípusos HUS gyermekkori terápia rezisztens típusos HUS Thromboticus throbocytopeniás purpura minden esetben Hideg típusú autoimmun haemolyticus anaemia haemolyticus krízis Cryoglobulinaemia Raynaud sy. és/vagy nekrotizáló bõr vasculitis cryoglobulinaemiás vasculitis Rapidan progrediáló glomerulonephritis típusos klinikai kép (gyors progresszió, azotemia, hematuria, proteinuria, anuria, hypertonia) típusos szövettani kép (> 70% crescent képzõdés) szteroid + cyclophosphamid hatástalan ha nincs klinikai javulás max. 5 aferezis Goodpasture szindróma típusos klinikai kép (hemaptoe, rapidan progrediáló gn.) típusos vese szövettani lelet (> 70% crescent képzõdés) anti GBM antitest ha nincs klinikai javulás max. 5 aferezis Wegener granulomatosis. Polyarteritis nodosa rapidan progrediáló gn., amely a szteroid + cyclophosphamid terápia ellenére progrediál gyors progressziójú pulmonalis és egyéb szervi folyamat (idegr.) Szisztémás lupus erythematodes szteroid + cyclophosphamid terápia mellett nem javuló rapidan progrediáló glomerulonephritis agyi vasculitis vérzéssel vagy agyi thrombosissal járó antiphospholipid sy. Focalis segmentalis glomerulosclerosis minimum 6 hónapig alkalmazott standard kezelés mellett nem csökkenõ proteinuria, konzultáció után 5 aferezis, ezután ismételt konzultáció Akut tubulointerstitialis nephritis szövettani vizsgálattal igazolt, anti-tbm pozitív esetekben Veseátültetés után akut vascularis rejectio (magas HLA-antitest titer) ha a primer vesebetegség FSGS volt és recidívál 27

2012. XIV. évfolyam 2-3. szám Rheumatoid arthritis (szisztémás típus) szteroid + cytostaticus kezelés mellett progrediáló vasculitis hyperviscositás szindróma és/vagy cryoglobulinaemia Guillain-Barré szindróma az egyéb terápiára rezisztens légzésbénulással fenyegetõ formákban Myastenia gravis krízis krízis prevenció, ha immunszuppresszió nem adható thymectomia elõtt, ha a gyógyszeres kezelés elégtelen Hypertriglyceridaemia klinikai tünet + triglycerid > 25 mmol/l ha a recidív pancreatitist a triglyceridaemia okozza Thyreotoxicus krízis cerebralis tünetek esetén, ha oki és additív terápiára nem javul Akut nekrotizáló pancreatitis Akut fulmináns májelégtelenség vírus (kivéve: HBV hepatitis) toxin okozta fulmináns májelégtelenség máj-transzplantációra való alkalmasság esetén (a Transzplantációs Klinika írásos javaslata szükséges) Mérgeskígyó-marás ha antiszérum nem áll rendelkezésre az afarezis kizárólag intenzív osztályon végezhetõ Paraquat mérgezés 4 órán belül az aferezis kizárólag intenzív osztályon végezhetõ Gyilkos galócamérgezés 4-6 órán belül Gyógyszermérgezések antiepileptumok, altató-, nyugtató-, anti-parkinzon-, psychotrop szerek szív- érrendszerre ható és egyéb gyógyszerek (Paracetamol) magas fehérje kötõdésû, kis disztribuciós volumenû, hosszú felezési idejû gyógyszerek. Terápiás aferezis gyermekkorban 5. ábra: Mikroszkópos polyarteritis haemorrhagiás pneumonitisszel Terápia: HD-UF (7 ), Mannit, Furosemid, Ednyt, Verpamil, Ebrantyl, Minipress, Niprid, Solumedrol, Medrol, vvt szuszp. A mikroszkópos felvételeket mutatja a 6., 7. ábra. Terápia: iv. Cyclophosphamid 600 mg, Methyl prednisolon iv.: 6 600 mg, plazmaferezis 5, Prednisolon, Ednyt, Verpamil, Ebrantyl, Minipress, Norvasc Ciprobay, Zinnat, Augmentin. Betegbemutatás Mikroszkópos polyarteritis (5. ábra) G. E. 15 éves leány 6. ábra: canca pozitivitás mikroszkópos polyarteritisben Anamnézis: 1 hetes lázas állapot, általános gyengeség, elesettség, bal oldali deréktáji fájdalom, fokozódó szemhéj ödéma. Kórházi felvétel (Szolnok): 1997. 12. 01 08. oligoanuria, veseelégtelenség, RR: 140/180 150/100 Hgmm, GI vérzés? Laborleletek: We: 140 mm/h, Hb:58 g/l, Htk: 0,16, vvt: 1,85 T/l, Se KN: 33 48 mm, stbic.: 13,4 me/l, Coombs neg. Vizelet fehérje:+ + + +, üledék: 10 12 fvs, 6 7 vvt, 1-2 szemcsés cilinder 28 7. ábra: Mikroszkópos polyarteritises vese fénymikroszkópos képe

Kimenetel: MRTG norm., cardialis status norm., oliguria, krónikus veseelégtelenség, krónikus HD kezelés, kontrollált hypertonia. A gyógyult státuszt mutatja a 8. ábra. Terápiás aferezis gyermekkorban A 9. ábra a haemolyticus uraemias szindrómás gyerekek és családtagjaik plazma prostacyclin stimuláló faktor szintjét mutatja, a 10.1., 10.2., 10.3. ábrákon pedig a thrombocytaszám- és a gátló faktor szintváltozásai láthatóak (10). A HUS kezelése Dialízis (pd, hd) VVT TRANSZFÚZIÓ Plazmaferezis Antioxidáns terápia PGI2 infúzió, thrombocyta aggregáció, gátlók 8. ábra: Mikroszkópos polyarteritis gyógyult haemorrhagiás pneumonitise i.v. Cyclophosphamid, i.v. Methylprednisolon és plazmaferezis kezelés után 1 hónappal késõbb: Recidíváló, generalizált ecclampsia (kombinált antiepileptikus-görcsoldó kezelés ellenére). EEG: meglassult háttértevékenység, görcstevékenység nem látható. Koponya CT: jobb oldalon frontoparietálisan apró gócok. Neurológiai státus: Ép agyidegkör, végállásban horizontális nystagmus, hypotoniás izomzat, kp. élénk reflexek, intenciós tremor. Terápia: 600 mg iv. Cyclophosphamid. Ezután a görcsök megszûntek, a neurológiai status rendezõdött, agyi MRI normalizálódott. A HUS klinikai típusai 1. Típusos (E. Coli, Shigella, neuraminidase) 2. Atípusos (sporadikus: PGI2 defektus, PAF, hypocomplementaemia) 3. Familiaris 4. Thromboticus thrombocytopeniás purpura Patogenezis neutrofil és szabad oxigén gyökök által mediált, E vitamin deficiencia. miatt kialakult citokinek által okozott érfal-sérülés (endotoxin által indukált IL1, TNF) endothelialis sérülés vascularis proliferatio thrombocytopenia (fogyasztás) thrombocyta aggregáció Willebrand faktor, VIII faktor multimer PGI2 defektus (szintézis, hatás, megnövekedett degradáció, inhibitorok) hemolízis (oxidatív, mechanikai) fibrinolízis hibája (plasminogen aktivátor gátlója, antiplasmin) 9. ábra: Haemolyticus uraemiás szindrómás gyermekek és családtagjaik plazma prostacyclin stimuláló faktor szintje 10.1. ábra: Atípusos haemolyticus uraemiás szindrómás beteg: thrombocytaszám, stimuláló faktor, plazma prostacyclin metabolit (PGI2m) 29

Terápiás aferezis gyermekkorban 10.2. ábra: A plazma prostacyclin termelést gátló faktor szintjének változása hemodialízis és plazmaferezis kezelés alatt 11. ábra: A cyclophosphamid hatása hypercholesterinaemiával társult SLE-ben Plazmaferezis hyperlipoprotainaemiaban P. N. 12 é. SLE + hyperlipopr. 7 Raynaud sy. M. T. 9 é. Hyperlip. (TG) 6 rem. M. T. 11 é. Hyperlip. (TG) 6 rem. M. T. 13 é. Hyperlip.(TG) 6 rem Transzpl. vascularis rejectio magas HLA ea. titer 10.3. ábra: A plazma prostacyclin hatását gátló faktor szintjének változása hemodialízis és plazmaferezis kezelésének hatására A HUS terápiás eredményeit mutatja az 1. táblázat, az SLE és a rapidan progrediáló glomerulonephritis terápiás eredményeit pedig a 2. táblázat szemlélteti. N. S. 24 é. TX + rejectio. 3 CRF K. B. 23 é. TX+ rejectio 3 rem. A focalis segmentalis glomerularis sclerosis terápiás eredményeit plazmaferezissel mutatja a 3. táblázat. A Guillain-Barré szindróma eseteink terápiás eredményeit plazmaferezissel mutatják az alábbiak: G.K. 12 é. GBS 2 gyógyult P.I. 8 é. GBS 6 gyógyult R.R. 8 é. GBS 5 gyógyult Cs.M. 7 é GBS 5 gyógyult 1. táblázat 3. táblázat 2. táblázat A SZTE gyermekklinikán végzett terápiás aferezisek összefoglalása látható a 4. táblázatban, a 12 és 13 ábra pedig képeket mutat a plazmaflow-val és Bellco pumpával végzett plazmaferezisrõl. 30

2012. XIV. évfolyam 2-3. szám Terápiás aferezis gyermekkorban 12. ábra: Plazmaferezis plasmaflow-val és Bellco pumpával 4. táblázat Irodalomjegyzék 1. American Medical Association Council on Scientific Affairs: Curr. Stat. Ther. Plasmapher., 253, 819-825, 1985 2. Beattie T.J., Murphy A.V. Willoughby M.L.: Plasmapheresis in the haemolytic uraemic syndrome in children. Br. Med. J., 282 1667-1668, 1981 3. Jayne D.R., Gaskin G., Rasmussen N. for the European Vasculitis Study Group: Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for several renal vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 2180-2188, 2007 4. Kaplan A.A.: Therapeutic plasma exchange: Core Curriculum, 2008 Am. J. Kidney Dis., 52, 1180-1196, 2008 5. Kaplan A.A: Therapeutic apheresis for renal disorders. Ther. Apher., 3, 25-30, 1999 6. Lionaki S., Falk R.J.: Removing antibody and preserving glomeruli in ANCA small-vessel vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 1987-1989, 2007 7. Seza O., Jordi A., Arison N. et al.: Juvenile polyarteritis: Result of multicenter survey of 110 children. J. Pediatrics, 145, 517-522, 2004 13. ábra: Plazmaferezis plasmaflow-val és Bellco pumpával 8. Strauss R.G., Ciavarella D., Gilcher R.O.: An overview of current management. J. Clin. Apher., 8, 189-194, 1993 9. Szczepiorkowski Z.M., Bandarenko N., Kim H.C.: Guidelines on he use of therapeutic apheresis in clinical practice evidence based approach from the Apheresis Application Committee of the American Society for Apheresis. J. Clin. Apher., 22, 106-175, 2007 10. Túri S., Beattie T.J., Belch J.J. et al.: Disturbances of Prostacyclin metabolism in children with hemolytic uremic syndrome and first degree relatives. Clin. Nephrol., 25, 193-198, 1986 11. Weiss I.P.F.,Klink A.J., Friedman D.F. et al.: Pediatric therapeutic plasma exchange indication and patterns of use in US children s hospitals. J. Clin. Apher., 2012 07 19 doi 10. 1002/jca 21242 (Epub ahead of print) 31

Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem III. számú Belklinikáján az elmúlt 30 évben Dr. Soltész Pál, Dr. Bedõ Zoltán, Dr. Veres Katalin, Dr. Kerekes György, Dr. Szomják Edit, Dr. Trungel Enikõ, Diószegi Ágnes oh., Kocsis Zsoltné, Fábiánné Gelsi Eleonóra, Prof. Zeher Margit, Prof. Szegedi Gyula DEOEC III. számú Belgyógyászati Klinika, Intenzív Osztály, Debrecen Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem... Összefoglalás: A Debreceni Egyetem III. számú Belgyógyászati Klinika Intenzív Osztályán 30 éve végzünk plazmaferezis kezeléseket. A plazmaferezis kezelés az esetek döntõ többségében életveszélyes krízis szituációkban kerül alkalmazásra. Az elmúlt 30 évben 5921 kezelést végeztünk. A kezelések közel felét neuroimmunológiai indikációval végeztük. Igen magas számban folytattunk kezeléseket Szisztémás Lupus Erythematosusban és Vasculitisekben. Jelentõs arányt képeznek a Hyperviszkozitást okozó klinikai szituációk aferezis kezelése is. A mérgezések közül a gyilkos galócamérgezések plazmaferezis kezelése volt a meghatározó. Közleményünkben ezen számszerû áttekintés mellett bemutatunk egy olyan viszonylag ritkán elõforduló TTP-s manifesztációt, ahol a TTP cardialis microthromboticus folyamata miatt kialakult myocardialis infarctus vezetett a beteg halálához. Egy másik esetünkben Primer Antifoszfolipid és HELLP szindróma társulását ismertetjük ahol a katasztrofális APS-nek megfelelõ terápiás protokollt alkalmazva sikerült az életét megmenteni. 17 beteg kezelése kapcsán bemutatjuk a gyilkos galócamérgezés plazmaferetizálással kapcsolatos tapasztalatainkat. Kulcsszavak: plazmaferezis, neuroimmunológia, SLE, vasculitis, gombamérgezés A Debreceni Egyetem III. számú Belgyógyászati Klinika Intenzív Osztályán 30 éve végzünk plazmaferezis kezeléseket. A plazmaferezis kezelés alkalmazása az esetek döntõ többségében életveszélyes krízis szituációkban kerül alkalmazásra, azaz légzési elégtelenséggel társult neuroimmunológiai megbetegedések, microangiopathiás haemolysisek, szisztémás autoimmun betegségekhez társuló életveszélyes szervi szövõdmények, vese-tüdõ manifesztációval járó szisztémás vasculitisek, súlyos microcirculációs zavarok, illetve gyilkos galóca mérgezések képezték a kezelések jelentõs hányadát. Az 1. táblázatban foglaljuk össze a diagnózis szerinti összesítést és a kezelések számát az elmúlt 30 év vonatkozásában. Ezen idõszakban 5921 kezelést végeztünk. Ezen összefoglalónak nem lehet célja, hogy a teljes beteganyagot áttekintse, ezért csak néhány diagnózisra fókuszálunk, egy-egy érdekes kazuisztikát felhasználva. Neuroimmunológiai kórképek A kezelések közel felét neuroimmunológiai indikációval végeztük. Az 1. ábra mutatja a két leggyako- Summary: We have been doing plasmapheresis treatment in Intensive Care Unit, 3rd Department of Medicine, University of Debrecen Medical and Health Science Center for 30 years. In most of the cases the plasmapheresis treatment is taken in life threatening critical situations. 5921 treatments were carried out in the last 30 years. More than half of the indicatoins were neuroimmunological. We did fairly high number of treatments in Systematic Lupus Erythemathosus and in Vasculitis. The clinical manifestations of hyperviscosity also form a major amount of the apheresis treatments. Among intoxications, the mushroom poisoning s apheresis treatment was the predominant. Beside the numeric resume, we present in our publication a relatively rare manifestation of TTP, in which a cardiac microthrombotic process caused myocardial infarct led to the patient s death. In the other case riport we demonstrate the combination of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome and HELLP syndrome, in which we could save the patient s life by applying the therapeutic protocol of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Apropos of 17 mushroom poisoning patients we also present our experienceses of the apheresis treatment. Key words: plasmapheresis, neuroimmunology, SLE, vasculitis, mushroom poisoning Myastenia Gravis 1353 Guillain-Barré 891 CIDP, SM, DEVIC 595 TTP/HUS 244 SLE 732 RA 109 PSS 109 Vasculitis 558 Myeloma Multiplex 154 Waldenström macroglobulinaemia 58 Hyperviszkozitás szindróma 169 Cryoglobulinaemia 467 Hypertrigliceridaemia 239 Gyilkos galócamérgezés 97 egyebek 146 összesen 5921 1. táblázat: Plazmaferezis kezelések diagnózis szerinti megoszlása az elmúlt 30 évben (1983-2012) 32

Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem... 1. ábra ribb neuroimmunológiai indikációval végzett kezelések számának változását az elmúlt 28 évben. A Myastenia gravis esetében az elmúlt 15 évben egy viszonylag stabil évenkénti kezelési számot láthatunk, míg a Guillain-Barré szindróma miatti kezelési számok fluktuáló, de összességében emelkedõ számot mutatnak. CIDP, SM, és DEVIC szindróma miatti kezelések száma emelkedõ tendenciát mutat az elmúlt 5 éves periódusban. TTP/HUS A TTP/HUS kezelése klasszikus plazmaferezis indikációs terület. Jelen kiadványunk egy másik cikke részleteiben is foglalkozik ezzel a kórképpel. Mi egy olyan viszonylag ritkán elõforduló TTP-s manifesztációt ismertetünk, ahol a TTP cardialis microthromboticus folyamata miatt kialakult myocardialis infarctus vezetett a beteg halálához. Esetismertetés: Az 56 éves nõbeteg felvételére testszerte jelentkezõ purpurák, hõemelkedés, icterus, valamint általános gyengeség miatt került sor. Az észlelt megakaryocytás thrombocytopenia, Coombs negatív haemolyticus anaemia, fragmentocytosis, magasabb LDH érték alapján leginkább microangiopathiás haemolyticus anaemia, TTP lehetõsége merült fel. A felvételi statusából testszerte jelentkezõ suffusiok, purpurák, kismértékben meglassult pszichomotorium, valamint aluszékonyság volt kiemelhetõ. A beteg cardialis állapota felvételekor rendezett volt. Emellett emelkedett volt a CK, LDH értéke (366 U/L és 2565 U/L) és csökkent volt a vörösvértest-, a thrombocytaszám és a hemoglobin értéke (2,3 T/l, 4 G/l, 68 G/l. Átvételét követõen 8 alkalommal végeztünk nagy volumenû plazmacserét összesen 280 ml/ttkg mennyiségben, a kezelést iv. lökés szteroid-, antibiotikus- és IVIG kezeléssel egészítettük ki, melynek hatására átmeneti részleges hematológiai remissziót értünk el. A 7. plazmaferezis kezelést követõen haemolysise fokozódott, neurológiai tünetei progrediáltak, eszméletlenné vált. Folytatva plazmacsere terápiáját állapota nem javult, neurológiai tünetei tovább romlottak, majd manifeszt légzési elégtelenség alakult ki. Intubáltuk, asszisztált gépi lélegeztetés indult, dormicumos szenderegtetés mellett folyamatosan respiráltuk. Mindezek ellenére a beteg keringése a felvételt követõ 8. napon hirtelen összeomlott, komplett reanimatiot végeztünk 45 percen át, sikertelenül. A reanimatio közben pulzus nélküli elektromos aktivitást észleltünk, az ekkor készült EKG alapján ennek hátterében extenzív inferior myocardialis infarctust (szövõdményként ínhúr-, vagy szabad fali ruptura) valószínûsítettünk, melyet a Troponin-T teszt pozitivitás is alátámasztott, de nem volt elvethetõ a pulmonalis embolia sem. A beteg observatiojának nyolcadik napján exitált, közvetlen halálokként heveny myocardialis infarctust (következményes ínhúrruptura, haemopericadiumhoz vezetõ szabad fali ruptura) vagy pulmonalis emboliát vetettünk fel. A nõbeteg holttestének boncolása során TTP-t találtak, microthrombusok voltak a szív, a vese, az agy kisereiben. A thrombocytopenias vérzékenységre utaltak a petechias savóshártya vérzések, a bõr purpurák. Haemolyticus anaemia következményének megfelelõen generalizált icterust észleltek. Microangiopathiás thromboticus eredetû volt a szív bal kamrájában talált kiterjedt myocardialis infarctus, mely a beteg halálához vezetett (2. ábra). Szisztémás vasculitisek Primer szisztémás vasculitis miatt plazmaferezis kezelésben részesült betegek közül intenzív terápiás ellátást (lélegeztetés, vesepótló kezelés, intenzív szupportáció) 26 beteg igényelt: 15 beteg Wegener granulomatosis, 10 beteg polyarteritis nodosa, valamint 1 beteg Churg-Strauss szindróma miatt részesült plazmaferezis kezelésben intenzív osztályunkon. 33

2012. XIV. évfolyam 2-3. szám Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem... inferior AMI EKG képe thromboticus folyamat a myocardiumban a vese vas. afferensének thrombosisa agyi capillaris thrombosis 2. ábra Antifoszfolipid szindróma Az antifoszfolipid szindróma plazmaferezis kezelése speciális esetekben kerül alkalmazásra. Primer antifoszfolipid szindrómában ilyen klinikai szituáció a Katasztrofális Antifoszfolipid szindróma, melynek során 3 vagy több szerv párhuzamos vagy rövid idõn belül bekövetkezõ thromboticus érintettsége igen magas mortalitású életveszélyes állapotot idéz elõ, mely sikeresen csak akkor kezelhetõ ha igen rövid idõ alatt diagnózishoz jutunk és így idõben elindul az agresszív immunszuppresszív kezelés (plazmaferezis, intravénás immunglobulin, szteroid, cyclophosphamide). Az alábbiakban egy fiatal nõ esetét ismertetjük, akinél Primer Antifoszfolipid szindróma és HELLP szindróma társulását észleltük és a katasztrofális APS-nek megfelelõ terápiás protokollt alkalmazva sikerült az életét megmenteni. Esetismertetés: A 26 éves nõbeteg anamnézisében egy spontán abortus szerepel az elsõ trimeszterben. Második terhességének nyolcadik hetétõl imminens panaszok miatt terhespatológiai osztályos kezelése történt. Panaszai miatt intravénás, majd per os tocolysis került alkalma- 34 zásra, mely mellett hamar tünet- és panaszmentes lett, UH vizsgálattal a terhességi kornak megfelelõ intakt graviditást észleltek. Rutin laboratóriumi vizsgálat során Wasserman-reakció pozitivitást találtak, ezért bõr- és nemibeteg gondozásba vételre került, a születendõ gyermek védelme érdekében penicillin terápiában részesült. Gondozása során több alkalommal történt speciális antitestszûrés, mely mindvégig negatív maradt, így a Wasserman-pozitivitást biológiailag aspecifikus pozitivitásnak véleményezték, de további antitest vizsgálatok nem történtek. A 23. terhességi héten bizonytalan mellkasi panaszok, gyógyszeresen egyre nehezebben befolyásolható hypertensio, fejfájás, szédülés és látászavar jelentkezett. Emellett LDH- és GPT-szintje emelkedett (745 U/l, illetve 132 U/l), thrombocyta-száma csökkent (99 G/l), valamint a vizeletben a fehérjeürítés fokozódott. A következõ 24 órában jelentõs progresszió következett be, a klinikai kép preeclampsiához társuló HELLP-szindrómának felelt meg, így endotrachealis narcosisban császármetszés történt. A mûtét során élõ, éretlen fiú magzatot emeltek ki Apgar 3/5 értékkel. A mûtét után a beteg intenzív terápiás osztályon került megfigyelésre, ahol Color doppler vizsgálattal a

Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem... bal véna femoralis communis területén thrombosist igazoltak, mely a véna iliaca externába is beterjedt egy 4-5 cm-es szakaszon. APTI-kontroll mellett alkalmazott Naheparin kezelés indult, valamint centrális vénán keresztüli parenteralis táplálás, antihypertensiv kezelés, anaemiája miatti transzfúziók, expectoráns adása, fizioterápia mellett állapota nem javult, LDH-szintje további emelkedést mutatott, GOT és GPT is emelkedett volt, thrombocyta-száma tovább csökkent. Hasi UH és CT, mellkas rtg. vizsgálatok történtek negatív eredménnyel. Echocardiographia során jó bal kamra funkció, normális tágasságú szívüregek kerültek leírásra, kóros mennyiségû pericardialis folyadék nem volt. Kezelése során hypertensioja egyre nehezebben volt befolyásolható, papilla-oedema jelentkezett, hypertoniás érjelenségeket találtak. Intenzív osztályos kezelésének negyedik napján dyspnoeja fokozódott, a tüdõk felett nedves zörejek jelentek meg, vérgázértékei romlottak, így partialis légzési elégtelenség miatt asszisztált gépi lélegeztetés indult. A progrediáló klinikai kép a súlyos HELLP szindrómához (LDH 1119 U/l, GPT 163 U/l, thr 62 G/l, Hgb 93 g/l) társuló, új tünetekkel súlyosbodó antifoszfolipid szindróma lehetõségét vetette fel, ezért a beteg átvételre került a DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika Intenzív Osztályára. Átvételekor kombinált antitensiv terápiára is nehezen reagáló hypertensio, haematuria, proteinuria és a légzési elégtelenség tünetei domináltak. A légzési elégtelenség progrediált, ARDS alakult ki. Az antifoszfolipid szindróma további manifesztációjaként ischaemiás opticus laesio alakult ki. Mellkas rtg. a tüdõben mindkét oldalon transzparencia csökkenést, mellkasi CT vizsgálat jelentõsen csökkent légtartalmú tüdõket, ARDS-nek megfelelõ képet és kétoldali hydrothoraxot mutatott. Hasi CT hepatosplenomegaliát írt le, és az uterus körül folyadék volt látható. Color doppler vizsgálat során itt is leírásra került a bal oldali véna iliaca externa thrombosisa. A placenta szövettani vizsgálatával multiplex infarctusok igazolódtak. Immunszerológiai vizsgálatainkkal kevert típusú IgG/M antikardiolipin pozitivitást (128 GPLU/ml, illetve 89 MPLU/ml) és szintén kevert IgG/M β2- glycoprotein I ellenes antitestszint emelkedést észleltünk (62 SGU, illetve 291 U/ml). Ezek magyarázzák a korábbi, biológiailag fals pozitív VDRL-reakciókat, valamint egyértelmûen igazolták az antifoszfolipid szindróma jelenlétét. Egyéb autoantitest vizsgálatok (DNS ellenes, ENA ellenes, SSA és SSB ellenes antitestek) negatív tartományban voltak. IgM-szintje kissé emelkedett (2,64 g/l), komplement 3. és 4. faktor szintje normális, C reaktív protein szintje magas (54,1 mg/l) volt. CD4 sejtszám aránya mérsékelten emelkedett (49%), magasabb CD3 sejtszám arányt észleltünk normális CD8 arány mellett. A CD56 sejtszám arány normális volt. A respirátor terápia és intenzív szupportáció mellett az antithromboticus kezelését folytattuk, heparin, majd kumarin és aszpirin kombináció került alkalmazásra. Plazmaferezis kezelést végeztünk, melynek során 3 alkalommal 40 ml/ttkg plasma került eltávolításra. Nagydózisú intravénás immunglobulin terápiában részesült. A kezelés kezdetén pulzusszteroid terápiát kapott, majd plazmaferezis kezelési sorozatát 200 mg cyclophosphamid kezeléssel szinkronizáltuk. E terápia mellett állapota fokozatosan javult, az ARDS meggyógyult, légzési elégtelensége megszûnt. Laborértékei a korábbi maximális értékekhez képest a következõ javuló tendenciát mutatták, LDH-értéke 1119 U/l-rõl 550 U/lre, GPT-értéke 207 U/l-rõl 28 U/l-re, valamint GOT-értéke 229 U/l-rõl 27 U/l-re csökkent. Thrombocyta-száma 62 G/l értékrõl az élettani 314 G/l értékre emelkedett. A beállított per os gyógyszerek (enalapril, metoprolol, chlortalidone) mellett hazabocsátásakor normotensios volt. Haematuriája megszûnt, proteinuriája ++. Tekintettel az antifoszfolipid szindrómára, tartós kumarin és aszpirin terápiára állítottuk be. 2 éves követése során végig panaszmentes volt, e terápia mellett újabb thromboticus esemény nem következett be. Az esetleges tünetmentesen bekövetkezett idegrendszeri thromboticus epizód kizárása végett elvégzett koponya MRI organikus eltérést nem talált. Ezzel szemben laboratóriumi vizsgálatai során konzekvensen észlelhetõ igen magas titerben antikardiolipin IgG és IgM és antiβ2-glycoprotein I IgG és IgM antitestek jelenléte. Gyilkos galócamérgezés 17 beteg részesült plazmaferezis és intenzív terápiában gyilkos galócamérgezés miatt. Mind a 17 betegnél általános panasz volt a hányinger, hányás, hasmenés, gyengeség. Két betegnél jelentkezett véres hasme- TÚLÉLÕK NEM-TÚLÉLÕK Vizsgált paraméter Felvételkori értékek átlaga Maximális értékek átlaga Felvételkori értékek átlaga Maximális értékek átlaga GOT (U/l) 85,6 (28-343) 1320 (28-3637) 157 (76-266) 4895,7 (2896-6750) GPT (U/l) 122,7 (26-504) 1832 (26-5006) 4765,3 (3804-6352) LDH (U/l) 508,4 (158-608) 1658,8 (291-4315) 615 (437-933) 8751,7 (3263-17800) Se-Bilirubin össz. (mm/l) 22,09 (8,5-83) 50,8 (15-134) 35,4 (9,3-74) 135,3 (83-179) INR (ráta) 1,12 (0,9-1,53) 1,42 (1,05-2,4) 1,14 (1,13-1,16) 5,73 (4,23-7,2) Kreatinin (mm/l) 126,5 (43-284) 200,3 (43-859) 99,3 (89-110) 194 (121-298) Ammónia (mm/l) 30,9 (12,2-59,5) 74,3 (65-101) 2. táblázat: Gyilkos galóca mérgezett betegek laboratóriumi értékeinek összehasonlítása 35

Plazmaferezis terápia a Debreceni Egyetem... nés. Egy beteg panaszai között szerepelt homályos látás, szédülés, hidegrázás. Fizikális vizsgálattal négy beteg jelzett epigastrialis fájdalmat. Egy beteg került comatosus állapotban felvételre, felvételét követõ 6. napon meghalt. A másik két nem-túlélõ felvételkor észlelt tünetei nem különböztek a túlélõktõl. Gombaazonosítást (spóraanalízis) gyomormosó folyadékból és/vagy ételbõl 12 alkalommal végeztek (70,6%). Toxinmeghatározás vérbõl és/vagy vizeletbõl 4 betegnél történt (23,5%). Egy esetben (5,9%) a gomba azonosítását gombaszakértõ végezte. Az eredmények megérkezéséig átlagosan 26 óra telt el (szélsõ értékek: 6-46 óra). A betegek intenzív osztályos ellátása során folyamatos multiparametrikus monitorozás történt. A galócamérgezés szervi manifesztációjának jellemzésére a hepatocelluláris enzimek, a serum bilirubin, az INR és a kreatinin értékek a legalkalmasabbak, ezért a felvételi súlyosság megítélésére a 2. táblázatban feltüntettük ezen laboratóriumi eltérések felvételkori és maximális átlagértékét, külön csoportosítva a túlélõk és nemtúlélõk adatait. A betegek kezelése kapcsán az a benyomás alakult ki, hogy a rendszeres alkoholfogyasztók mérgezése kevésbé súlyos lefolyású, mint az alkoholt nem fogyasztóké. A felvetést irodalmi adatok is megerõsítik. Ennek tisztázására megvizsgáltuk az alkoholt rendszeresen fogyasztók- és nem fogyasztók legfontosabb laboratóriumi értékeit. A betegek mindegyike gyilkos galócamérgezés alapos gyanújával vagy már bizonyított mérgezés állapotában került felvételre, ezért késlekedés nélkül azonnal elvégeztük a plazmaferezis kezelésüket. A plazmaferesis kezelések számát és a kezelési volumeneket a betegek klinikai állapota határozta meg. Az aferezis kezeléseket csak javuló májés vesefunkciós értékek mellett hagytuk abba. A plazmaferezis kezelés mellett 5 beteg esetén végeztünk alternáló szénkapszulás hemoperfúziós kezelést, összesen 7 alkalommal (2 betegnél két, 3 betegnél egyegy alkalommal). 3 beteg (17,6%) esetében 2-2 alkalommal a kialakult veseelégtelenség miatt haemodialysis történt. Egy beteg került nefrológiai átvételre romló vesefunkciói miatt (Se-kreatinin 859 μmol/l). Az átlagos plazmaferezisszám 4 volt, az átlagos eltávolított plazma mennyisége meghaladta a 7 litert. FFP igény átlagosan 37,7 E volt (18-80 E). Transzfúziót 6 beteg kapott, összesen 13 E-t (átlagos vérigény 2,2 E). Egy beteg kapott thrombocyta szuszpenziót, 12 E-t. Intravénás silibinint, penicillint mindenki kapott, egy beteg kivételével, akinél a silibinin adása után allergiás reakciók léptek föl. Mindezek mellett két beteg részesült tioktánsav-terápiában, valamint 5 esetben alkalmaztunk N-acetil-ciszteint. A fenti kezelési eljárásokat alkalmazva a 17 betegbõl 14 beteget sikerült megmenteni, 3 beteg halt meg. A mortalitás 17,6 %. Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány... számát,... példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: dursusz@mail.datanet.hu 36

