M y e l o i d b e t e g s é g e k

Átírás

1 M y e l o i d b e t e g s é g e k Csomor Judit ÁOK 2015.

2 Csontvelő a vérképzés szerve Lymphoid Stromal Myeloid Granulopoiesis Erythropoiesis Megakaryopoiesis Monocyta képzés Mastocytaképzés Dendritikus reticulumsejt képzés Vér folyékony csontvelő a csontvelői folyamatok tükre Vörösvértest hónap Lymphocyta 10 3 változó Granulocyta nap Monocyta nap thrombocyta nap Funkció Oxigén szállítás Velünk született immunitás Véralvadás

3 A hemopoeticus rendszer differenciációja A haemopoeticus rendszer betegségei A haemopoeticus rendszer differenciációja (Őssejt) (Érett sejtek)

4 F E L O S Z T Á S AML malignus Akut myeloid leukemia benignus PNH 8 triszomia AA MDS Myelodysplastic syndromes MPN Myeloproliferativ neoplasia

5 benignus Képzési zavar Hyperplasia (csv) cytosis (vér) Leukemoid reakció infekció, szepszis Polyglobulia COPD, vesetumor Thrombocytosis daganatok, vashiány Hypoplasia (csv) penia / a (vér) Neutropenia, agranulocytosis infekció, toxicus Anaemia, pure red cell aplasia daganat, hiány Anaemia aplastica infekció, idiopathiás

6 Myeloid betegségek benignus Funkció zavar Krónikus granulomatosus betegség: peroxidáz hiány a neutrophil granulocytákban

7 A malignus myeloid betegségek osztályozása Calreticulin

8 F E L O S Z T Á S AML MDS Refractrory anaemia Refractory anaemia multilinearis dysplasiával Refractory anaemia blast Visszatérő cytogenetikai eltéréssel (t(8;21), t(15;17),inv 16, MLL) Melodysplastikus jelenségekkel Kemoterápia indukált AML NOS érési fok, morfológia(fab) Myeloid sarcoma MPN szaporulattal MDS 5q- PH+ t(9;22) bcr/abl transz Krónikus myeloid leukemia PH- Primer myelofibrosis Polycythaemia rubra vera Esszenciális thrombocytopenia Krónikus eosinophil leukaemia Mastocytosis

9 Akut myeloid leukaemia Csontvelő > 20% blast +/- keringő blastok = leukaemiás vérkép > 20% BLAST Éretlen morfológia Korai / aberráns fenotípus Dim CD45 CD34 CD117 CD99 TDT Myeloid sejtvonal Funkció hiány

10 AML Tünetek, patológia: sejtszám keringészavar - leukostasis parenchymás szervek infiltrációja

11

12 Akut myeloid leukaemia tünetei Tünetek, patológia: blastosis Granulocytopenia infekció csontvelő elégteleneség, HIÁNY Thrombocytopenia vérzés Gingiva hyperplasia monocyter AML!

13 AML- Klasszifikáció, diagnózis klinikum, morfológia, fenotípus, genotípus AML Visszatérő cytogenetikai eltéréssel (t(8;21), t(15;17), inv 16, MLL,stb.) Melodysplastikus jelenségekkel Kemoterápia indukált AML NOS érési fok, morfológia(fab) Myeloid sarcoma NP, FLT3, Cepba

14 Diagnózis:.? leukaemia Leukaemia gyümölcs Típus akut myeloid alma Subtípus denovo promyelocytás t(15;17), PML-RARA jonatán szabolcsi Kora, általános állapota, társuló betegségei, donor? EGYÉNRE SZABOTT KEZELÉS

15 Akut myeloid leukaemia halálokai Leukostasis Secunder aplasia Vérzés Infekció - bakteriális gombaszepszis generalizált vírus Diffúz alveolaris károsodás Toxicus vese, májelégtelenség Multiorgan failor Diffúz alveolaris vérzés Invazív candidiasis Generalizált herpes zooster Abscedáló bakteriális pneumonia ARDS cholestasis Invazív fonalasgomba(mucor) pneumonia

16 Definíció: csontvelő multi v. pluripotens őssejt daganatos,klonális proliferációja, mely egy vagy több sejtvonal túlprodukcióját okozza, megtartott érési képességgel, minimális dysplasiával. MPN F E L O S Z T Á S Ph + MPN CML bcr-abl Ph klasszikus MPN polycythaemia rubra vera JAK v617f, JAK2 exon12 essentialis thrombocytaemia JAK V617F, MPL W151L/K, calreticulin primer myelofibrosis JAK V617F, MPL W151L/K, calreticulin Ph egyéb krónikus eosinophil leukaemia NOS Mastocytosisok KIT D816V MPN nem osztályozható

