MDS (és AML) Masszi Tamás. SE III. Belklinika Szent László Kórház Hematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály

Átírás

1 MDS (és AML) Masszi Tamás SE III. Belklinika Szent László Kórház Hematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály

2

3 Az őssejt lehetséges sorsa Nyugvás Differenciálódás Osztódás Apoptosis

4 Leukémiás versus normál LEUKÉMIA haemopoezis CD34+/ CD38- NORMÁL LSC A proliferáció fokozott Leukaemogén események HSC leukémiás sejttömeg lymphoid progenitor myeloid progenitor A differenciálódás gátolt B-sejt T-sejt vvt Vérlemezke Monocyta Granulocyta

5 Gilliland; Blood, 2002; 100:1532 Kettős találat elmélet AML-ben DIFFERENCIÁLÓDÁST GÁTLÓ MUTÁCIÓK RARA RUNX1 (AML1) CBFB MLL CEBPA NPM PROLIFERÁCIÓT FOKOZÓ MUTÁCIÓK FLT3 KIT NRAS, KRAS JAK2 AML

6 1. Myelodysplasia syndroma Differenciáció károsodás Sejtmag transzkripciós faktorok génátirás Elk Bcl-2 Bcl-xl Sejttúlélés SRE/Elk STAT-5 CREB c-fos sejtosztódás Normál csontvelőből izolált mononukleáris sejtekben Ezek a folyamatok növekedési faktor függően (Epo, GM-CSF) aktiválhatók NORMÁL HEMATOPOEZIS 2. Myeloproliferativ sy Fokozott proliferáció (kináz funkció) - Krónikus myeloid leukaemia - Polycythaemia rubra vera - Essencialis thrombocythaemia - Myelofibrosis - Hypereosinophyl leukaemia 3. Akut leukaemia Differenciáció károsodás + Fokozott kináz funció

7

8 MDS előfordulása 4,4/100,000 lakos évente Kockázat az életkorral nő: Medián életkor 71 év

9

10 Tünetek, amik a beteget orvoshoz viszik Láz Fáradékonyság Vérzés Nehézlégzés Nem gyógyuló sebek a szájüregben Sápadtság

11 FAB klasszifikáció 1975-ben az acut leuk. morfológiai osztályozása során különbséget tett: Acut leukaemia ( azonnal kezelést igénylő) ill. Dysmyelopoesis v. myelodysplasiás syndr. (AML-hez hasonló, de lefolyásában eltérő subacut v. chr. cytopaeniás, dysplastikus vonásokat mutató estek) RAEB, CMML

12 FAB klasszifikáció alapja ( ) Periféria és cs.v. fénymikroszkópos vizsgálata: dysplasiás morfológia legalább a sejtek 10%-ban egy sejtvonalon Berlini kék festés: ring sideroblastok aránya ( 5-nél több granulum, a mag kerületének több mint harmadán) Csontvelői blast arány Periférián abs.monocytaszám Auer pálca

13

14

15

16 MDS diagnosztikája Vérkép Perifériás kenet: morphologia, blast-, monocyta arány Csontvelő, Berlini kék Cytogenetika Crista biopsia: Cellularitás megítélése jobb ALIP Dysmegakaryopoesis jobban látható Fibrosis megítélese! Primer v. secunder MDS Hiányállapot, májbetegség, tu. kizárása

17 Morfológiai eltérések MDS-ben: Dyserythropoesis: Perif.: makrocytosis poikilocytosis basophil punctatio magvas vvs Csontvelő: fokozott EP megalobalstoid elváltozások multinuclearitás magfragmentatio cytoplasma eltérések gyűrűs sideroblastok Dysgranulopoesis: Mageltérések: hypolobulatio:» pseudo-pelger sejtek» gyűrű alakú magok hypo-, hypergranulatio

18 Morfológiai eltérések MDS-ben: Dysmegakaryopoesis: periférián: csontvelőben: anisocytosis mikromegakaryocyták óriás thrc. nagy mononuclearis sejtek hypogranulatio több kis nucleus

19 Dyserythropoetikus magalakok

20 Hypogranulalt Pelgeroid sejt

21 Pelgeroid neutrophilek, thrombocyta anisocytosis

22 Medián túlélés FAB típusok szerint FAB típ. incidencia medián túlélés LFS rate RA: 21% 65 hó 73% RARS: 17% 58 hó 79% RAEB: 37% 16 hó 24% RAEB-t:12% 10 hó 20% CMML: 13% 20 hó 53%

