Myelodysplasias szindróma
Myelodysplasia szindróma Heterogén betegségek csoportja, amelyekre jellemző: Egy vagy több sejtvonal citopéniája Diszplasztikus sejtek Kóros vagy károsodott sejtműködés Változó AML transzformációs hajlam
Patogenesis A hemopoetikus őssejtek genetikai károsodása Ineffektiv hematopoézis: A csontvelő általában hypercelluláris, de a sejtek nagyrésze a csontvelőben elpusztul Fokozott apoptózis (pro-apoptikus citokinek, fokozott fas (CD95) expresszió) Proliferációs ráta gyakran emelkedett (leukémiás transzformáció) Károsodott érés & differenciáció
AA/PNH PIGA RUNX1/RUNX1T1 CBFb/MYH11 PML/RARa MLL fusions Etc AML MDS RPS14 ETV6 EZH2/EED/SUZ12 SETBP1 ASXL1 c-cbl RUNX1 PTPN11 PHF6 DNMT3A BCOR TET2 CUX1 NF1 RIT1 IDH1/2 Cohesin c-kit FLT3 NPM1 Splicing factors (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, etc) +8, -7/7q-, -5/5q-, 20q-, 3q26, etc.. CEBPα TP53 N/KRAS LNK JAK2 MDS/MPN cmpl MPN
Epidemiologia Kb 2x gyakoribb mint az AML (3/100000 lakos/év) Dominálóan idősek érintettek: Medián kor >65 év Rizikó a korral nő Ritka < 50 év (kivéve a kezelés után kialakuló) Férfi > nő
Etiológia Családi halmozódás: nagyon ritka Örökletes betegségekhez társuló Szerzett Terápiához köthető (t-mds): Esetek többségében a kiváltó ok ismeretlen
Klinikum Sokszor tünetmentes: a citopénia rutin laboratóriumi vizsgálatkor derül ki Gyakori tünetek: gyengeség, fáradtság, szédülés, angina (terhelési) Ritkább tünetek: Infekciók: (~10%); Elsődlegesen bőr Vérzések: petechiák,
Vérkép eltérések Nagyon heterogén Sine qua non: Quantitativ hiányok egy vagy több sejtvonal tekintetében Anémia: Leggyakoribb; Izolált citopénia más sejtvonal estén anémia nélkül nagyon ritka (<5%) Leukopénia: esetek ~50% Trombocitopénia: esetek ~25% Pancitopénia: diagnóziskor az esetek 50%-ában
MDS: vörösvértest eltérések Anémia: általános Retikulocita szám alacsony Általában normociter vagy kissé makrociter Ovális makrociták gyakoriak; elliptociták, könnycsepp alakok vagy akantociták Bazofíl punktátum, Howell- Jolly testeks, magvas vvt-k Két vvt populáció
MDS: csontvelő Erythroid eltérések Erythroid hyperplázia gyakori Sejtmag-citoplazma aránytalanság: Megaloblasztos kép Sokmagvú, hyperlobulált, fragmentált magok Citoplazma vaquólumok Gyűrűs szideroblasztok
Csontvelő: Gyűrűs szideroblasztok RS: >5 nagy granulum amely körbeveszi legalább >1/3-adát a magnak Bármely MDS formában lehet >15% Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS) (RS)
Gyűrűs szideroblastok pathogenesise Cazzola M et al. Blood. 121(2):260-9
MDS: Fehérvérsejt eltérések Granulocitopénia: ~50% diagnóziskor Sejtmag változások: Csökkent szegmentáció ( pseudo-pelger-huët anomália) Kóros kromatin kondenzáció Gyűrű alakú sejtmag Citoplazma: Csökkent vagy hiányzó granulomok
MDS: Trombocita eltérések Trombocitopénia: ~25% diagnóziskor Izolált trombocitopénia ritkán lehet kezdeti manifesztáció Óriás trombociták, hiányzó vagy kóros granulomok, megakariocita fragmentemuk 5q- szindróma esetén trombocitózis
Refrakter Citopénia egy sejtvonal diszpláziájával Diszplasztikus eltérések csak egy sejtvonalat érintenek: Refrakter anémia (RA): messsze a leggyakoribb RARS: mint a RA, de 15% gyűrűs szideroblaszt Refrakter neutropénia (RN): Ritka Refrakter trombocitopénia (RT): Ritka
Refrakter Citopénia többvonalas diszpláziával (RCMD) Diszplasztikus eltérések >2 sejtvonalon: Általában eritroid+ granulocita és/vagy megakariocita vonalakon Diszplasztikus eltérések >10% sejt >2 sejtvonalon Blaszt <1% a periférián, <5% csontvelő Rövidebb túlélés és magasabb progressziós arány AML-be