17 MPN Krónikus myeloproliferatív megbetegedések Krónikus myeloid leukaemia Polycythaemia rubra vera Esszenciális thrombocythaemia Idiopathiás myelofibrosis Definíció: a csontvelő malignus, klonális megbetegedése, mely hypercelluláris, hyperplasiás effektív vérképzést okoz, ezért a periférián egy vagy több sejtvonal emelkedett sejtszámával jár. Granulocyta hyperplasia Erythroid hyperplasia Megakaryocyta hyperplasia Atypusos megakaryocyta hyperplasia Leukocytosis organomegalia Polyglobulia thrombosis thrombosis vérzés Extramedullaris vérképzés, organomegalia Bcr/abl transzlokáció ( Ph+) Jak 2 mutáció >90% Jak 2 mutáció 60 % +MPL, Calreticulin Jak 2 mutáció 40% +MPL, Calreticulin ~ 100% ~ 100% Csontvelő elégtelenség, csontvelő fibrosis, extramedullaris vérképzés / blastos krízis

18 CML 1880 Paul Erlich Krónikus myeloid leukaemia 1960 Peter Nowell és David Hugerford Philadelphia kromoszóma 1973 Janett Rowley t(9;22) (q34;q11)

19 Krónikus myeloid leukaemia Haemopoetikusőssejt malignus transzformáció, klonális proliferáció Kromoszóma szinten DNS szinten Fehérje szinten Betegség szinten t(9;22), Philadelphia kromoszóma BCR-ABL fúziós gén bcr-abl fehérje aktív tirozin-kináz elsősorban a granulopoiesis kóros hyperplasiája bi trifázisos, progresszív lefolyású megbetegedés AML-be transzformálódás/csontvelő elégtelenség Klinikum: magas fehérvérsejtszám, éretlen granulopoieticus sejtek a periférián, hepato-splenomegalia, kb. 4 év alatt accelerálódik, blastos transzformáció, csontvelő elégtelenség

20 bcr-abl fehérje konstitutívan aktív tyrozin kináz BCR-ABL CBL P CRK P GRB-2 SOS PI3K P Ras P Raf-1 Bcl-2 AKT P MYC JUN P MAPK P ERK P Mek1 P Vinculin FAK Talin F-aktin P Antiapoptózis Proliferáció Sejtadhézió

21 Miért? Anafázis az osztódási orsóban a 9-es és 22-es kromoszómák szomszédok Murphy?

22 CML A BCR-ABL transzlokációk géntérképe BCR (22q11) alternatív 1 exonok cent e1 b2 b3 c1 c4 tel m-bcr M-bcr µ-bcr ABL (9q34) 1b 1a cent a2 a3 töréspontok régiója tel e1-a ALL (~95%) M b3-a2 b2-a CML (~55%) CML (~40%) c1-a CML (ritka)

23 KEZELÉS Bcr-Abl Substrate P PP Y Imatinib Bcr-Abl Substrate ATP P 1992 Bryen Druker phosphat tyrosin

24 CML haematológiai remisszió cytogenetikai remisszió Csontvelő min 20 metafázis molekuláris remisszió qrt-pcr 1 ml vér érzékenység 10-6 gyógyulás

25 MPN Krónikus myeloproliferatív megbetegedések Krónikus myeloid leukaemia Polycythaemia rubra vera Esszenciális thrombocythaemia Idiopathiás myelofibrosis Definíció: a csontvelő malignus, klonális megbetegedése, mely hypercelluláris, hyperplasiás effektív vérképzést okoz, ezért a periférián egy vagy több sejtvonal emelkedett sejtszámával jár. Granulocyta hyperplasia Erythroid hyperplasia Megakaryocyta hyperplasia Atypusos megakaryocyta hyperplasia Leukocytosis organomegalia Polyglobulia thrombosis thrombosis vérzés Extramedullaris vérképzés, organomegalia Bcr/abl transzlokáció ( Ph+) Jak 2 mutáció >90% Jak 2 mutáció 60 % +MPL, Calreticulin Jak 2 mutáció 40% +MPL, Calreticulin ~ 100% ~ 100% Csontvelő elégtelenség, csontvelő fibrosis, extramedullaris vérképzés / blastos krízis

26 Ph MPN hypothesis Jak2 MPL cal TET2 ASXL1 CBL IDH1/2 IKZF1 JAK2 pont mutáció a nonkatalítikus domainnen, konstitutív aktiváció