Hirdetés: INTRATECT 37

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma Dr. Réti Marienn Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma Összefoglalás: A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma valójában csak klinikai diagnózisok. Közös bennük a microvascularis thrombocyta aktiváció, aggregáció, a microangiopathiás haemolysis, és a szöveti ischaemia. A kiváltó okok és a háttérben zajló molekuláris mechanizmusok többfélék lehetnek, és ennek megfelelõen eltérõ lehet az adequát terápia is. Kulsszavak: TTP, Moschkowitz szindróma, HUS, ADAMTS13, infekciók, komplement, diagnózis, mutációk, terápia, plazmacsere Bevezetés A thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) vagy Moschkowitz szindrómát 1924-ben Eli Moschkowitz írta le elõször (25). A klasszikus pentádot az 1. táblázat tartalmazza. A veseelégtelenség általában nem kifejezett, gyakran hiányzik. A vérkép eltéréseken kívül a rendszerint egy góccal nem magyarázható, gyakran fluktuáló, színes neurológiai tünetek jellemzik. A pentád az esetek kb. 40%-ban, a triád (az elsõ 3 tünet megléte) az esetek kb. 70-80%-ban látható. A diagnózis kimondásához az elsõ 2 tünet jelenléte elegendõ. Az esetek 2/3-a nõ, klinikailag egy-epizódos, intermittáló és familiáris formák ismertek. A mortalitás az elmúlt 50 évben 90% felettirõl 5-25%-os értékre csökkent. 1955-ben Gasser egy hematológiai tüneteiben hasonló, de akut veseelégtelenséggel járó tünetegyüttest közölt (17), melyet haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) neveztek el (2.táblázat). Sokáig a két kórképet azonos betegség két szélsõ klinikai megnyilvánulásának gondolták. consumptios thrombocytopenia microangiopathiás haemolyticus anaemia fluktuáló neurológiai tünetek változó mértékû vese érintettség / veseelégtelenség láz a diagnózis kimondásához az elsõ 2 tünet jelenléte szükséges 1. táblázat: TTP klasszikus klinikai pentád consumptios thrombocytopenia microangiopathiás haemolyticus anaemia változó mértékû akut veseelégtelenség a diagnózis kimondásához mind a 3 tünet jelenléte szükséges 2. táblázat: HUS diagnosztikus kritériumai Summary: TTP and HUS are only clinical diagnosis in reality.their common properties are the microvascular thrombocyta activation, aggregation, the microangiopathic haemolysis and tissue ischaemia. The triggering reasons and the molecular mechanisms vary in the background, therefore the adequat therapy can be also different. Key words: TTP, Moschkowitz syndrome, HUS, ADAMTS13, infections, complement, diagnosis, mutations, therapy, plasma exchange Ma már tudjuk, hogy a TTP és a HUS valójában csak klinikai diagnózisok. Közös bennük a microvascularis thrombocyta aktiváció, aggregáció és a következményes microangiopathiás haemolysis, valamint a szöveti ischaemia, különbözõ azonban utóbbi lokalizációja és kiterjedése. A kiváltó okok és a háttérben zajló molekuláris mechanizmusok többfélék lehetnek és ennek megfelelõen eltérõ lehet az adequát terápia is. Fontos, hogy az eddig ismert összes mechanizmus járhat TTP vagy HUS klinikummal, ezért a patomechanizmus tisztázása a megfelelõ kezeléshez ma már elengedhetetlen. Patomechanizmus 1. Csökkent ADAMTS13 enzimaktivitás Leggyakrabban TTP klinikai tüneteivel jár. A 80-as évek elején Moake (23) vizsgálatai terelték a figyelmet a von Willebrand faktorra (vwf): a betegek keringésében talált szokatlanul nagy vwf multimerek (ULwWF) alapján feltételezte, hogy talán a vwf-t hasító enzim hiánya okozhatja a microvasularis thrombosisokat. Késõbb Asada (2) immunhisztokémiai vizsgálatai is arra utaltak, hogy a TTP megoldása a vwf körül keresendõ. 1996-ban egymástól függetlenül Tsai (40) és Furlan (16) azonosították az enzimet, melyet késõbb ADAMTS13-nak (a distintegrin and metalloprotease with eight thrombospondin-1-like domains) neveztek el. Az enzim fiziológiás funkciója az aktivált endothelbõl kikerülõ ULwWF hasítása, ezáltal az endothel thrombogenitásának csökkentése. Döntõen a máj termeli. Génje a 9q34 kromoszómán helyezkedik el. TTP-ben az enzimaktivitás 5% alatti. A háttérben az enzim mûködését bénító autoantitest (inhibitor) és az enzim genetikus hiánya állhat. ADAMTS13 inhibitor Az alacsony enzimaktivitás leggyakoribb oka inhibitor jelenléte. A TTP-s esetek 30-100%-ában mutat- 38

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma ható ki. Az inhibitor termelés pontos oka ismeretlen. A kórkép szezonális (28) ingadozása utalhat banális infekciók (mimicry) szerepére, ismert azonban genetikai predispositio (35) is. Ebben a formában a relapsus nem ritka (30-50), különösen, ha az ADAMTS13 aktivitás kóros marad. A relapsus általában intermittáló, vagyis a relapsusok szabálytalan idõközönként jelentkeznek, fõleg infekciót, terhességet, mûtétet követõen. Minél hosszabb a nyomon követés, a relapsus ráta annál nagyobb. Saját beteganyagban 2 epizód közötti leghosszabb tünetmentes idõszak 19 év (!) volt. Upshaw-Schulman szindróma (USS) Az enzimaktivitás genetikus hiánya nagyon ritka, az öröklésmenet általában autosom recesszív. Erre a csoportra az extrém alacsony ADAMTS13 aktivitás jellemzõ, inhibitor nélkül. A kórkép Upshaw-Schulman szindróma néven ismert. Az ADAMTS13 gén a 9q34 kromoszómán helyezkedik el. Ma már több, mint 70 génmutáció ismert. Klasszikus formában újszülött vagy kora gyermekkorban manifesztálódik, jellegzetesen a shubok 3-4 hetente követik egymást. A genetikai vizsgálatok elterjedésével azonban egyre több atípusos, vagyis a késõbbi életkorban megjelenõ, kezdetben gyakran csak mono (ITP szerû) vagy oligoszimptomás (Evans szindróma-szerû) tüneteket eredményezõ klinikai formával találkozunk. Fontos, hogy ezekben az esetekben is a direkt Coombs mindig negatív. Újabb adatok alapján a terhesség körüli idõszakban halmozottan fordul elõ (24). Stressz, mûtét, infekció ugyancsak gyakran játszik szerepet a folyamat klinikai manifesztálódásában. 2. Infekciók Verotoxin/Shigatoxin A HUS tünetekkel járó csoport 90%-ért felelõs, a gyemekkori veseelégtelenség leggyakoribb fomája. Gyermekkorban a 6 hónapos és 5 év közötti korcsoportot érinti leggyakrabban. Ezért típusos HUS-nak is nevezik. Verotoxint/Shiga-toxint termelõ (VTEC/STEC) entero-haemorrhagiás E.Coli (EHEC, leggyakrabban E.Coli 0157:H7) (38), egyes trópusi helyeken Shigella dysenteriae, valamint ritkán Citrobacter freundii infekciókat követi. Az E.Coli fertõzésekkel való összefüggését csak 1982-ben tisztázták. A kórokozók jellegzetes földrajzi elterjedést mutatnak. A STEC csoportba tartozó baktériumok természetes rezervoárjai a kérõdzõ állatok, elsõsorban a szarvasmarha. A szerves trágya és a szennyezett víz és élelmiszer (gyakran a nem megfelelõen átsütött marhahús) terjesztheti a kórokozót, de a fertõzés állatról emberre, vagy emberrõl emberre (foecooralis úton) is terjedhet. A tünetekért a bélbõl felszívódó toxin a felelõs. A toxin a GB3 (globotriaosylceramid) receptoron keresztül kötõdik a szövetekhez. A szervi károsodás lokalizációjában és súlyosságában a GB3 receptor megoszlásának és az expresszió mértékének jelentõsége van. A GB3 receptor nélkül a toxin ártalmatlan. A toxin a fehérjeszintézis gátlásán keresztül direkt endothel toxikus. A folyamatban másodlagos hatások: a fehérvérsejt, a thrombocyta, a véralvadási és komplement rendszer aktivációja, cytokin (IL-6, IL-8, TNF) hatás, a stimulált endothelbõl megnövekedett ULvWF kiáramlás (6), valamint ADAMTS13 enzimgátlás (26) is szerepet játszanak. A verotoxin és CD36 struktúrával kereszreagáló antitest (32) kialakulása is ismert, ennek pontos klinikai jelentõsége még nem tisztázott. A kórkép általában hányással, véres hasmenéssel, gastroenteritissel járó prodromalis tünetekkel indul kb. 1 héttel a HUS kialakulása elõtt. Errõl kapta másik nevét: D+ (diarrhoea pozitív) HUS. A klinikai képet általában az akut veseelégtelenség uralja, a haematológiai tünetek gyakran enyhébbek. Idegrendszeri tünetek ritkák, fõleg a hypertoniás és metabolikus encephalopathia következményei. Az intestinalis hypoxia bélnecrosist, akut hasi katasztrófát eredményezhet, a pancreas érintettség pedig diabetest indukálhat. A szív érintettsége ritka, de fatalis lehet. Amennyiben a kórokozó húgyúti fertõzéssel jut a szervezetbe, a prodromalis fázis hiányzik. Összességében azonban a D+HUS gyermekkori formájának prognózisa jó, a mortalitás alacsony, végstádiumú veseelégtelenség ritka, veseátültetést követõen nem recidivál. A felnõttkori elõfordulása ritka, idõskorban kifejezetten rossz prognózisú, magas mortalitással jár. 2011- ben Németországban a valaha észlelt legnagyobb járvány (22) során a kórkép szokatlan formát öltött. A járványt egy újfajta kórokozó (O104:H4) okozta, mely alapvetõen az enteroaggregatív csoportba sorolható, de toxintermelõ tulajdonságát egy EHEC baktériumtól nyerte, emellett számos antibiotikummal szemben rezisztens volt. A kórokozó természetes rezervoárja ismeretlen. Meglepõ módon a betegek jelentõs része felnõtt nõ volt. A betegek 48%-nál (!) észleltek változatos neurológiai tüneteket (21), elsõsorban kognitív deficitet, aphasiát, görcsöket. Érdekes módon az agyban microangiopathiás eltéréseket nem találtak. A GB3 receptor expresszió viszont jóval kifejezettebb volt az idegsejteken, mint az endothelen. A tüneteket direkt toxinhatással hozták összefüggésbe. A súlyos állapot ellenére a betegek többsége neurológiai maradványtünet nélkül gyógyult. Neuraminidáz Korábban az atípiás HUS csoportba sorolták (l. késõbb), ma inkább önálló kórképnek tartják. Neuraminidázt termelõ kórokozóval (Streptococcus pneumoniae, Clostridium törzsek, influenza vírusok) történt fertõzést követõen alakul ki. Leggyakrabban a 2 évnél fiatalabb gyermekeket érinti. Gyógyulást követõ relapsus nem ismert. A vese szempontjából a hosszú távú prognózis jó, a vesefunkció a legtöbb betegnél rendezõdik. A neuraminidáz a vörösvérsejt, thrombocyta, endothel sejtek felszínérõl a sziálsavat hasítja le, melynek következtében rejtett, ún. Thomsen-Friedenreich antigének kerülnek a felszínre. Ezek ellen regulárisan direkt anti-t ellenanyagok találhatók a keringésben. A folyamatot T-aktivációnak (14) hívják. Ebben a formában a direkt Coombs pozitív lehet. Az ABO vizsgálat során korábban jellemzõnek tartott, anti-t okozta álpozitív reakciók a monoklonális antitestek használatakor már 39

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma nem jelentkeznek. Mivel az alternatív komplement aktivációs út szabályozásában központi szerepet játszó H faktor a sziálsavhoz kötõdik a sejtmembránon, másodlagos komplement regulációs zavar kialakulásának is szerepe lehet. Egyéb infekciók Az infekcióknak jelentõs szerepük van a TTP és HUS folyamat elindításában, a korai és késõbbi relapsusok létrejöttében, az esetleges terápia rezisztencia kialakulásában, valamint másodlagos TTP-HUS szerû kórképek (7) kialakulásában. A mechanizmus összetett: részt vehetnek az ADAMTS13 antitest képzés elindításában, szepszis során a másodlagos enzimatikus ADAMTS13 degradációban, a leukocyta, thrombocyta, alvadási és komplement kaszkád, az endothel aktiváció létrejöttében. 3. Komplement dysreguláció A HUS esetek kb. 10%-ban a tünetek nem típusos életkorban és prodromalis fázis nélkül jelentkeznek: jellemzõ a lappangó kezdet, a kifejezett hypertonia, a hullámzó lefolyás és a lényegesen rosszabb prognózis (3. táblázat). Ezt a formát atípusos HUS-nak (ahus) vagy D- (diarrhoea negatív) HUS-nak hívják (20). Leggyakrabban az alternatív komplement aktivációs út kóros szabályozása áll a háttérben. A regulátor fehérjék feladata a lassú, folyamatos, spontán aktiváció féken tartása. Eddig a H faktor (HF), I faktor (IF), membrán kofaktor protein (MCP, CD46), B faktor (BF) és C3 mutációját írták le. A HF, IF és MCP mutációk jellemzõen funkció-vesztõ mutációk, vagyis az érintett fehérje nem termelõdik vagy nem mûködik. Az HF és IF esetében a mûködést gátló autoantitest elõfordulása is ismert, utóbbi klinikai jelentõsége azonban még kérdéses. A BF és C3 esetében funkció-nyerõ mutációról van szó, mely a fiziológiás reguláció ellen hat. Bármely mechanizmus is áll a háttérben, a végeredmény az alternatív komplement kaszkád amplifikációja, a terminális reakcióút aktiválódása, és a következményes szöveti károsodás. Hasmenés hiánya vagy Hasmenés + az alábbiak közül bármelyik jelenléte - életkor < 6 hónap vagy > 5 év - lappangó kezdet - HUS relapsus - feltételezett korábbi HUS - korábbi tisztázatlan HUS - bármely szervátültetést követõ HUS - terhességhez kapcsolódó (post-partum) HUS - családban aszinkron elõforduló HUS 3. táblázat: HUS atípiára utaló klinikai jelek (20) H faktor és I faktor mutációk Mindkét faktor esetében számos mutáció ismert, a HF mutáció a gyakoribb (30%), az IF mutáció ritkább (5-10%). A HF gén az 1q32, az IF gén a 4q25 kromoszómán helyezkedik el. Mindkét fehérjét döntõen a máj termeli. A HF feladata a C3 konvertáz gátlása és kofaktorként az IF segítése. Az IF az alternatív és klasszikus aktiváció szabályozásában egyaránt részt vesz, a C3b és C4b alfa láncát hasítja kofaktor jelenlétében. Penetranciájuk alacsony, kb. 40-50%. Bármely életkorban manifesztálódhatnak. A kiváltó ok leggyakrabban infekció vagy terhesség. Prognózisuk rossz, irreverzíbilis veseelégtelenség kialakulásának valószínûsége 60-70%, veseátültetést követõ relapsus a HF mutációknál kb. 80%- ban, IF mutációknál közel 100%-ban jön létre a transzplantációt követõ 2 éven belül. MCP mutációk A vörösvérsejteken kívül minden sejten expreszszálódó glycoprotein (CD46). Az IF mûködését elõsegítõ sejtfelszíni kofaktor. Az ismert mutációk kb. 10%-ban mutathatók ki. Penetranciája szintén alacsony. Leggyakrabban infekciót követõen manifesztálódik. Jóindulatú forma, a betegek 20-30%-nál alakul ki irreverzíbilis veseelégtelenség. Transzplantációt követõen a relapsus ritka, kb. 10%. Kiváltásában a poszt-transzplantációs immunszuppresszív gyógyszereknek és endothel mikrochimerismus kialakulásának egyaránt szerepe lehet. Egyéb komplement mutációk Még nincs elegendõ klinikai adat, de az újabb kutatási eredmények alapján a komplement aktiváció szerepe nemcsak az ahus, hanem a D+HUS és legújabban még a TTP patomechanizmusában is elõtérbe került, mely egy közös, patológiás effektor mechanizmust sejtet (27). 4. Defektív kobalamin-c metabolizmus A klinikai kép rendszerint HUS-nak felel meg. Már a születéskor kibontakozó fulmináns vagy csak a késõbbi életkorban manifesztálódó enyhébb lefolyású formák ismertek. Az öröklésmenet autoszomális recesszív. Táplálási nehézség, növekedési elmaradás, hypotonia, letargia, leukopenia, megaloblastos anaemia irányíthatják rá a figyelmet. Jellegzetes tünete a hyperhomocysteinaemia és metylmaloninuria. A vesebiopszia kórjelzõ. Nagyon ritkán az anaemia perniciosa (3) is járhat TTP-nek megfelelõ tünetekkel. Az enyhe klinikai képhez aránytalanul magas LDH hívhatja fel rá a figyelmet, az alacsony szérum B12 szint pedig segít az elkülönítésben. 5. Vascularis endothelialis growth factor (VEGF) (15) Az endothel fejlõdése, integritása szempontjából legfontosabb növekedési faktor. A vesében a podocyták termelik. A bevacizumab daganat ellenes terápia kapcsán ritka szövõdményként észlelt proteinuria, hypertonia, mikroangiopathiás veseelégtelenség hívta fel rá a figyelmet. A bevacizumab egy humanizált monoklonális an- 40