Refrakter Anémia emelkedett blasztaránnyal (RAEB) Többvonalas citopénia & diszplasztikus eltérések: Súlyos mennyiségi és morfológiai eltérések 2 alcsoport: RAEB-1és RAEB-2 a csontvelő és a perifériás blasztarány alapján + Auer pálcál Rövidebb túlélés és magasabb AML transzformációs hajlam
MDS izolált (5q) kromoszóma deléciós eltéréssel (5q- Syndrome) Túlnyomórészt idősebb nők Kifejezett makrociter anémia Trombocitaszám normális vagy emelkedett Az 5-ös kromoszóma hosszú karjának a törése q31-q33 régió között Hosszú túlélés, ritka AML transzformáció
Del5q pathogenesis Martin Jädersten,Haematologica March 201095:348-351;
Diagnózis Nem létezik egyetlen diagnosztikus teszt. A perifériás vér és a csontvelő morfológiai eltéréseit a klinikum és a citogenetikai eltéréseket együttesen kell értékelni. MDS dg: kizáráson alapszik Kizárandó: Hiány állapotok (folsav, Vit B 12, egyéb) Alkohol abúzus, chr. májbetegség Mieloszupresszív szerek Toxikus kémiai anyagok HIV és egyéb fertőzések
Citogenetika Klonális citogenetikai eltérések gyakoriak: ~30-50% de novo MDS >80% therapy-related MDS A kariotipusos eltérések : Gyakoriak a számbeli eltérések és a részleges deléciók Kiegyensúlyozott transzlokációk (szemben az AML-lel) ritkák
Gyakori Citogenetikai eltérések Interstitialis deléciók: del 5q: 20% del 7q: 10-20% kromoszóma deléciók: del 7: 10-50% del Y: 3-10% del 17: 3-17% kromoszóma duplikációk: Trisomy 8: 10-15%
Citogenetika: Prognosztikai jelentőség Kedvező citogenetika: Normál; -Y; 5q-; 20q- Kedvezőtlen: Komplex; 7-es kromoszóma eltérései Közepes: Minden egyéb
IPSS-R kalkulátor: http://www.ipss-r.com
Kimenetel és prognózis Klinikai lefolyás heterogén Halál okok: Infekció: leggyakoribb Vérzés Leukémiás transzformáció: ~20-25%
Rizikó-adaptált kezelés Klinikai szempontból: alacsony ( IPSS low+im-1) és magas rizikójú (IM-2+high) betegcsoport Alacsony rizikójú beteg: Cél: tünetek enyhítése, életminőség Szimptomatikus citopénia(k), általában anémia - megfigyelés, követés Magas rizikójú beteg: Cél: a betegség természetes lefolyását módosítani, növelni a túlélést
Kezelés BSC: legjobb szupportív ellátás: Vörösvértest transzfúziók Trombocita transzfúziók Antibiotikumok Vaskelátorok: Alacsony rizikójú beteg 20-25 e VVT tr. +sferritin >1000 ng/ml Transzplantáció várományos beteg Deferasirox ( 10-20 %.ban csökkenhet a transzfúziós igény)
Kezelés Növekedési-faktorok egyes esetekben Alacsony rizikójú anémiás beteg esetén első vonalban ajánlott az EPO (Mo. nem) G-CSF: hatása nem igazolt a neutropéniás beteg inf. megelőzésére, v. kezelésére Thrombopoetin: klinikai vizsgálatban ( AML rizikó?) Immunszupresszív kezelés (ATG): alacsony rizikójú, hypocellularis csvelő, vvt transzfúzió függő betegeknél Citotoxikus kezelés: fiatal betegek, agresszív betegség Allogén őssejt transzplantáció fiatal magas rizikójú betegeknél
Immunomodulátor/antiangiogenezis: Thalidomide, lenalidomide (Revlimid TM ) 5q- esetekben Revlimid DNA methyltransferase inhibítorok: 5-Azacytidine, decitabine Magas rizikójú, intenzív kemoterápiára nem alkalmas beteg, első vonalban Magas rizikójú, int. kezelésre alkalmas, de donorral nem rendelkező beteg első vonalban Arsenic trioxide Új terápiák Farnesyl transferase inhibitorok
Összefoglalás A korai hematopoetikus prekurzor sejtek klonális betegsége Károsodott proliferáció, érés és differenciáció Problémák: Infekciók Vérzések Transformáció AML-ba (~25%) Rossz prognózis: Idős, több vonal citopéniája, magasabb blasztszám, kóros citogenetika Szekunder MDS: kifejezetten rossz prognózis Kezelés nagyrészt szupportív Rizikó-adaptált kezelés Fiatal betegeknél ASCT
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!