27 Polycythaemia rubra vera(prv) Klonális, daganatos, trilineariscsv. Betegség, erythroid dominancia ~ 100% Jak2 + periféria: vvt, Htk, Hg, vvt. massza, fvs, thr Alacsony EPO szint! csontvelő: M:E vagy fordul trilineáris hyperplasia erythroid túlsúllyal, megakaryocytosis - polylobulált mag, clusterképzés, üres vasraktár diagnózis: JAK + A 1 A 2 A 3 B 1 B 2 emelkedett vvt. massza normális O 2 szaturáció splenomegália thrombocytosis leukocytosis B 3 alk. foszf. serum B 12, kötetlen B 12 kapacitás lefolyás: kb. 8 év erythroid fázis, stabilis fázis, spent (kiégett) fázis hypersplenia / fibrosis blastosis / csontvelő elégtelenség

28 ESSENTIALIS TROMBOCYTHAEMIA Megakaryocyta sejtvonal +/- granulopoieticus hyperplasia Klinikum: thrombosis, vérzés diagnózis: Jak, Cal, MPL mutáció periféria: csontvelő: thr. > /µ kóros alakokkal fvs G/l mérsékelten hypercellularis megakaryocytosis - nagyok, hyperlobulált maggal erythropoesis, granulopoesis normális, vagy enyhén hyperplasztikus, kiérőváltozó prognózis: hosszú, indolens betegség (10-15 év) 5-6% AML 5-6% myelofibrosis

29 Idiopathiás (primer)myelofibrosis bilineáris granulo- és megakaryopoeticus hyperplasia DRY TAP, splenomegalia, anaemia Korai fázis fvs thr leukoerythroblastos vérkép hypercelluláris fibrosis + periféria csontvelő rendezetlen Késői fázis pancytopenia hypocelluláris fibrosis ++++ dysplasticus megakaryocytosis ACCELERÁCIÓ: CML- szerű, AML

30 Myelodysplasiás szindróma (MDS) Definíció: csontvelő multipotensőssejt daganatos klonális proliferációja, mely a periférián egy vagy több sejtvonal cytopeniájával jár. Általában idős betegek, krónikus lefolyás Anaemia, granulocytopenia, thrombocytopenia, PANCYTOPENIA Fáradékonyság, fertőzés, vérzés betegség képzés érés Csv blast arány Csv pusztulás vérkép Organomegalia Cytogenetikai eltérés MDS Fokozott KÓROS, RÉSZBEN GÁTOLT, DYSPLASTICUS < 20% Fokozott INEFFEKTÍV (PAN) CYTO- PENIA ritka Kromoszóma: 5, 7, 8, 20 izolált és komplex eltérései

31 MDS Refractrory anaemia erythrodysplasia, anaemia, csv blast < 5%, prolongált lefolyás, halálok: fertőzés, siderosis Refractory anaemia multilinearis dysplasiával minimum két sejtvonal dysplasiája, pancytopenia, blast< 5%, csontvelő elégtelenség, vagy transzformáció AML-be Refractory anaemia blast szaporulattal minimum két sejtvonal dysplasiája, pancytopenia, blast 5-20% között, transzformáció AML-be MDS 5q-

32 malignus MDS AML MPN betegség képzés érés Csv blast arány Csv pusztulás Vérképzés effektivitása vérkép Organomegalia AML fokozott gátolt > 20% effektív, de funkcióvesztett sejtek képződnek leukémiás blastosis nem jellemző MPN fokozott teljes < 5% effektiv kezdetben egyvagy több sejtvonal emelkedett, érett gyakori MDS fokozott Kóros, részben gátolt < 20% dysplasticus, ineffektív cytopenia ritka

33 A haemopoeticus rendszer betegségei diagnosztika Vérképző szervek betegségeinek diagnózisa V É R K É P / L A B O R C S O N T V E L Ő B I O P S Z I A Á R A M L Á S C Y T O M E T R I A I M M U N F I S H F I S H M O L E K U L Á R I S KLINIKUM C S O N T V E L Ő K E N E T C Y T O G E G E N E T I K A M E T A N Y I R O K C S O M Ó B I O P S Z I A I M M U N

34 A haemopoeticus rendszer betegségei A myeloid rendszer malignus betegségei Áramlás (flow) cytometria fenotípus meghatározás Normál megoszlás Akut leukaemia Akut myelomonocyter leukaemia

35 D I A G N Ó Z I S M F O G E R E N F N O O O T L T Í Ó Í P G P U I U S A S K L I N I K U M flowcytometria diagnózis KLINIKUM