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma titest mely a VEGF mûködését gátolja. Állatkísérletes modellben a VEGF gén kiiktatása a teljesen kifejlett podocytákban progresszív, irreverzíbilis, thromboticus mikroangiopathiát eredményezett. Ma még nem tudjuk, hogy ez a mechanizmus az egyéb HUS-TTP formákban milyen mértékben vesz részt. 6. Másodlagos formák A leggyakoribb okokat az 4. táblázat tartalmazza. A klinikai kép gyakrabban HUS, ritkábban TTP. A pontos patomechanizmus nem minden formában tisztázott. Az ADAMTS13 aktivitás sokszor normális vagy csak mérsékelten csökkent, kivéve: ticlopidin/clopidogrel, valamint a HIV és szisztémás autoimmun kórképekhez társuló TTP/HUS egyes esetei. IDIOPATHIÁS FORMÁK Csökkent (<5%) ADAMTS13 enzimaktivitás - szerzett: autoimmun mechanizmus (inhibitor) - veleszületett: génmutáció (nagyon ritka) Komplement defektus - veleszületett: génmutáció - szerzett: autoimmun mechanizmus Kobalamin metabolizmus zavara Ismeretlen etiológia MÁSODLAGOS FORMÁK Infekciók: - verotoxin / shigatoxin - neuraminidázt termelõ kórokozók - egyéb: vírus (HIV, CMV stb.), baktérium (Rickettsia rickettsii stb.), gomba (systemás aspergillosis stb.) Terhesség Systemás autoimmun kórképek: SLE, antiphospholipid szindróma stb. Gyógyszer okozta - kinin - thienopyridinek: ticlopidin, clopidogrel - calcineurin inhbitorok: cyclosporin, tacrolimus - mtor gátlók: sirolimus, everolimus - kemoterápiás szerek: mitomycin B, cisplatin, bleomycin, gemcitabin stb. - angiogenesis gátlók: bevacizumab - egyéb szerek: orális fogamzásgátlók, interferon, simvastatin, kokain stb. Disszeminált tumorok: mucint termelõ adenocarcinomák stb. Allogén õssejt-átültetés, graft-versus-host betegség Mûtétek, vakcinációk 4. táblázat: Etiológiai klasszifikáció Diagnózis A diagnózis felállítása nem mindig egyszerû. Egyes esetekben a tünetek sokszínûsége, máskor épp ellenkezõleg, az oligoszimptomás megjelenés lehet félrevezetõ. Ischaemiás tünetek (stroke, myocardialis infarctus, akut has stb.) nemcsak megelõzhetik a jellegzetes hematológiai eltéréseket, de uralhatják is a klinikai képet, az anaemia, reticulocytosis és fragmentocytosis viszont akár napokat is késhet. Az 5. táblázatban foglaltuk össze a legfontosabb rutin laboratóriumi vizsgálatokat. Diagnózishoz szükséges Jellemzõ érték direkt Coombs teszt negatív teljes vérkép thrombocytopenia (TTP<< 50 G/l; HUS < 100 G/l), anaemia, reticulocytosis perifériás kenet fragmentocytosis + magvas vörösvérsejtek, spherocyták, polychromasia, basophil punctatio csontvelõ hypercellularitás, normális vagy emelkedett számú megakaryocyta se-haptoglobin alacsony/mérhetetlen se-indirekt bilirubin normális/enyhén kóros/ ritkán emelkedett LDH magas (leggyakrabban 1000-5000 IU/l) májenzimek normális/enyhén kóros szûrõ koagulogram normális / enyhén kóros (PT, APTI, fibrinogén) se-karbamid, kreatinin normális/változó mértékû emelkedés troponin normális/változó mértékû emelkedés CRP, procalcitonin normális / enyhén kóros teljes vizelet változó mértékû haemoglobinuria, proteinuria, mikrohaematuria virológia (hepatitis vérkészítmény adása elõtti A/B/C, HIV, CMV) kötelezõ szûrõvizsgálat Mintavétel az etiológia tisztázásához terhességi teszt szûrõvizsgálat szisztémás autoimmun betegség irányában széklettenyésztés + vizelettenyésztés ADAMTS13 aktivitás, speciális szaklaboratóriumba antigén, inhibitor küldendõ komplement szûrõ- speciális szaklaboratóriumba vizsgálat + komple- küldendõ ment-genetika 5. táblázat: Laboratóriumi vizsgálatok és TTP/HUS-ban várható értékek Az ADAMTS13 vizsgálatokat minden felnõtt és minden ahus gyanús gyermekbetegnél szükséges elvégeztetni. Alapszabály, hogy minden tisztázatlan thrombocytopenia esetében gondolni kell rá. A kórházi szinten gyakran elérhetõ össz-komplement és C3 vizsgálatok normál értéke a komplement defektus lehetõségét nem zárja ki, ezért minden veseérintettség esetén a vérmintát speciális laboratóriumba (pl: Semmelweis Egyetem, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Kutatólaboratórium (30)) kell küldeni vagy a laboratórium utasítása szerint a szállításig le kell fagyasztani. Az eredmény megvárására természetesen nincs idõ, azonban a késõbbi terápiás döntésünket jelentõsen befolyásolhatja. A differenciál-diagnosztikai szempontból leginkább szóba jövõ kórképeket a 6. táblázatban, az életkor függvényében megjelenõ, ismert patomechanizmusú TTP-HUS kórképeket a 7. táblázatban tüntettük fel. 41

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma TTP HUS DIC ITP / Evans szindróma Pre-eclampsia / HELLP szindóma SLE / APA szindróma / egyéb autoimmun kórképek Thrombocytopenia és mikroangiopathiás haemolysis egyéb okai 6. táblázat: TTP-HUS differenciál-diagnosztika PEX kezdése: 4-8 órán belül (36) PEX volumen: 1,5-1 plazmavolumen PEX frekvencia: naponta Szubsztitúció: FFP (>50 %) Végpont: komplett hematológiai remissio* * min. 2 egymást követõ napon >150 G/l-nél magasabb thrombocytaszám, haemolysis jele nélkül, emelkedõ vagy normális hemoglobin érték mellett 8. táblázat: TTP-ben javasolható plazmacsere protokoll Tipikus életkori kezdet Valószínû diagnózis Klinikum A diagnózist igazoló tesztek Újszülöttkor Congenitalis TTP súlyos sárgaság Burgundi ADAMTS13 aktivitás < 5 % (Upshaw-Shulman sy) vizelet jelentõsebb hematuria ADAMTS13 inhibitor nélkül nélkül hasonló tünetek ADAMTS13 génmutáció vérrokonoknál vagy testvéreknél újszülöttkori halál Újszülöttkor < 6 hónapos Methylmalonil aciduria- táplálási nehézség, növekedési hyperhomocysteinaemia, életkor HUS (Cobalamin-C defektus) és fejlõdési elmaradás, hypomethionaemia, hypotonia methylmalonil aciduria MMACHC mutáció < 2év Pneumococcus-HUS láz, invazív S.pneumoniae álpozitív direkt Coombs (neuraminidase-hus) infekció: pneumonia, T sejt aktiváció meningitis, septicaemia pozitív tenyésztés (empyema, subduralis tályog) (vér, liquor) vagy PCR > 6 hónap < 5 év STEC-HUS (véres) hasmenés az elmúlt széklettenyésztés: (D+HUS) 2 hétben STEC vagy Schigella MacConkey agar: 0157:H7, dysenteriae endemiás területen PCR: Shiga toxin savó: anti-lps antitestek Serdülõ- és felnõttkor Autoimmun-TTP Láz ADAMTS13 aktivitás < 5 % idegrendszeri tünetek ADAMTS13 inhibitor + változó mértékû vese érintettség Születéstõl a felnõttkorig Komplement ahus atípiára utaló tünetek komplement C3 (3. táblázat) alternatív-összkomplement HF, BF, IF, MCP expresszió anti-hf-antitest komplement genetikai vizsgálatok HUS: haemolyticus uraemiás syndrome; TTP: thromboticus thrombocytopeniás purpura; ADAMTS13: A desintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; MMACHC: methylmalonil aciduria és homocysteinuria; PCR: polymerase chain reaction; STEC: Shiga-toxin producing Escherichia coli; LPS: lipopolysacharid; HF: komplement H faktor; IF: komplement I faktor; BF: komplement B faktor; MCP: membrán kofaktor protein (CD46) 7. táblázat: TTP-HUS: ismert patomechanizmusú kórképek életkori megjelenése A TTP terápiája Megfelelõ kezelés nélkül a mortalitás 90% feletti, mely idõben kezdett terápiával kb. 5-20%-ra mérsékelhetõ. A halálozás kb. 50%-a a felvételt követõ 24 órán belül következik be, ezért a kórkép alapos gyanúja is kellõ indok a terápia megkezdéséhez. 1. Plazmacsere, plazma transzfúzió A plazmacsere (PEX) képezi jelenleg is a TTP elsõdlegesen választandó terápiáját. A plazma transzfúziónál szignifikánsan jobb hatását két korábbi kontrollált vizsgálat is bizonyította (19,33). Hatásmechanizmusa kettõs, az ADAMTS13 inhibitor eltávolítása mellett az enzim szubsztitúcióját is biztosítja. A legújabb nemzetközi ajánlás (36) szerint a magas korai mortalitás miatt 4-8 órán belül el kell kezdeni. Amennyiben PEX azonnal nem elérhetõ, átmenetileg adható plazma transzfúzió (dózis: 20-30 ml/kg/nap): ha erre egyértelmû azonnali javulás észlelhetõ, a kezelés folytatható, ha nem, a beteget mindenképpen intenzív osztályos háttérrel rendelkezõ plazmacsere központba kell küldeni. Nem szállítható állapot esetén helyszíni plazmacserét kell kérni. A PEX-et naponta kell végezni, a teljes hematológiai remisszió eléréséig (8. táblázat). A klinikai tünetek javu- 42

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma lása a hematológiai paraméterek normalizálódása nélkül nem indokolja a kezelés ritkítását. A hematológiai remissio elérését követõen a PEX fokozatos elhagyása (az azonnali elhagyás helyett) a relapsust nem csökkenti. A választandó szubsztitúciós folyadék hazai körülmények között az FFP, sajnos vírus-inaktivált formában (solvens/detergens plazma, methylénkék-ffp, psoralen- FFP) itthon még nem áll rendelkezésre. Legalább olyan hatásos lenne a cryofelülúszó, de itthon ez sem hozzáférhetõ. A PEX elsõ harmadában-felében az FFP helyett fiziológiás só/kolloid/albumin oldat is adható. Fulmináns esetekben a PEX intenzitásának növelését (napi 2 PEX vagy nagyobb volumennel végzett plazmacsere) javasolják, ennek finanszírozása azonban hazánkban nem megoldott. A TTP congenitalis formájában általában elegendõ szubsztitúciót biztosít az egyszerû plazma transzfúzió (dózis: 10-15 ml/kg). Biztonságosabb azonban helyette a vírusinaktivált, ADAMTS13 enzimet is tartalmazó, közepes tisztaságú VIII. faktor koncentrátum (dózis: 15-30 IU/kg) alkalmazása. A kezelési frekvencia leggyakrabban 10-20 nap, melyet célszerû a beteg klinikumához illeszteni. 2. Immunszuppresszió Több évtized óta alkalmaznak immunszuppressziót a kezelésben, kezdetben a pontos patomechanizmus ismerete nélkül, empíriás alapon. Kortikoszteroidok Talán a legrégebben és leggyakrabban használt szerek. Dózisuk az 1 mg/kg/nap és a grammos lökésterápia között változhat. Hasznáról kontrollált adat ugyan nincs, de enyhe TTP -ben önmagában is hatékonynak találták (4). Lassan kell leépíteni, mert egyébként gyakori a relapsus. Rituximab Napjainkban a leginkább ajánlható szer. Kezdetben csak a terápia rezisztens és a visszaesõ esetekben, ma már first line (37) is alkalmazzák. Csökkenti a szükséges plazmacserék számát, a késõbbi relapsusok számát és megnyújtja a relapsusig terjedõ idõt. A leggyakrabban alkalmazott dózis 375 mg/m 2, összesen 4 alkalommal, hetente alkalmazva. A rituximab beadása és a következõ PEX közötti optimális idõ nem tisztázott. Minimálisan 4 órát javasolnak, saját gyakorlatunkban 36-48 óra szünetet tartunk, ez idõ alatt FFP transzfúziót adunk. A szer bár rendkívül hatásos, számtalan súlyos mellékhatást okozhat, ezért alkalmazását nagyon nagy körültekintéssel kell végezni. Mivel átmegy a placentán, terheseknek nem adható. Alkalmazását követõ 1 évig terhesség sem ajánlott. Gyermekeknél nincs még kellõ tapasztalat. Hepatitis B (és egyéb) vírus reaktivációt okozhat, ezért HBV szûrés és a veszélyeztetett betegek monitorizálása elengedhetetlen. Alkalmazását jelenlegi off label volta és rendkívül magas ára nehezíti. Egyéb szerek Vincristin, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin sikeres alkalmazásáról kis esetszámú közlemények vannak. Magunk a cyclophosphamidtól láttunk igen kedvezõ hatást, melyet újabb irodalmi adatok is megerõsítenek (5). E szerek jelenlegi alkalmazását azonban csak klinikai tanulmányok keretében javasolják (36). 3. Splenectomia Salvage kezelésként régóta alkalmazzák a terápia rezisztens fulmináns esetekben, mind az ismétlõdõ relapsusok kivédésére. Mivel maga a mûtét is aktiválhatja a folyamatot (nem ritka a mûtétet követõ kezdet vagy relapsus), akut esetben való alkalmazása kétélû. A relapsus ráta csökkentésére azonban rendkívül alkalmas (12). Inkább a laparascopos kivitelezés javasolható. Elõtte legalább 2 héttel a beteget vakcinálni (Pneumococcus, Meningococcus, Haemophilus infl.) kell. A rituximab mellett ezen a téren is háttérbe szorult. 4. Thrombocyta aggregáció gátlás Bár nincsenek kontrollált adatok, klinikai biztonságossága miatt 50 G/l feletti thrombocytaszám esetén a kis dózisú aspirin adását javasolják (36) a hirtelen emelkedõ thrombocytaszám okozta visszaesés kivédésére. Ticlopidin, clopidogrel e betegeknél az akut szakban mindenképpen kerülendõ, de TTP-s anamnesis esetén általában nem javasolható, mivel TTP-t indukálhatnak. 5. Terápia rezisztencia, korai és késõi relapsusok kezelése Terápia rezisztencia esetén nem diagnosztizált vagy nem megfelelõen kezelt háttér betegséget (infekció, autoimmun kórképet, tumort stb.) érdemes keresni. Magas titerû ADAMTS13 inhibitor esetén ugyancsak nehezen érhetõ el remisszió. Ilyenkor segíthet a naponkénti 2 PEX + szteroid és rituximab kombináció. A TTP azon kis hányadában, ahol normális az ADAMTS13 enzimaktivitás, de a folyamat PEX-re nem reagál és a klinikai helyzet súlyos, érdemes az immunszuppresziót akkor is megkísérelni, ha autoimmun mechanizmusra utaló labor eltérést nem találunk. A PEX-ek elhagyását követõen a tünetek reaktiválódása nem ritka: ha ez 30 napon belül alakul ki, exacerbationak (korai relapsus), 30 napon túl (késõi) relapsusnak hívjuk. Kompenzált vagy szubklinikai haemolysis, fokozatosan csökkenõ vagy zuhanó thrombocytaszám (akár normál tartományon belül) a relapsus elõhírnöke lehet. Relapsusra utaló tünetek esetén a kezelést haladéktalanul újra kell indítani, akár többször is. Elõfordul, hogy a kórkép csak több hónapos kezelést követõen stabilizálódik. A késõi relapsusok gyakran banális infekciókhoz, terhességhez, mûtétekhez kapcsolódnak. Gyakoriságuk 30-50%, de minél hosszabb a nyomonkövetés, annál gyakoribb. A remisszióban nem normalizálódó ADAMTS13 aktivitás a relapsus gyako- 43

