A sepsis pathophysiologiája Dr. Fülesdi Béla DEOEC AITT
SIRS és sepsis SIRS ha az alábbi tünetek közül 2 fennáll: Láz vagy hypothermia: a maghőmérséklet 38 C, vagy 36 C Tachypnoe: a légzésszám 20/ perc, vagy magasabb Tachycardia: a szívfrekvencia 90 /perc, ha a beteg korábban nem volt tachycardiás. Fehérvérsejt szám: 12 G/l vagy 4 G/l, vagy az éretlen sejtalakok száma 10%. Hyperglycaemia jelentkezése nem diabeteses betegben Emelkedett gyulladásos markerek (PCT, CRP) különböző, a szervezetet ért inzultusokra adott generalizált gyulladásos válasz Sepsis ha az alábbi tünetek közül 2 fennáll: Láz vagy hypothermia: a maghőmérséklet 38 C, vagy 36 C Tachypnoe: a légzésszám 20/ perc, vagy magasabb Tachycardia: a szívfrekvencia 90 /perc, ha a beteg korábban nem volt tachycardiás. Fehérvérsejt szám: 12 G/l vagy 4 G/l, vagy az éretlen sejtalakok száma 10%. Hyperglycaemia jelentkezése nem diabeteses betegben Emelkedett gyulladásos markerek (PCT, CRP) Infekcióra adott gyulladásos válasz
Súlyos sepsis Kardiovaszkuláris diszfunkció: a MAP 60 Hgmm és/ vagy sikeres folyadék-reszuszcitációs válasz ellenére vazopresszor igény van. Légzési elégelenség: a PaO2/FiO2 arány 300 alatti (ha nem áll fenn pneumonia), illetve 200 alatti (ha pneumonia is van). Vesefunkció károsodás: a vizelet kiválasztás több mint két órán át 0.5 ml/kg/óra alatti, a serum creatinin szint megduplázódik. Hematológiai eltérések: thrombocitopénia ( 80 G/l), vagy a betegség kezdete óta 50% -ot meghaladó csökkenés. Metabolikus acidózis: a ph 7.30 alatti, a plazma laktát szintje a laboratóriumi normálérték felső határának 1,5-szerese.
Az infekciós gócok megoszlása szepszisben Húgyúti 14% 4% 3% 6% 25% Intravascularis eszköz Gastrointestinalis Légutak Bőr-és lágyrész 9% 11% 12% 16% Epeút Endocaditis Egyéb Ismeretlen
A szepszist okozó kórokozók arányának változása időben (USA)
Közös pathophysiologiai út
Multiple Organ Dysfunction Syndrome
A lefolyás a comorbiditástól és a súlyosságtól is függ Típusos lefolyás egészséges emberben Lefolyás Idős, komorbid emberben Lefolyás ismétlődő infekciók esetén
Citokinek és szepszis
A citokinek vascularis hatásai Holmes C L et al. Chest 2003;124:1103-1115
Kapilláris okklúzió
A gyulladásos mediátorok és biomarkerek szepszisben. Diagnosztika? Interleukin -1, -6, -8, - 10 TNF α CRP Procalcitonin: szenzitivebb és koraibb, mint a többi, tartósabb is
Mikrocirkulációs és mitokondriális distressz szindróma Ince et al. Crit Care 2005;9(Suppl. 4.) S13-S19)
A mikrocirkuláció céljai: Szubsztráttal való ellátás (O 2, tápanyag) A metabolitok eltávolítása Fő tényező: a funkcionális kapilláris denzitás
A mikrocirkuláció sepsisben Heterogén kapilláris perfúzió Konvekciós zavar Patogén specifikus Kapilláris okklúzió miatt Merev Leu, vvt Thr és fibrin alvadék Endoteliális sejtdúzzadás Perifériás vazokonstriktor adás Diffúziós zavar: Az előbbiből következően Kapilláris leak (diffúziós távolság nő)
Patogén specifikus Az egyes patogének más-más receptort aktiválnak és máshol fejtik ki az elsődleges hatást: Lipid A (G-) TLR 4 TNFα aktiváció venula keringési zavar (Klintmann Ann Surg 2004) G (+): lipoteichoic acid TLR 2 NF-kB PAI-1, Ciklooxigenáz-2, inos
A kapilláris szita (leak) Fő oka, hogy az endoteliális sejtek nem képesek dinamikusan nyitni-zárni a junkciókat Endotél szerepe: VEGF emelkedett szintje ANP: a leakage ellen hat Gátolja ez endoteliális cadherin, β-catenin szintek változásait Csökkenti a TNF-α szintet A NF-kB szintet csökkenti
Perifériás vazokonstriktor adása
A második védvonal: a mitochondrium
Az NO lehetséges forrásai sepsisben Az aktivált gyulladásos sejtek termelik A hypoperfúzió fázisában: endothel Citokinek vagy Hypoxia hatására Van mitochondrialis NO termelés is (mnos)
Mi az NO funkciója sepsisben? Átdiffundál a kapillárison (kb. olyan gyorsan, mint az oxigén) Lassítja a proximalis sejtek mitochondriumaiban a citochrom oxidázt (IV. komplex) itt kevesebb O 2 igény lesz több jut a távolabbi sejtekhez. Minimális háztartáshoz szükséges mennyiségű ATP keletkezése minden sejtben
Mi történik, ha leáll a citokróm ROS irányába tolódik H2O2: Normálisan vízzé alakulna Túlkínálatkor: RNS-t képez oxidáz?
Reactive nitrogen species (RNS) A legtoxikusabb a peroxinitrit A superoxid anion és az NO reakciójából születik Normálisan: az endogén antioxidáns gyorsan átalakítja a superoxid aniotnt H 2 O 2 -vé Kóros körülmények között (ha sok az NO): a superoxid és az NO közötti reakció sokkal gyorsabban zajlik felgyorsul a peroxinitrit-képződés RNS hatásai: oxidáló, nitroziláló és nitráló hatású (fehérjék, aminosavak) Ha tehát magas az NO szint a mitochondriumban: Alacsonyabb ugyan az O2 igény (IV komplex gátlás) De nagyobb mennyiségű RNS is keletkezik Egyértelmű a kapcsolat a ROS és RNS-aktivitás és a kimenetel között
Az elszabaduló NO tehát kétélű fegyver: Csökkenti az oxigén igényt De! növeli a reaktiv oxigén és nitrogén szabadgyök képződést
A mitochondriális funkció és a sepsis súlyosság összefüggése
Mitokondriális Csipkerózsikaálom súlyos szepszisben Early sepsis Late sepsis Crit. Care 2010 J Crit.Care 2011
A gyulladásos mediátorok mennyiségének és hatásának csökkentése Endotoxin ellenes monoklonalis antitestek: NEM TNFα elleni monoklonalis ellenanyagok: NEM Interleukinok hatásának befolyásolása: NEM Arachidonsav-anyagcsere módosítása (ibuprofen): NEM Corticosteroidok: a rövidtávú nagydózisú corticosteroid-kezelés (30 mg/ttkg) NEM ajánlott "elhúzódó" szeptikus sokk: alacsony dózisú steroid (100 mg telítés, majd 0,18 mg/ttkg/óra iv., 5 napig) Oxigénszabadgyök fogók: NAC, szelén: NEM Xantinszármazékok (pentoxyphyllin) :NEM Extracorporalis kezelések ilyen indikációban: NEM
Immunológiai alapú terápiák hatásossága klinikai vizsgálatokban