23 Kromoszóma eltérések MDS-ben (prognosztikai jelentőségük van) Klonális cytogenetikai eltérés: de novo MDS-ben % sec. MDS-ben 80 % Egyik sem specifikus MDS-re, de gyakoriak: Parciális kromoszóma vesztés ( 5q-) Teljes krsz. vesztés: 7-es monosomia, Y vesztés Krsz. gain: 8+,11+, 21+ Kiegyensúlyozatlan transloc.(1,3,5,7,17-t érinti) Komplex cytogenetikai eltérések: de novo MDS: 15% sec MDS: 30%

24 FAB klasszifikáció korlátai: Refracter anaemia nem pontos CMML inkább chr. myeloproliferativ b. Mesterséges határokat állít egy folyamatban lévő elváltozáson belül WHO: AML és MDS között 20 % os csv.-i blasztaránynál húzza meg a határt

25 FAB és WHO összehasonlítása: FAB RA 1. RA (<5% blast) 2. RCMD: RA with multilineage dyspl. RARS 3. 5q-syndr.: RA with isolated 5qdel 4. (MDS-U) <5%, no anemia 5. RARS (<5% blast) 6. RCMD-RS: Refracter cytopenia with multilineage dysplasia and ring sideroblasts RAEB 7. RAEB I. 5-10% blast (5-20% blast) 8. RAEB II % blast CMML MDS/MPD Myelodysplastic/ myeloproliferative (5-20% blast) deseases RAEB-t (21-30% blast) WHO AML

26 MDS betegek sorsa Cytopeniák okozta halálozás Transformatio AML-be: 25-30%

27

28 MDS kezelése, terápiás célok Túlélés javítása Életminőség javítása, kezelés toxicitásának csökkentése. Cytopeniák tüneteinek kontrollálása. AML-be történő transzformáció csökkentése.

29 Kezelési lehetőségek MDS-ben High intensity treatment igénylő) Kombinált kemoterápia Hemopoetikus őssejt transzplantáció Low intensity treatment ( ambulans) Hemopoetikus növekedési faktorok Differenciálódást segítő szerek Biológiai választ modifikáló szerek Alacsony dózisú kemoterápia ( hospitalizációt

30 MDS kezelése Supportive care: (kulcsfontosságú!) Antibiot. Vvs transzfúzió Thrombocytapótlás Vérkészítmények fvs szegények legyenek! (Plt. isosensitisatio, virus inf., lázas transzf.-s szövődmény, immunsuppressio elkerülése céljából) Desferal : vas okozta szervkárosodások elkerülése céljából

31 Immunsuppresszív kezelés hypocelluláris MDS-ben: (ATG, ALG, Cyclosporin, steroid) Hypocelluláris MDS v. idiopathiás AA. (?) Immunmediált hemopoeticus suppressio, olygoclonalis T sejt populatio a csv.-ben Fiatal betegek Normál cytogenetika Cs.v.-i hypoplasia Korai stadium HLA-DR15 (DR2) poz. ( 21 a 61 betegből transf. independens lett és19 betegnél a fvs és thrc.szám is normalizálódott. PNH poz.sejtek esetén az IS kezelés nem hatékony.)

32 Low/intermediate dose chemotherapy NCCN javasolja intermed. vagy high score MDS esetén Cytarabine: CRR <20% Azacytidine: (5-aza, Vidaza) pyrimidin nucleosid analog DNS hypomethylációt okoz ( methyl transferase inhibitor) Direct cytotoxicitas CALGB Ph.III study alapján: Vidaza BSC(best supp. care)» RR: 23% 0%» TT: 21 hó 13 hó» OS: 20 hó 14 hó FDA 2004 máj.-ban elfogadta MDS kezelésére (75mg/m2/d 7 napig 28 naponként) Decytabine Lenalidomide

33 Nagydózisú chemoterápia: Aggressziv kezelés nem olyan hatásos, mint de novo AML-ben idős kor, (co-morbiditás) kedvezőtlenebb cytogenetika Javasolt: > 10% cs.v.-i blaszt < 60 év jó performance status normal cytogenetika esetén

34 Allogen-BMT MDS betegeken Korai MDS betegek prognózisa jobb 5 éves túlélés: RA/RARS RAEB RAEB-T saml % Fiatal betegek túlélése jobb

35 SCT Túlélés

36 MUD vagy Testvér donor EBMT adatok