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma riságát kb. 3-szorosára növeli, különösen, ha az inhibitor is kimutatható marad (29). Elõfordul, hogy normalizálódott enzimaktivitás kezd el újra csökkenni, akár évek múlva. Ma még nem világos, hogy ilyen esetben mi az optimális kezelési stratégia. Mivel a betegek igen alacsony ADAMTS13 aktivitás mellett is sok évig remisszióban lehetnek, ezért magunk részérõl komplett hematológiai remisszióban az antitest eltüntetését célzó immunszuppresszív kezelést csak ismétlõdõ relapsusok esetén alkalmazunk. Ez utóbbi helyett a splenectomia is szóba jön. Nem tisztázott azonban, hogy hosszú távon a rituximab vagy a splenectomia képes-e tartósabb remissziót biztosítani, illetve melyik jár kevesebb mellékhatással. 6. Szupportív terápa Nagy adag fólsav minden betegnek adandó. A betegek egy részénél vörösvértest-pótlás elengedhetetlen. A transzfúzióhoz választott, lehetõleg fehérvérsejt-mentesített készítményt alkalmazzunk. Korábbi irodalom alapján a thrombocyta transzfúzió a betegség aktivitását fokozhatja, ezért egyértelmûen kontraindikáltnak gondolták. Az utóbbi években azonban több olyan esettanulmány jelent meg, mely cáfolni látszik ezt a szigorú elvet. Ennek ellenére, csak életveszélyes vérzés esetén kíséreljük meg alkalmazását, a kockázat/haszon gondos mérlegelése és fokozott obszerváció mellett. Ugyancsak ellenjavallt a DDAVP alkalmazása. 7. Újabb terápiás lehetõségek A rekombináns ADAMTS13 enzim klinikai alkalmazása az FFP esetleges kiküszöbölése révén jelentõs elõrelépést hozhat még a terápiában. Ugyancsak reménykeltõk a von Willebrand faktor és thrombocyta interakciót gátló szerekkel folytatott kutatások (8). A legújabb adatok szerint talán az eculizumabnak (anti-c5 humanizált monoklonális antitest; Soliris, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT, USA) (9) is lehet szerepe a kezelésben, mely egybevág azzal, hogy az utóbbi idõben a komplement aktivációnak is egyre nagyobb jelentõséget tulajdonítanak a kórkép patomechanizmusában (31). A HUS terápiája 1. A típusos HUS kezelése A gyermekkori forma terápiája a folyadék és elektrolit-egyensúly biztosítása, vérnyomás kontroll, szükség szerint dialysis, parenterális táplálás, transzfúzió. Eddigi általános nézet szerint a bél motilitást gátló gyógyszerek, antibiotikum alkalmazása kerülendõ. Plazmacsere általában nem javasolható. A szokásostól eltérõ E.Coli törzs (O104:H4) által okozott 2011-es németországi járvány érdekes tapasztalatokkal szolgált: az antibiotikum alkalmazása a kimenetelt inkább javította (10,22). A PEX hatása nem volt egyértelmû, a felnõtt betegeket érintõ korábbi skóciai járvánnyal (13) szemben a hosszantartó PEX kezelés az esélyeket inkább rontotta (22). Ugyanakkor az egyik munkacsoport kis betegszámon kifejezetten hatékonynak találta az immunadszorpciós terápiát (18). Hasonlóan ellentmondó eredmények születtek az eculizumab alkalmazását illetõen (22). Reménykeltõ kutatások folynak a toxin közömbösítését célzó eljárásokkal (11). 2. Az atípusos HUS kezelése Neuraminidase okozta HUS A többi formától eltérõen plazmaterápia adása nem jön szóba, mivel a felnõtt normál plazma az anti-t ellenanyagot regulárisan tartalmazza. Egyes szerzõk az anti-t ellenanyag jelentõségét vitatják. Komplement dysregulatio okozta HUS Azokban a formákban ahol a komplement aktivációt a szolubilis regulátor fehérjék termelõdésének hiánya vagy kóros mûködése okozza, az FFP-vel végzett plazmaterápia hatásos lehet. Míg elõbbi formában elméletileg elegendõ lehet a plazmapótlás, utóbbiban inkább a plazmacsere javasolható, mely képes a mûködést gátló kóros fehérje eltávolítására is. Ugyancsak PEX választandó, ha a beteg a folyadék-terhelést nem tolerálja. A gyermekkori ahus-ban végzendõ PEX kivitelezésére ma már külön ajánlás (1,39) áll a rendelkezésünkre: az Európai Gyermek HUS Munkacsoport ajánlása a TTP PEX protokolljától kevéssé különbözik: nagyobb volumenû plazmacserét, de kisebb frekvenciájú kezelést javasol (9. táblázat). A kezelés elsõdleges végpontja a komplett hematológiai remisszió elérése. Ebben a stádiumban észlelt vese maradványtünet esetén a kezelés egyéni elbírálás alapján folytatható, ha ennek European Paediatric Study Group for HUS ajánlása (1) PEX indítása 24 órán belül, kivéve: Más módon kezelhetõ alterntív diagnózis alapos gyanúja Kisgyermekeknél vénabiztosítás technikai nehézségei Enyhe veseérintettség esetén, ha a kockázat/haszon arány kedvezõtlen Szubsztitúció: FFP Volumen: 1,5 plazmavolumen (60-75 ml/kg/alkalom) Kezelési frekvencia Naponta 5 napon át Hetente 5x 2 hétig Hetente 3x 2 hétig Hatékonyság kiértékelése a kezelés 33. napján Végpont PEX-szel nem kezelhetõ alternatív diagnózis igazolása PEX elhagyását igénylõ súlyos komplikáció Hematológiai remisszió* * A PEX folytatásához az etiológia tisztázása szükséges 9. táblázat: Plazmacsere atípusos HUS-ban gyermekkorban 44

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma teoretikus értelmét igazoló laboratóriumi adat áll rendelkezésre és/vagy a beteg vesefunkciója a kezelés során érdemi javulást mutatott. A fenntartó plazmakezelést egyénileg kell beállítani folyamatos szaklaboratóriumi kontroll mellett. Esetleges vese átültetés során a perioperatív idõszakban intenzív plazmacsere ugyancsak javasolható (10. táblázat). Mindezek ellenére az ahus e csoportja a hagyományos kezelés mellett igen nagy arányban torkollik irreverzibilis veseelégtelenségbe, a transzplantált graftban pedig szinte kötelezõen visszatér. Emiatt az elmúlt években az ahus (kivéve MCP mutáció, anti-h faktor antitest) betegek veseátültetése helyett vese+májátültetéssel próbálkoztak magas szövõdmény aránnyal és szerény sikerekkel. Mûtét elõtt - PEX FFP-vel: volumen: 60-75 ml/kg 4-6 órán belül graft reperfusio elõtt - haemodialysis esetén a dialysist követõen Mûtét alatt - FFP: > 10-20 ml/kg Mûtét után - PEX FFP-vel: volumen: 60-75 ml/kg - naponta > 5 napig - heti 5x 2 hétig - heti 3x 2 hétig - leépítés egyéni ütemben A nagy rizikójú betegeknél preventív eculizumab indítása még a transzplantáció elõtt mérlegelendõ. 10. táblázat: Perioperatív plazmaterápia a transzplantáció során (20,34) Az MCP transzmembrán regulátor fehérjét érintõ mutációkban a plazma terápia hatástalan, a vesetranszplantáció viszont tartós remissziót hozhat, a graft ugyanis a hiányzó struktúrát pótolja. Anti-H faktor esetén plazmacserével kombinált immunszuppresszív terápia végzendõ, ehhez leginkább ajánlható szer a rituximab. Esetleges veseátültetés elõtt az antitest titerét a lehetõ legalacsonyabbra kell csökkenteni. E betegcsoport kezelésében az elmúlt évek legnagyobb vívmányát az eculizumab alkalmazása jelenti. A szert paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriára és ahus-ra törzskönyvezték, így már csak ára szab határt alkalmazásának. A C5 hasításának gátlása révén leállítja a komplement kaszkádot és megakadályozza a terminális komplement aktivációt. A jelenleg használt plazma terápiát valószínûleg képes lesz teljesen kiváltani. Bár az optimális adagolás még nem ismert, a kezdeti eredmények valós reményt adnak az ahus-ban szenvedõknek. Alkalmazása elõtt a betegeket Neisseria meningitidis ellen vakcinálni kell. Miután ez nem nyújt védelmet a B-szerotípus ellen, a tünetek azonnali felismerése, az idõben elkezdett antibiotikum kezelés életmentõ lehet. Egyes országokban ezért folyamatos antibiotikum prophylaxist alkalmaznak. A szer valószínûleg meg fogja változtatni az ahus betegek transzplantációs stratégiáját is, vagyis jó esélyekkel válik lehetõvé az ahus betegek vesetranszplantációja. A talán nem is olyan távoli jövõ újabb terápiás lehetõségeit a csak az endothelen ható komplement inhibitorok, és a tisztított komplement faktor készítmények jelenhetik. Irodalomjegyzék 1. Ariceta G., Besbas N., Johnson S. et al.: European Paediatric Study Group for HUS: Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Ped. Nephr., 24(4), 687-696, 2009 2. Asada Y., Sumiyoshi A., Hayashi T. et al.: Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb. Res., 1, 38(5), 469-479, 1985 3. Ashvin K., Tadakamalla M.D., Siva K. et al.: Pseudothrombotic thrombocytopenic purpura: A rare presentation of pernicious anemia. N. Am. J. Med. Sci., 3(10), 472-474, 2011 4. Bell W.R., Braine H.G., Ness P.M. et al.: Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N. Engl. J. Med., 8, 325(6), 398-403, 1991 5. Beloncle F., Buffet M., Coindre J.P. et al.: Splenectomy and/or cyclophosphamide as salvage therapies in thrombotic thrombocytopenic purpura: the French TMA Reference Center experience. Transfusion, 2012 [Epub ahead of print] 6. Bernardo A., Ball C., Nolasco L. et al.: Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge vonwillebrand factor multimers under flow. Blood, 104, 100-106, 2004 7. Booth K.K., Terrell D.R., Vesely S.K. et al.: Systemic infections mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura. Am. J. Hematol., 86(9), 743-751, 2011 8. Cataland S.R., Wu H.M.: Practical issues in ADAMTS13 testing and emerging therapies in thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin. Hematol., 48(4), 242-250, 2011 9. Chapin J., Weksler B., Magro C. et al.: Eculizumab in the treatment of refractory idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol., 157(6), 772-774, 2012 10. Corogeanu D., Willmes R., Wolke M. et al.: Therapeutic concentrations of antibiotics inhibit Shigatoxin release from enterohemorrhagic E. coli O104:H4 from the 2011 German outbreak. BMC Microbiol., 1, 12, 160, 2012 11. Dowling T.C., Chavaillaz P.A., Young D.G. et al.: Phase 1 safety and pharmacokinetic study of chimeric murine-human monoclonal antibody c alpha Stx2 administered intravenously to healthy adult volunteers. Antimicrob. Agents. Chemother., 49(5), 1808-1812, 2005 12. Dubois L., Gray D.K.: Splenectomy: Does it still play a role in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura? Can. J. Surg., 53(5), 349-355, 2010 45

A thromboticus thrombocytopeniás purpura és haemolyticus uraemiás szindróma 13. Dundas S., Todd W.T., Stewart A.I. et al.: The central Scotland Escherichia coli O157:H7 outbreak: risk factors for the hemolytic uremic syndrome and death among hospitalized patients. Clin. Infect. Dis., 33, 923-931, 2001 14. Eder A.F., Manno C.S.: Does red-cell T activation matter? Br. J. Haematol., 114(1), 25-30, 2001 Review 15. Eremina V., Jefferson J.A., Kowalewska J. et al.: VEGF Inhibition and Renal Thrombotic Microangiopathy. N. Engl. J. Med., 358, 11, 1129-36, 2008 16. Furlan M., Robles R., Galbusera M. et al.: Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N. Eng. J. Med., 339(22), 1578-1584, 1998 17. Gasser C., Gautier E., Steck A. et al.: Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. (in German) Schweiz Med. Wochenschr., 85(38-39), 905 909, 1955 18. Greinacher A., Friesecke S., Abel P. et al.: Treatment of severe neurological deficits with IgG depletion through immunoadsorption in patients with Escherichia coli O104:H4-associated haemolytic uraemic syndrome: a prospective trial. Lancet, 24, 378(9797), 1166-1173, 2011 19. Henon P.: Thrombotic thrombocytopenic purpura: Clinical results of a French controlled trial. Transfusion Science, 13, 63-72, 1992 20. Loirat C., Frémeaux-Bacchi V.: Atypical hemolytic uremic syndrome. Orph. J. Rare Dis., 6, 60, 2011 21. Magnus T., Röther J., Simova O. et al.: The neurological syndrome in adults during the 2011 northern German E. coli serotype O104:H4 outbreak. Brain, 135(Pt 6), 1850-1809, 2012 22. Menne J., Nitschke M., Stingele R. et al.: Validation of treatment strategies for enterohaemorrhagic Escherichia coli O104:H4 induced haemolytic uraemic syndrome: case-control study. BMJ, 19, 345, 2012 23. Moake J.L., Rudy C.K., Troll J.H. et al.: Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med., 2, 307(23), 1432-1435, 1982 24. Moatti-Cohen M., Garrec C., Wolf M. et al.: Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 119, 5888-5897, 2012 25. Moschcowitz E.: Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc. N. Y. Pathol. Soc., 24, 21-24, 1924 26. Nolasco L., Turner N.A., Bernardo A. et al.: Hemolytic uremic syndrome associated Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 cleavage of unusually large vonwillebrand factor multimers. Blood, 106, 4199-4209, 2005 27. Noris M., Mescia F., Remuzzi G.: STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Noris, M. et al.: Nat. Rev. Nephrol. advance online publication 18 September 2012 28. Park Y.A., Poisson J.L., McBee M.T et al.: Seasonal association of thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion, 52, 1530-1534, 2012 29. Peyvandi F., Lavoretano S., Palla R. et al.: ADAMTS13 and anti-adamts13 antibodies as markers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematologica, 93(2), 232-239, 2008 30. Prohászka Z.: A hemolitikus urémiás szindróma és a trombotikus thrombocytopeniás purpura molekuláris szemléletû klasszifikációja és diagnosztikájuknak aktuális kérdései. Orv. Hetil., 147, 1251-1261, 2008 31. Réti M., Farkas P., Csuka D. et al.: Complement activation in thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Haemost., 10(5), 791-798, 2012 32. Rock G., Clark W., Sternbach M. et al.: Haemolytic uraemic syndrome is an immune-mediated disease: role of anti-cd36 antibodies. Br. J. Haemat., 131(2), 247-252, 2005 33. Rock G.A., Shumak K.H., Buskard N.A. et al.: Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N. Eng. J. Med., 325(6), 393-397, 1991 34. Saland J.M., Ruggenenti P., Remuzzi G. et al.: Liverkidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol., 20(5), 940-949, 2009 35. Scully M., Brown J., Patel R. et al.: Human leukocyte antigen association in idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: evidence for an immunogenetic link. J. Thromb. Haemost., 8(2), 257-262, 2010 36. Scully M., Hunt B.J., Benjamin S. et al.: Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. British Committee for Standards in Haematology.. Br. J. Haematol., 158(3), 323-335, 2012 37. Scully M., McDonald V., Cavenagh J. et al.: A phase 2 study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 18, 118(7), 1746-1753, 2011 38. Taylor CM.: Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dysenteriae type 1-induced haemolytic uraemic syndrome. Pediatr. Nephrol., 23, 1425-1431, 2008 39. Taylor C.M., Machin S., Wigmore S.J. et al.: working party from the Renal Association, the British Committee for Standards in Haematology and the British Transplantation Society: Clinical Practice Guidelines for the management of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome in the United Kingdom. Br. J. Haemat., 148(1), 37-47, 2009 40. Tsai H.M., Lian E.C.Y.: Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Eng. J. Med., 339(22), 1585-1594, 1998 46

Plazmaferezis immunmoduláns hatása szisztémás lupus erythematosusban és szekunder antifoszfolipid szindrómában Dr. Baráth Sándor, Dr. Soltész Pál, Dr. Kiss Emese, Dr. Lakos Gabriella, Dr. Aleksza Magdolna, Dr. Csípõ István, Prof. Sipka Sándor, Prof. Zeher Margit, Prof. Szegedi Gyula DEOEC III. számú Belgyógyászati Klinika, Debrecen Plazmaferezis immunmoduláns hatása szisztémás lupus... Összefoglalás: A szisztémás lupus erythematosus (SLE) igen változatos tüneteket okozó, ismeretlen kóreredetû, krónikus, szisztémás autoimmun megbetegedés, amely viszonylag gyakran társulhat antifoszfolipid szindrómával. Mindkét kórképre jellemzõ a jelentõs mennyiségû autoantitest termelés. Súlyos esetben, ha a beteg a konvencionális terápiákra nem reagál, a periférián jelenlévõ autoantitestek és immunkomplexek eltávolítására hatékony terápiás lehetõség a plazmaferezis. A plazmaferezis hatása rendkívül összetett és az immunrendszer számos komponensét befolyásolja. SLE-s betegekben plazmaferezis hatására fokozódik a CR1 receptorok expressziója és funkciója, ami a komplement rendszer mûködésének javulására utal, valamint szignifikánsan csökken a dupla szálú DNS elleni antitest mennyisége. Szekunder antifoszfolipid szindrómában jelentõsen csökkenti az antifoszfolipid antitestek mennyiségét. A plazmaferezis hatása az immunrendszer sejtes elemeit is érinti. Jelentõsen befolyásolja egyes T-sejt alcsoportok arányát. SLE esetében a felborult Th1/ Th2 egyensúlyt javítja, a betegségre jellemzõ Th2 dominanciát csökkenti. Súlyos esetekben, az ismételt plazmaferezis kezelés jelentõsen megemeli a betegségre jellemzõ csökkent regulatív T-sejt számot. Az emelkedõ Treg számmal ellentétben a betegség aktivitás indexe (SLEDAI) folyamatosan csökken. Tehát a plazmaferezis kezelés hatékony terápiája az immunológiai krízis állapotoknak, mivel segítségével gyors autoantitest, illetve immunkomplex csökkentés érhetõ el. Hatása azonban lényegesen túlmutat egy-egy konkrét plazmakomponens eltávolításán, s jelentõsen képes befolyásolni az immunrendszer sejtes elemeinek mûködését. Ezen immunmoduláns hatások ismerete fontos a különbözõ kórképekben tapasztalható pozitív aferezis eredmények kiértékeléséhez. Kulcsszavak: plazmaferezis, autoantitest, immunkomplex, regulatív T-sejt, immunmoduláció Summary: Systemic lupus erythematosus is an idiopathic, chronic and systemic autoimmune disease with various symptoms. The disease is often combined with antiphospholipid syndrome. Both of diseases are characterised by a considerable production of autoantibodies. In serious cases when patient do not react on conventional therapy, plasmapheresis could be a very efficient tool to eliminate autoantibodies and immunocomplexes from the periphery. Effect of plasmapheresis is highly complex and affects numerous components of the immune system. In patients with SLE, plasmapheresis could elevates the expression of type 1 complement receptor (CR1) and reduces the amount of anti-double-stranded-dna (ds-dna) antibodies in the periphery. Plasmapheresis also decreases the level of antiphospholipid autoantibodies in the periphery in secunder antiphospholipid syndrome. Furthermore, cellular elements of immune system are affected by the influence of plasmapheresis. It could modify the ratio of T cell subsets. In SLE, plasmapheresis reduces Th2 dominance hereby restores the skewed Th1/Th2 balance. Repeated treatments increase the low number of regulatory T cells characterizing SLE and decrease the disease activity index (SLEDAI). In immunologically crisis states, plasmapheresis is a very efficient tool because it makes possible a very rapid elimination of autoantibodies and immunocomplexes from periphery. However, effect of this therapy goes beyond elimination of particular components of plasma and it also modifies the function and ratio of cellular elements of immune system. It is important to know these immunomodulatory effects of plasmapheresis for evaluation of positive apheretic effects. Keywords: plasmapheresis, autoantibody, immunocomplex, regulative T-cell, immunomodulation Bevezetés A szisztémás lupus erythematosus (SLE) igen változatos tüneteket okozó, ismeretlen kóreredetû, krónikus, szisztémás autoimmun megbetegedés. Fõként fiatal nõket érint. Jellemzõi a nem deformáló arthritis, láz vagy hõemelkedés, gyorsult vérsejtsüllyedés, leukopenia, bõr-nyálkahártya tünetek (pl. pillangóerythema), savóshártya gyulladások, vese-, idegrendszeri-, cardiovascularis-, hematológiai és egyéb szervi eltérések. Általános a B-sejtek hyperreaktivitása, ami nagy mennyiségû DNS-, Sm-, foszfolipid-típusú és számos egyéb autoantigénnel szembeni autoantitest termelésével, to- vábbá keringõ és deponálódó immunkomplexek képzõdésével, valamint T-sejt anomáliákkal jár együtt. Fontos vizsgálati eredmény, hogy azok a fehérjék, amelyek ellen autoantitestek képzõdnek az SLE-s betegekben, az apoptosis folyamata során képzõdõ magi kitüremkedéseken jelennek meg (4). Ez alapot ad annak az elképzelésnek, hogy az apoptotikus-testek eltávolítási mechanizmusában bekövetkezõ károsodás lehet a sajáttal szembeni tolerancia csökkenés kezdeti lépése (11). Az SLE-ben mutatkozó T- és B-sejt eltérések mellett számos adat támasztja alá az innate immunitás károsodását is. Kimutatható az IFN-α indukálható gének up - regulációja a betegek perifériás vérsejtjein, valamint 47

a perifériás dendritikus sejtek toll-like receptorokon (TRL) keresztül megvalósuló és IFN-α termeléssel járó aktivációja a DNS és RNS tartalmú immunkomplexek hatására. Antifoszfolipid szindróma esetén autoantitestek mutathatók ki az anionos foszfolipidek ellen. Klinikai manifesztációi a vénás és artériás thrombosis, vetélés, morbiditás. Az APS diagnózisa akkor állítható fel, ha egy bizonyított thromboticus folyamat mellett konzekvensen kimutatható autoantitest van jelen az alábbiak közül: lupus antikoaguláns (LA), IgG és/vagy IgM típusú antikardiolipin antitest (akl) közepes vagy magas titerben, illetve β2-glycoprotein I (β2gpi) ellenes antitest (1,12). A periférián is jelenlévõ immunkomplexek és egyéb károsító ágensek eltávolításában, mint például autoantitestek (myastenia gravisban, Guillain-Barré szindrómában), monoklonális immunglobulinok (myeloma multiplexben, Waldenström macroglobulinaemiában) vagy toxinok (paracetamol, amatoxin, stb.) a plazmaferezis jó terápiás lehetõségnek bizonyult. A folyamat során egy készülék elkülöníti a beteg vérének sejtes komponenseit a plazmától, majd az eltávolított plazmát krisztalloiddal (Ringer-laktát), kolloid oldattal (Gelatin) és human albuminnal pótolva a sejtes elemeket visszajuttatják a betegnek. Dau és mtsai kimutatták, hogy a plazmaferezis kezelésen átesett SLE-s betegek keringõ B-sejtjeinek száma jelentõsen csökkent a kezelés hatására, és ez a változás hosszú ideig megmaradt. A T-sejtek közül a sejtszám csökkenés leginkább a CD4+CD45RA+ naive T-sejt populációt érintette (7). A plazmaferezis immunmoduláns hatásai közé sorolható a patogén immunkomplexek és autoantitestek eltávolítása (5,6,9,10), valamint a B-sejt proliferációra (10), a Th1/Th2 egyensúlyra (17) és a regulatív T-sejtekre gyakorolt hatás (3). Az alábbiakban a plazmaferezisnek a komplement rendszerre és a T-sejtes immunválaszra gyakorolt hatását foglaljuk össze. Plazmaferezis hatására javul a komplement aktiváció és csökken az immunkomplex és autoantitest szint Az emlõsök erythrocytái által hordozott I-es típusú komplement receptor (CR1 vagy CD35) a C3b, C4b és ic3b molekulákhoz kötõdik. Ez a sorrend a kötõdés erõsségét is mutatja, legerõsebben a C3b molekulát képes megkötni. A CR1 receptor számos biológiai feladatot ellát, de legfõbbképpen a keringõ, C3b klasztereket tartalmazó partikulumok (mint pl. baktériumok, paraziták) kötõ és transzport molekulájaként funkcionál. Ezáltal a vörösvértestek úgy is felfoghatóak, mint a C3bt és C4b-t megkötõ patogének szállítói, amelyek így a patogéneket a máj, lép és csontvelõ mononuklearis fagocyta rendszeréhez juttatják (20). Ahogyan azt Csípõ és mtsai kimutatták, az SLE-s betegek erythrocytáin a CR1 receptor mennyisége és funkcionális aktivitása csökken (5,6). Számos adat utal arra, hogy a CR1 molekula alacsonyabb szintjének az oka a receptor sejtekrõl való eltávolítása. Ennek egyik legvalószínûbb mechanizmusa a CR1 receptor proteolízise, ugyanis a molekula különösen érzékeny a tripszin típusú enzimekkel történõ hasításra (11,14). Egy alternatív elképzelés szerint a CR1 receptor alacsony kimutathatóságának és csökkent Plazmaferezis immunmoduláns hatása szisztémás lupus... aktivitásának oka lehet, hogy a receptorok immunkomplexekkel fedettek. Ezen kívül sikerült kimutatnunk, hogy a plazmaferezis kezelésben részesült betegek esetében a kezelést követõen a CR1 mennyisége és aktivitása megemelkedik, a keringõ immunkomplexek mennyisége pedig jelentõsen csökken. A kezelést követõen megemelkedett CR1 aktivitás stabilnak mutatkozott (5,6). A CR1 szint és aktivitás növekedése adódhat a kezelés után újonnan képzõdött erythrocyták, immunkomplexekkel még nem borított CR1 molekuláinak megjelenésébõl. A plazmaferezis kezeléssel evidens módon jelentõs autoantitest redukció is elérhetõ. Klinikánkon 8 súlyos, a konvencionális kezelésre nem reagáló SLE-s beteg antifoszfolipid (apl) antitest profiljának vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy a plazmaferezist követõen az anticardiolipin és az anti-β2-glikoprotein elleni antitestek mennyisége szignifikánsan csökkent a betegek szérumában (1. ábra). 1. ábra: IgG típusú kardiolipin és β2-glikoprotein elleni antitestek szintjeinek változása plazmaferezis hatására Hasonlóan csökkent a dupla szálú DNS (ds-dns) elleni antitest mennyisége is. A cellularis vizsgálatok pedig megerõsítették az SLE betegek T-sejtes eltéréseire vonatkozó feltételezéseket. A plazmaferezis csökkenti az SLE-re jellemzõ Th2 dominanciát, hatására emelkedik a regulatív T-sejtek száma Habár a B-sejtek által termelt autoantitestek jelenléte mintegy fémjelzi az SLE-t, bõséges adathalmaz támasztja alá a rendellenes T-sejt mûködést is. Mind humán, mind egér lupus esetén az α, β T-sejtek jelenléte szükséges az autoantitest termelés és a betegség kialakulásához. Úgy tûnik, lupus esetén ezen sejtek fokozott aktivációjának hátterében a perifériás tolerancia megszûnése áll, s ez vezet az autoreaktív T-sejtek kifejlõdéséhez (21). A T-sejtes tolerancia megszûnésének lehetséges mechanizmusai között szerepel az apoptotikus sejtekbõl származó saját anitgénekkel szembeni kitettség (8), az aktiváció küszöbértékének abnormalitása (19), a kostimuláció mértéke vagy a regulatív T-sejtek csökkent mértékû kontroll mechanizmusa (15,16). A cellularis és a humoralis immunválasz irányításában kulcsfontosságú Th1 ésth2 sejtek egyensúlyának 48

felborulását számos adat alátámasztja. Súlyos esetben a csökkent IFN-γ termelést fokozott IL-4 termelés kíséri (13). Munkacsoportunk kimutatta, hogy plazmaferezis hatására a Th2 típusú (IL-4 és IL-10 termelõ CD4+) sejtek száma szignifikánsan csökken, míg az IFN-γ termelõ Th1 típusú sejtek aránya emelkedik (17). Primer antifoszfolipid szindrómás betegeket vizsgálva kimutatták, hogy az IL-10+CD4+ és az IL- 10+CD8+ T-sejtek aránya a kontroll csoporthoz képest emelkedett. Emellett a szérum IL-4 és IL-6 szintén emelkedett. Az aktivált T-sejtek közül, a CD3+HLADR+ és a CD3+CD69+ sejtek százalékos aránya közül az utóbbi magasabbnak bizonyult a primer APS betegek esetében, azonban ez nem volt szignifikáns (18). Mint azt már korábban említettük a saját antigénekkel szembeni tolerancia csökkenésének hátterében az egyik kulcsfontosságú tényezõ a regulatív T-sejtek számának, illetve funkciójának csökkenése. A regulatív T-sejtek az effektor folyamtokban központi szerepet játszó szabályozó sejtek. Hatásuk célpontjai lehetnek az effektor T-sejtek, B-sejtek, NK-sejtek, makrofágok és dendritikus sejtek. Számuk, illetve funkciójuk csökkenése autoimmun kórkép kialakulását eredményezheti. A nemzetközi irodalom az SLE-s betegekben megfigyelhetõ Treg sejtszám és funkció tekintetében meglehetõsen sok ellentmondást tartalmaz, azonban az adatok zöme mégiscsak azt mutatja, hogy a CD4+CD25+Foxp3+ regulatív T-sejtek aránya az SLE-s betegek perifériás vérmintáiban jelentõsen csökkent. Munkacsoportunk 44 SLE-s beteget megvizsgálva azt tapasztalta, hogy a CD4+CD25+Foxp3+ regulatív T- sejtek százalékos aránya és abszolút száma egyaránt csökkent a betegek perifériás vérmintáiban. Azonban míg a természetes CD4+CD25+Foxp3+ regulatív T-sejtek aránya csökkent, addig a szuppresszor hatású IL-10 citokint termelõ CD4+ T-sejtek aránya emelkedett. Súlyos, a konvencionális terápiára nem reagáló SLE-s betegnél (n=5) az ismételt plazmaferezis kezelések során meghatározott Treg sejtszám, a kezeléseket követõen szignifikáns mértékû emelkedést mutatott. A regulatív T-sejtek számának emelkedésével a betegség aktivitásindex (SLEDAI) csökkenõ tendenciája volt megfigyelhetõ (2. ábra) (2,3,17). CD4+CD25+ bright T-sejtek abszolút száma (10 9 sejt/l) (3,30%) Elõtte n.s. P<0,01 (7,73%) Az 1. kezelés után 24h-val Plazmaferezis (16,25%) Az utolsó kezelés után 24h-val 2. ábra: Plazmaferezis hatása a regulatív T-sejtek (Treg) arányára és abszolút számára (3) Plazmaferezis immunmoduláns hatása szisztémás lupus... Összegzés A plazmaferezis kezelés hatékony terápiája az immunológiai krízis állapotoknak, segítségével gyors autoantitest, illetve immunkomplex csökkentés érhetõ el. A kezelés hatása azonban komplex, lényegesen túlmutat egyegy konkrét plazmakomponens eltávolításán. Különösen a nem szelektív aferezis technikák a jelentõs mennyiségû plazma eltávolítása révén lényegesen mélyebben avatkoznak be a szervezet egészébe, mivel sokkal több történik, mint egyszerû plazmaredukció. Megváltozik az extra- és intravasalis folyadékterek dinamikus egyensúlyhelyzete. Az immunkomplexek eltávolításával módosul a mononuclearis fagocyta rendszer kapacitása, megnõ a vörösvérsejtek immunkomplexhordozó funkciója. Eltávolításra kerülhetnek anti-idiotípus jellegû antitestek is. Az autoantitest mennyiség gyors és jelentõs mértékû redukciója B-lymphocyta aktiválódást eredményez. Emellett jelentõsen módosul a T-sejt alcsoportok aktivitása, csökken az SLE-s betegekre jellemzõ Th2 dominancia és emelkedik a regulatív T-sejtek száma. Mindezen pozitív immunmoduláns hatás hozzájárul az SLE-ben tapasztalt pozitív aferezises hatások megértéséhez. Irodalomjegyzék: 1. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C. et al.: Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore), 80(6), 355-377, 2001 2. Baráth S., Aleksza M., Tarr T. et al.: Measurement of natural (CD4+CD25high) and inducible (CD4+ IL-10+) regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 16(7), 489-496, 2007 3. Baráth S., Soltész P., Kiss E. et al.: The severity of systemic lupus erythematosus negatively correlates with the increasing number of CD4+CD25high FoxP3+ regulatory T cells during repeated plasmapheresis treatments of patients. Autoimmunity, 40(7), 521-528, 2007 4. Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., Rosen A.: Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1, 179(4), 1317-1330, 1994 5. Csípõ I., Kavai M., Kiss E. et al.: Serum complement activation of SLE patients during plasmapheresis. Autoimmunity, 25(3), 139-146, 1997 6. Csípõ I., Kiss E., Soltész P. et al.: Effect of plasmapheresis on ligand binding capacity and expression of erythrocyte complement receptor type 1 (CR1) of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Clin. Exp. Immunol., 118(3), 458-464, 1999 7. Dau P.C., Callahan J., Parker R. et al.: Immunologic effects of plasmapheresis synchronized with pulse cyclophosphamide in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 18(2), 270-276, 1991 49

8. Doyle H.A., Mamula M.J.: Posttranslational protein modifications: new flavors in the menu of autoantigens. Curr. Opin. Rheumatol., 14(3), 244-249, 2002 9. Jones J.V., Robinson M.F., Parciany R.K. et al.: Therapeutic plasmapheresis in systemic lupus erythematosus. Effect on immune complexes and antibodies to DNA. Arthr. Rheum., 24(9), 1113-1120, 1981 10. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Lan S.P. et al.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. The Lupus Nephritis Collaborative Study Group. N. Engl. J. Med., 21, 326(21), 1373-1379, 1992 11. Manderson A.P., Botto M., Walport M.J.: The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus. Ann. Rev. Immunol., 22, 431-456, 2004 12. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost., 4(2), 295-306, 2006 13. Nagy G., Pállinger É., Antal-Szalmás P. et al.: Measurement of intracellular interferon-gamma and interleukin-4 in whole blood T lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. Immunol. Lett., 1, 74(3), 207-210, 2000 14. Pascual M., Danielsson C., Steiger G. et al.: Proteolytic cleavage of CR1 on human erythrocytes in vivo: evidence for enhanced cleavage in AIDS. Eur. J. Immunol., 24(3), 702-708, 1994 15. Powrie F., Maloy K.J.: Immunology. Regulating the regulators. Science, 14, 299(5609), 1030-1031, 2003 16. Shevach E.M.: Regulatory T cells in autoimmmunity*. Ann. Rev. Immunol., 18, 423-449, 2000 17. Soltész P., Aleksza M., Antal-Szalmás P. et al.: Plasmapheresis modulates Th1/Th2 imbalance in patients with systemic lupus erythematosus according to measurement of intracytoplasmic cytokines. Autoimmunity, 35(1), 51-56, 2002 18. Soltész P., Dér H., Veres K. et al.: Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction. Rheumatology (Oxford), 47(11), 1628-1634, 2008 19. Tsokos G.C., Nambiar M.P., Tenbrock K. et al.: Rewiring the T-cell: signaling defects and novel prospects for the treatment of SLE. Trends Immunol., 24(5), 259-263, 2003 20. Walport M.J.: Complement and systemic lupus erythematosus. Arthr. Res., 4 Suppl 3, S279-293, 2002 21. Yan J., Mamula M.J.: Autoreactive T cells revealed in the normal repertoire: escape from negative selection and peripheral tolerance. J. Immunol., 1, 168(7), 3188-3194, 2002 50

Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben Dr. Lantai Szilvia Országos Vérellátó Szolgálat, Szombathelyi Területi Intézete, Szombathely Összefoglalás: A mai kor transzfúziós ellátásának alapelve, hogy a betegeknél csak azokat a hiányzó vérsejteket vagy plazmakomponenseket pótoljuk, amelyeknek száma jelentõsen csökkent a keringésben vagy nem megfelelõ a funkciójuk. Ez a célzott vagy differenciált hemoterápia. További követelmény, hogy a beadott vérkészítmények a recipiens számára a lehetõ legkevesebb kockázatot jelentsék a szövõdmények kialakulásának szempontjából. A speciális vérkészítmények elõállításában nagy szerepet kap az aferezis módszer alkalmazása. Ez a technika lehetõvé teszi a donorban a vér in vivo szétválasztását, és ezáltal csak a kijelölt véralkotóelem elõre meghatározott mennyiségben történõ kigyûjtését. Az OVSZ intézeteiben aferezises, szûrt minõségû vörösvértest-koncentrátumot, thrombocyta-koncentrátumot számottevõ mennyiségben, granulocyta-koncentrátumot ritkán állítanak elõ. Kulcsszavak: differenciált hemoterápia, aferezis módszer, aferezises vörösvértest-, thrombocyta-, granulocyta-koncentrátum Bevezetés Summary: The patients can only get those missing blood cells or components whose number is not enough, or their functions are not enough good. This is the basic principle of the modern blood transfusion and called blood components therapy. Additional demand is that the given blood components cause the less adverse events in the patients.the requirements for special blood components have increased.the apheresis technique is used to separate the whole blood in the donors in vivo and collect the determined cells or components in a certain amount and quality. Leukocyte-depleted red cells concentrates, leukocyte-depleted platelet concentrates in large amount, granulocyte-concentrates rarely are made by apheresis technique in the institutes of the Hungarian National Blood Service. Key words: components therapy, apheresis method, apheresis red blood cell, apheresis thrombocytes, apheresis granulocytes A vérnek, mint éltetõ elemnek egyik emberbõl a másikba juttatása a legõsibb szövet-átültetési próbálkozás volt. Igazán sikeressé Karl Landsteiner ABO vércsoportrendszerre vonatkozó felfedezése tette (1900), majd az Rh csoport azonosítása (1939-40) tovább javította a homológ vér szövõdménymentesebb beadását és gyógyító hatását. 1914-ben Hustin (Belgium), Agotel (Buenos Aires), Lewisohn (New York) szinte egy idõben közölték, hogy a teljes vérhez adott nátrium-citrát megköti a kalciumionokat, így a vér nem alvad meg, folyékony marad az érpályából kikerülve is. Ez a felfedezés járult hozzá az elsõ vérdepó létrehozásához 1916-ban, az I. világháború idején. Így lehetõvé vált a donortól levett teljes vér nagyobb távolságra történõ elszállítása is, a korábban helyben elvégzett - donorból a recipiensbe direkt módon (vénából vénába) történõ transzfúzió helyett. A citrátos teljes vér glukóz oldatot is hozzáadva +4C -on tárolva 1 hétig is megõrizte biológiai tulajdonságait, transzfúzióra alkalmas maradt. A teljes vér alkotóelemeire történõ szétválasztása - miután alvadásgátló anyagot adtak hozzá - tette lehetõvé a differenciált, célzott hemoterápia kialakulását és ennek szinte mindennapos orvosi beavatkozássá válását. Ma Magyarországon egy teljes vért adó donortól az Országos Vérellátó Szolgálat által kiadott szakmai utasítások alapján 450 ml teljes vért vesznek le. A véradás elõtt tájékoztatás történik, majd a jelentkezõ által kitöltött nyilatkozat és egészségügyi állapotára vonatkozó kérdõív, hemoglobinmérés, fizikális vizsgálat (vérnyomásmérés, pulzusszámlálás, szív-, tüdõ auscultatio) alapján a kivizsgáló orvos dönt a donor véradásra való alkalmasságáról. Minden levett teljes vér kivizsgálása a patogén átvitel megelõzése céljából kötelezõ az alábbi fertõzõ ágensek irányába: - Hepatitis B vírus - Hepatitis C vírus - HIV1/HIV2 vírus - Treponema pallidum A CPD-vel (citrát, foszfát, dextróz) alvadásgátolt teljes vérbõl jelenleg az OVSZ feldolgozó egységeiben 3 féle alapkészítmény állítható elõ: - 1 E vörösvértest koncentrátum additív oldatban, - 4 E-s thrombocyta koncentrátum (4 donor buffy coat-jából poolozva) additív oldatban - 1 E friss fagyasztott plazma A teljes vér centrifugálása és szétválasztása után a vörösvértest koncentrátumhoz adenint, glukózt, mannitolt és fiziológiás sót tartalmazó additív oldatot (SAGM) adnak, így a vörösvértest koncentrátum felhasználhatósági idõtartama 35 nap, +4 C ± 2 C-on tárolva. A buffy coat rétegbõl újabb centrifugálási manõver után elõállított, additív oldatban reszuszpendált thrombocyta koncentrátumok +22 ± 2 C-n, folyamatos mozgást biztosító rázószekrényekben tárolhatók 5 napig. A teljes vér centrifugálás utáni felülúszója az alvadásgátolt - azaz fel nem használt, alvadásaktív fehérjékkel teli - folyékony plazma, amelyet a vér levételétõl számított 24 órán belül le is fagyasztanak - 30 C-ra. Tá- 51

rolhatósági és felhasználhatósági ideje jelenleg hazánkban 24 hónap. Felolvasztás után azonban azonnal felhasználandó, vissza nem fagyasztható. A differenciált hemoterápia nagy elõnyt jelent a recipiensekre nézve, hiszen a kezelõorvosnak lehetõsége van csak a hiányzó véralkotóelemet pótolni egy-egy betegben. Például: nagy könnyebbséget jelent a beteg keringésére, vérnyomására, vesemûködésére nézve, hogy ha az alapbetegség vagy a kezelések következményeként a vörösvértestek száma vagy az oxigénszállító hemoglobin molekula kevesebb a szükségesnél, akkor módunkban áll csak a vörösvértestek bejuttatásával rendezni a hiányállapotot ideiglenesen, míg a beteg saját szervezete nem képes újra a megfelelõ mennyiséget elõállítani. A vér alkotóelemeinek fajsúly szerinti eloszlása A májbetegségek nagy számának következményeként gyakoriak a szerzett alvadási zavarok, melyek mellett a vörösvértestek száma és funkciója kielégítõ és így elegendõ a hiányzó alvadásaktív fehérjék FFP-vel történõ bevitele a javulás eléréséhez. Ennél speciálisabb készítményt igényelnek a veleszületett vérzékenységben szenvedõk. 50 éve még FFP-t vagy cryoprecipitátumot kaphattak az ilyen betegek, ma pedig a humán FFP bõl gyógyszergyári körülmények között elõállított, vírusinaktivált vagy rekombináns (géntechnológiával elõállított) alvadási faktorkoncentrátumok állnak rendelkezésre. Nem elhanyagolható kérdés felnõtteknél sem, de csecsemõ és gyermekkorban még inkább, a volumenterhelés mértéke. A vérlemezke koncentrátumoknak is megvan a sajátos indikációs köre, különösen nagyarányú a felhasználásuk a hematológiai és onkológiai betegeknél. A legkülönlegesebb és legritkábban alkalmazott készítmény a granulocyta-koncentrátum. Ez teljes vérbõl nem, csak és kizárólag aferezis módszerrel állítanak elõ hazánkban. Aferezises véradásról akkor beszélünk, amikor a donortól csak a vér valamelyik elemébõl gyûjtenek ki Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben egy speciális, ún. aferezis készülékkel. Citaferezisrõl van szó, ha valamelyik sejtkomponens egy részét távolítják el (erythrocyta-, thrombocyta-, granulocyta- vagy õssejtferezis) és plazmaferezisrõl, amikor csak a plazma egy részét gyûjtik ki. A kívánt alkotóelembõl elõre meghatározott, standard mennyiségû és minõségû készítményeket gyártanak, melyek a legtöbb esetben további feldolgozási manõvert már nem igényelnek (10). Az OVSZ intézeteiben zajlanak az erythrocytaferezisek (általában kétegységes), a thrombocytaferezisek (10 E-s), a granulocytaferezisek, néhány esetben autológ perifériás õssejtferezis. A perifériás õssejt gyûjtéseket elsõsorban a csontvelõ transzplantációs központokban végzik, ahol a beültetések is zajlanak (Budapesten a Szent László Kórház, ahol allogén és autológ õssejt, illetve csontvelõ-transzplantációt a Pécsi Egyetemen, a Debreceni Egyetemen, a Szegedi Egyetemen és a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórházban autológ transzplantációkat végeznek.) Aferezises plazmavételt pedig jelenleg két cég a BIOTEST AG és a Humán Bioplazma Kft. plazmaferezisállomásain végeznek hazánkban. Ezen nagyüzemi plazmavétel célja, hogy emberi plazmából frakcionálással kinyert speciális és viszonylag hosszú ideig alkalmazható készítmények (alvadási faktorkoncentrátumok, albuminoldatok, immunglobulin) elõállításához elegendõ alapanyagot nyerjenek. A donorok minden esetben az önkéntes, teljes vért is adó donorok közül, bizonyos szempontok alapján választódnak ki a speciális véradási formákra. Ilyenek pl.: - a testsúly, - a vénák vastagsága, erõssége - a donor elérhetõsége (az OVSZ keretein belül szinte mindig telefonos behívással szervezzük a véradókat az aktuális felhasználói igényeknek megfelelõen) - a donor mozgásszabadsága (munkahely, vezetõség hozzáállása) - a donor megbízhatósága (ígérte, hogy jön, de jelzés nélkül nem jön). Az alapvetõ alkalmassági feltételek megegyeznek a teljes véradásra vonatkozó feltételekkel, de pl. míg teljes vért adhat olyan személy, aki öt napon belül vett be non-szteroid gyulladásgátló szert, (abból thrombocyta-koncentrátumot nem állítanak elõ a feldolgozás során), thrombocytaferezisre ugyanez a donor aktuálisan alkalmatlan a thrombocyta-aggregációs készség ideiglenes gátoltsága miatt. Vagy különös figyelemmel kell lenni granulocyta-donáció elõtt a hypertonia, gyomor vagy nyombélfekély jelenlétére a kórelõzményben, a szteroid premedikáció miatt. Az alkalmasság elbírálásánál különösen fontos kérdések: az allergiás hajlam, olyan gyógyszerek, melyek a thrombocyta-funkciót változtathatják, elõzõ véradásoknál mutatkozó mellékhatások (vaso-vagalis reakció, kollapszus, citrátreakció). Az OVSZ-n belül ugyanaz a donorkérdõív kerül felhasználásra az anamnézis felvétele céljából és ugyan- 52

az a nyilatkozat is. Ezeken felül szükséges még egy Hozzájárulási nyilatkozat hemaferezis végzéséhez c. nyomtatványt is elolvasni, kitölteni és aláírni a donornak a megfelelõ orvosi tájékoztatás után. Cita- és plazmaferezis donáció alapvetõen szükséges feltételei (2) Kor Thrombo- Erythro- Granulo- Plazma cyta cyta cyta Betöltött 18. és be nem töltött 60. év Testsúly 50 kg 70 kg 50 kg 50 kg Pulzus Vérnyomás systoles Vérnyomás diastoles 50-110/min 110-180 Hgmm <100 Hgmm Hemoglobin (g/l) >125 >146 >125 >125 Thrombocytaszám (G/l) >200 >150 >150 >150 4-10 Lym- Fehérvérsejtszám (G/l) 4-10 4-10 phocyta 4-10 >1,2 Se összfehérje (g/l) 60 Se kvantitativ albumin (g/l) 40 Se kvantitativ IgG (g/l) 7 A megengedett aferezis idõközök Teljes véradás után végezhetõ - 1 hét múlva thrombocytaferezis - 2 hét múlva plazmaferezis - 2 hét múlva granulocytaferezis - 3 hónap múlva 2 E erythrocytaferezis Plazmaferezis után a következõ plazmaferezis végezhetõ - 3 nap múlva Thrombocytaferezis után bármilyen citaferezis - 2 nap múlva Granulocytaferezis után bármilyen citaferezis - 2 nap múlva 2 egységes erythrocytaferezis után újabb teljes véradás/ erythrocytaferezis - 6 hónap múlva Sikertelen retranszfúzó (pl. szerelékszakadás) esetén újabb aferezis - 1 hónap múlva Az afrezisek maximális száma évente: - Thrombocytaferezis: 24 - Granulocytaferezis: 6-2 egységes erythrocytaferezis: 2 Levehetõ plazma mennyisége (a 2004-es hazai irányelvek alapján): - alkalmanként: 650 ml - hetente: 1 000 ml - évente: 15 000 ml Az aktuális európai szabályok szerint ezen értékek 750, 1 500, 25 000 ml-ben vanak megadva (5). Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben Kombinált afereziseknél (Magyarországon jelenleg ilyet nem végeznek) az eltávolított sejtkoncentrátum és plazma együttes mennyisége nem haladhatja meg a plazmaeltávolítás maximális mértékét. Csontvelõ, perifériás õssejt-adás vagy a csontvelõ recipiens részére végzett granulocytaferezis után a donor a hagyományos aferezisekbõl és véradásokból kizárandó, mert recipiense számára sejtadás miatt bármikor szükség lehet a donorra, személye más donorral nem pótolható (7). Az aferezis személyi feltételei: - aferezisben jártas orvosnak azonnal elérhetõnek kell lenni aferezis teljes idõtartama alatt - ellenõriznie kell a vérvételi sebességet, a maximális vér- antikoaguláns arányt, az eltávolítandó sejt és plazmamennyiséget, az aferezis alatt alkalmazható gyógyszerek minõségét és mennyiségét - ellenõriznie kell az aferezis elõtt és után végzett donorvizsgálatok eredményét, kóros értékek esetén felülvizsgálni a donor alkalmasságát, szükség esetén kizárni ideiglenesen vagy véglegesen - aferezisben jártas asszisztensnek kell végezni a kivitelezést és a folyamatos felügyeletet Tárgyi feltételek (8): - aferezis készülék - steril, egyszer használatos aferezis szerelékek - vérnyomásmérõ - hemoglobinométer - vérvételi ágy - fiziológiás sóoldat - ACD-A oldat - HES oldat - érfogók, steril kötszerek, ragtapasz, - gumikesztyûk - vérvételi csövek - egyszer használatos tûk - donorkar lemosó/fertõtlenítõ szerek - újraélesztéshez szükséges alapvetõ eszközök, gyógyszerek - elérhetõnek kell lenni intenzív ellátási egységnek Donorferezisek száma 2008-2010 között az OVSZ-ben Thrombocyta 2 E-s vörös- Granulocyta vértest évek 2008 2009 2010 2008 2009 2010 2008 2009 2010 Budai RVK 1857 1660 1079 11 50 24 180 203 91 Veszprémi TVI 7 1 0 11 47 45 0 0 0 Szegedi RVK 149 135 321 0 0 151 0 0 0 Debreceni RVK 339 246 684 67 438 480 0 0 0 Miskolci TVI 616 721 465 0 145 88 0 0 0 Pécsi RVK 181 284 421 0 0 4 7 5 8 Gyõri RVK 142 99 121 0 7 17 0 0 0 Szombathelyi TVI 428 509 324 0 0 0 0 0 0 53

Vörösvértest aferezisek Az OVSZ-ben két egység szûrt minõségû, additív oldatban reszuszpendált vörösvértest koncentrátum aferezis módszerrel történõ elõállítására van mód. A donorok alkalmassági kritériumai szigorúbbak a teljes vért adókénál a következõ szempontokból: - hemoglobin szint minimum 146 g/l - testmagasság min. 170 cm - testsúly min. 70 kg Az ilyen tulajdonságokkal rendelkezõ donoroknál világszerte biztonságosnak bizonyult kétegységnyi vörösvértest koncentrátum elvétele. A vér levételi ideje így hosszabb (28-32 perc), mint a hagyományos teljes vér adásakor (max. 12 perc), így hosszabb idõ jut az intravascularis és az extravascularis tér közötti kiegyenlítõdésre. A donorok vérnyomásának és szívfrekvenciájának véradás elõtti és utáni mért adataiban nem mutatkozott különbség a teljes véradásoknál, illetve a két egységes aferezises véradásoknál. A vörösvértestek újratermelõdése több tanulmány szerint a két egységes aferezisek után meglepõen gyors. Az elvett vörösvértest mennyiség 90%-a 30-42 nap múlva már újratermelõdött. Országonként eltérõ jelenleg az ajánlás az aferezises véradás után szükséges idõtartamra, 4-6 hónap között változik. Magyarországon ez hat hónap (6,9). A vasháztartás változását is vizsgálták. A ferritin szignifikáns csökkenését találták véradás után, mely a donáció utáni 30 napon is alacsonyabb volt a kiindulási értéknél, de minden esetben a normál érték alsó határa felett maradt az aferezises véradók többségénél. Csak alacsony vastartalékokkal rendelkezõ 2 E-s donorok kerültek vashiányos állapotba. Önmagában nem a 2 E vörösvértest ferezis magyarázta a vashiányt, sokkal inkább a véradások gyakorisága, táplálkozás, nõknél a menopauza elõtti, illetve utáni státusz. Tanulmányok szerint a gyakori véradások esetében a férfiak 24%-ánál, a nõk 30%-ánál mutatható ki vashiány. Más tanulmányok eredményei szerint férfiaknál évi négyszeri és nõknél háromszori teljes véradás esetén naponta 20 mg vas p.o. bevitele 6 hónapon át, szignifikánsan csökkentette a vashiányt. Volt olyan tanulmány, ahol 260 donor egy éven belül 7 alkalommal vett részt 2 E-s vörösvértest aferezisen (14 E/donor/év!). Vasháztartásuk egyensúlya napi 100 mg p.o. vasbevitellel fenntartható volt. Az aferezises készítmények minõségi mutatókban kedvezõbbek a teljes vérbõl készült vörösvértest-koncentrátumhoz képest. - a szabad hemoglobin és kálium tartalom kevesebb az aferezises készítményben, hiszen kevesebb manipuláció után lesz felhasználható a készítmény gyakorlatilag a donortól való leválasztás után azonnal, ha a vírusvizsgálatok eredményei addigra rendelkezésre állnak - az antikoagulánssal történõ keveredés is egyöntetûbb, mivel folyamatos a hozzáadagolás - a készítmény hemoglobin tartalma is ideálisabb a teljes vérbõl készülthez képest Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben Elõnyei a recipiensekre nézve: - mindkét egységet ugyanaz a beteg kaphatja meg (ez sok esetben elegendõ is), ezáltal felére redukálódik az immunmoduláció lehetõsége és felére csökken a fertõzõ ágens átvitel esélye is - a ferezises készítmény elõre meghatározott, standard mennyiségû vörösvértest, illetve hemoglobin tartalommal rendelkezik, így pontosabban becsülhetõ meg az egységek beadása utáni, számszerû, illetve tüneti javulás mértéke Vörösvértest készítmények követelményei (4) 1 E vvt, buffy 1 E vvt szûrt, 1 E aferezises coat mentes (additív vvt (szûrt, (additív oldatban) additív oldatban) oldatban) Térfogat ~200 ml ~200 ml ~200 ml Hemoglobin 43 g 40 g 40 g Hematokrit 0,5-0,7 0,5-0,7 0,5-0,7 Fvs szám 1,2x10 9 <1x10 6 <1x10 6 Hemolízis a tárolás végén <0,8% <0,8% <0,8% Thrombocyta ferezisek 1 egység teljes vérbõl, buffy coat technikával elõállított thrombocyta koncentrátumokban relatíve kevés a thrombocytaszám: ~0,5-0,8 10 11. Így 4-8 donortól származó thrombocyta kerül beadásra egy felnõtt betegnek egyszerre. Ezzel szemben aferezis technikával elõállított készítményben egy donortól nyerhetõ ki egy betegnek elegendõ (2-3 10 11 ) mennyiségû thrombocyta. A donorok választhatók HLA vagy CMV státusz szempontjából-betegigénynek megfelelõen. Magyarországon az utóbbi 10 évet vizsgálva és összehasonlítva az EU országok felhasználásával azt állapíthatjuk meg, hogy a középmezõnyben vagyunk az aferezises tct felhasználásban. ~62% a random (teljes vérbõl elõállított) és ~38% az aferezises készítmények aránya (11). Az aferezises thrombocyták elõnyei: - ugyanannyi thrombocyta mennyiség elõállításához kevesebb donorra van szükség (szervezési elõny) - csökken a transzfúzióval átvihetõ fertõzések rizikója (a HIV, HCV, HBV, szifilisz átvitel lehetõsége egyenes arányban van a beteggel találkozó donorok számával) - HLA immunizáció esélye is csökkenthetõ (ez különösen a fehérvérsejt mentesítõ technikák alkalmazása elõtt volt jelentõs, kiemelt betegcsoportoknál a hematológiai és onkológiai politranszfundáltaknál, fehérvérsejt-mentesített thrombocytáknál 3,5%, nem fehérvérsejt mentesítetteknél 13% volt ez a szövõdmény) - néhány szerzõ szerint az aferezises thrombocyta készítményeknél sokkal kevesebb a bakteriális kontamináció és ebbõl származó szövõdmények száma (egy donor, zárt rendszer) 54

Hátrányai: - drágább eszközök - speciálisan képzett személyzet szükséges a készülék mûködtetéséhez - alapvetõen a donor saját plazmája a reszuszpendáló oldat, emiatt az allergiás reakciók nagyobb számban jelentkezhetnek a nem hemolitikus lázas reakciók szintén A thrombocyta-koncentrátumok minõségi követelményei (1) Poolozott, Polozott, Aferezises, additív szûrt, additív szûrt oldatban oldatban Thrombocytaszám 2 10 11 2 10 11 Min. 2 10 11 Fehérvérsejtszám < 0,3 10 9 <1 10 6 <1 10 6 ph > 6,4 > 6,4 > 6,4 Saját intézetünkben a 2008-2010 közötti idõszakot vizsgálva a következõket állapítottuk meg. 3 év alatt 1261 thrombocytaferezist végeztünk. A beavatkozások átlagos idõtartama 45,5 perc volt (28-63 perc) volt. Ezen periódus hossza a donorok testmagasságának, testsúlyának, hematokrit értékének és thrombocytaszámának függvényében változott. Kétkaros, azaz folyamatos áramlású készülékkel dolgozunk (Fresenius COM.TEC). Alvadásgátlóként ACD-A oldatot használunk, feltöltõ oldatként pedig fiziológiás sóoldatot. Csak többszörös teljes véradóként ismert, negatív transzfúziós elõzménnyel rendelkezõ férfidonorokat kérünk meg thrombocyta-donációra, a donorokban fellépõ szövõdmények (vaso-vagalis reakció, kollapszus, citrátreakció) lehetõségének, illetve a saját plazmában való kinyerés miatt a recipiensekben fellépõ szövõdménylehetõségek (TRALI, nem hemolítikus lázas reakció, fehérjeallergia) csökkentése miatt. Nõi donorokból kinyert thrombocyta-készítményt csak közegcserélve (a saját plazmát eltávolítva, fiziológiás sóoldattal helyettesítve) adhatnánk be betegnek, ez viszont plusz költséget jelentene és plusz manipulációt is a sejtekkel, ami a készítményt drágítja, a minõséget viszont ronthatja és felhasználhatósági idejét is 5 napról 24 órára csökkentené. Donoroknál fellépõ leggyakoribb mellékhatások aferezises véradások során Vaso-vagalis reakció Citrát-reakció Enyhe Sápadtság, gyengeségérzés, Zsibbadás, arcizmok verejtékezés, hányinger, remegése, rángása, hypotensio, szédülés, kipirulás, hyperventillatio, szabálytalan melegségérzés légzés, bradycardia Közepes A fentiek + rövid ideig tartó Izzadás, hányinger, eszméletvesztés hányás, paraesthesia, végtag izomzat zsibbadása, rángása Súlyos Hosszabb eszméletvesztés, Tetania, görcsök, görcsök, tetania, incontinentia arrythmia Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben A donorok szövõdményei a nemzetközi irodalom adataihoz hasonlóan alakultak a mi gyakorlatunkban is. Kétféle szövõdménnyel találkoztunk az elmúlt három év során: - enyhe vaso-vagalis reakció (10 donor-0,008%), - enyhe citrát-reakció (23 donor-0,017%) A vaso-vagalis reakció plusz folyadékbevitellel és kb. 15 perces hosszabb fektetéssel, az enyhe citrát-reakció (a vérvétel félideje körül arc-, illetve nyelvzsibbadás) ferezis közben adott plusz calcium pezsgõtabletta elfogyasztásával rendezõdött. Minden ferezis donorunk elfogyaszt egy calcium pezsgõtablettát 2 dl vízben oldva, a tûk eltávolítása után (3). Granulocyta ferezisek A granulocyta készítmények transzfúziójára kivételes esetekben kerül sor. Terápiás hatása kérdéses, viszont minden egyéb vérkészítménynél nagyobb a szövõdménykockázata. Az indikácós kör általában életveszélyes gomba vagy bakteriális fertõzés hematológiai betegségek kemoterápiás kezelése során. Elõállításuk Magyarországon teljes vérbõl nem, csak és kizárólag aferezis módszerrel lehetséges. A donoralkalmasság további specialitásokat igényel. Ahhoz, hogy a készítményben elegendõ (1,5 x10 10 3x10 10 ) granulocyta legyen, a donorok premedikációként szteroid vagy G-CSF kezelésben részesülnek (Magyarországon szteroid). Emiatt különösen fontos a donoranamnézis felvételekor rákérdezni gyomor vagy nyombélfekély korábbi kezelésére, illetve hipertónia betegség (akár kezelt és egyensúlyban tartott) fennállására. A fehérvérsejtek nagyobb arányú kinyeréséhez HES oldatot is használnak (esetleges gyógyszer vagy egyéb allergia kizárása). A granulocytaferezis idõtartama a leghosszabb (2-3 óra) és a legtöbb ACD-t is ez a beavatkozás igényli, kb. 7 liter vér megforgatásával nyerhetõ ki a szükséges granulocyta mennyiség. A granulocyta-készítmény erõsen sejtszennyezett (vörösvértest, thrombocyta), így AB0 és Rh kompatibilitásnak megfelelõen kell adni. Amennyiben Rh negatív leánygyermekek és szülõképes korú nõk esetében nem sikerül Rh negatív donort találni, akkor a készítmény beadásakor anti-d immunglobulint is kötelezõ adni. A készítményt felhasználás elõtt be kell sugaraztatni és lehetõleg 8 órán belül felhasználni. Felhasználásig 22± 2 C-on tárolható nyugalomban. Granulocytaferezist a Budai Regionális Vérellátó Központjában és jóval kisebb számban a Pécsi Regionális Vérellátó Központban végeztek az elmúlt három évben. Összefoglalás Az elmúlt évtizedekben nagymértékû növekedést mutatott a vérkomponensek iránti igény, köszönhetõen a hematológiai és onkológiai betegségek kezelésében történõ elõrelépéseknek, valamint a nagy volumenû sebészeti eljárások (pl. szervtranszplantációk, politrauma- 55

tizáltak) alkalmazásának. Megnövekedett az igény a speciális vérkészítmények iránt is, és ezek között van olyan is (granulocyta-koncentrátum), amit csak aferezis módszerrel állítanak elõ Magyarországon. Ezen technika alkalmazása a hagyományos teljes vér adása mellett lehetõvé teszi, hogy a nem növekvõ donorlétszámból is kielégítõ mennyiségû vérkészítményt állítsunk elõ, a felhasználók igényének megfelelõen. Az aferezis alkalmazásával lehetõvé válik, hogy a vérkészítmények beadása utáni mellékhatások csökkenjenek. Különösen a vörösvértest és HLA immunizáció, a patogén ágensek átvitele, a bakteriális kontamináció valamint a TRALI létrejötte, mivel ezek a készítmények csökkentik a beteg-donor immunrendszer találkozások számát. További elõnyök: - az így elõállított készítmények minõségi mutatói elõre meghatározottak és állandók - pontosabban tervezhetõk beadandó mennyiségek és várt hatásuk - akár közvetlenül a donortól való leválasztás után beadhatók a recipiensnek Hátrányuk: - drágább készülékek és szerelékek => drágább készítmények - speciálisan képzett személyzet szükséges a mûködtetésekhez - a teljes véradáshoz képest további kritériumok szerint is vizsgálni kell a donorokat így szûkül a kör - a donornak több idõt kell rászánnia, a vért vevõ személyzet idõegységre vonatkoztatva kevesebb donorral tud foglalkozni - a thrombocyta- és granulocyta-koncentrátum alapvetõen a donor saját plazmájában van oldva, de szükség esetén közegcsere során fiziológiás sóoldatba, illetve albumin oldatba kerülnek a sejtek => ez is drágítja Donorferezisek az Országos Vérellátó Szolgálat intézeteiben Tapasztalataink szerint a felhasználók és elõállítók közötti megfelelõ kommunikáció révén a speciális vérkészítmény-igények jól teljesíthetõk az OVSZ intézeteiben az aferezis technika segítségével. Irodalomjegyzék 1. Andreu G., Vasse J., Sandid I. et al.: Use of random versus apheresis platelet concentrates. Transfus. Clin. Biol., 14(6), 514-521, 2007 2. Burgstaler E. A.: Blood components collection by apheresis. J. Clin. Apher., 21(2), 142-151, 2006 3. Crocco I., Franchini M., Garozzo M.: Adverse reactions in blood and apheresis donors: experience from two Italian transfusion centres. Blood Transfus., 7, 35-38, 2009 4. de Sousa G., Seghatchian J.: International forum The 6 pillars of best practice in apheresis technologies. Transfus. Apher. Sci., 34(1), 107-123, 2006 5. European Committee on Blood Transfusion: Guide to the Preparation, Use and Quality Assurance of Blood Components 16 th edition, 2010 6. Matthes G. A: Options and cost effectivenes of multicomponent bllod collection. Transfus. Apher. Sci., 27(2), 115-121, 2002 7. Moog R.: Apheresis techniques for collection of peripherial blood progenitor cells Transfus. Apher. Sci., 31(3), 207-220, 2004 8. OVSz Módszertani levél 7.: A Preparatív Hemaferezis Szabályai, 2004 9. Popovsky M. A: Safety of 2 RBC donation: donor and recipient considerations Transfus. Apher. Sci., 35(1), 3-4, 2006 10. Vezendi K.: Preparatív és klinikai transzfúziológia, 2005 11. Weinauer F.: Supply with platelet concentrates from the point of view of a blood donation service of Bavarian Red Cross. Transfus. Med. Hemother., 35(2), 114-116, 2008 56