Az életminőség javításának lehetőségei autoimmun betegségekben Kiss Emese habilitált egyetemi docens SE III Belklinika Reumatológiai Tanszéki Csoport, Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
Az autoimmun betegségekről Súlyosságuk és gyakoriságuk (RA, SPA, pss~1%, ill közel 100 orphan betegség) következtében népegészségügyi jelentőségük kiemelt. Némelyek (APS, SLE, pss) a következő generációra is kihatással vannak. Több szervet érintő rendszerbetegségek. Társszakmák együttműködését teszik szükségessé. A fejlett országokban a morbiditás és mortalitás vezető okai között szerepelnek. A túlélés javulásával felértékelődött az életminőség kérdése.
Az életminőség fogalma
Az életminőség fogalma o Általános megközelítésben: - Az egyén (vagy népesség, népességcsoport) "jól-lét"-érzésének fokmérője, - a különböző, számukra fontos testi és lelki aspektusok mentén, - figyelembe véve az életminőség objektív és szubjektív vetületeit is. o A különböző tudományágak különféleképpen definiálják az életminőség fogalmát. o A huszadik század hatvanas éveiben a fejlett országokban újrafogalmazták a társadalom alapvető célkitűzéseit, amely szerint a fejlődés útja nem a mindenáron való gazdasági növekedés, hanem az emberek jóllétének, életminőségének javítása. o Az életminőség-javítás a modern társadalmakban fontos célkitűzéssé vált. Az életminőség-kutatás több tudományterületnek is szerves része lett. Az életminőséget meghatározó, befolyásoló tényezők és hatásaik vizsgálatára különböző életminőség-modelleket alkotnak, újabb és újabb egészségmutatókat hoznak létre. o Életminőségnek az objektív életfeltételi kereteken belül formálódó boldogság,elégedettség szintjét, a létfeltételek megélését, az objektív feltételek szubjektív érzékelését tekintettük.
Allart életminőség modellje
Egészség, életminőség - Történeti háttér
Pubmed keresés eredménye Quality of life kulcsszóra
Paritásos viszony CompliancefiConcordancia Objektív egészség javítása Beteg educatio Szubjektív objektív betegség orvos beteg kapcsolat
Patient-reported outcomes
Az életminőség meghatározói
Az egészéggel kapcsolatos életminőség definíciója
Szisztémás autoimmun kórképek Rheumatoid arthritis SLE Antifoszfolipid szindróma Sjögren szindróma Szisztémás sclerosis Dermato-/polymyositis MCTD Szisztémás vasculitisek
A rheumatoid arthritis ACR klasszifikációs kritériumai (1987) 1. Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) 2. Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) 3. Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) 4. Szimmetrikus arthritis (>6 hete) 5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás (spec. módszerrel) 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg.) Új klasszifikáció korai diagnosis
Az SLE SLICC/ACR 2012-es klasszifikációs kritériumai I. Klinikai Kritériumok 1. Akut cutan lupus: - Pillangó erythema - Bullosus lupus - Toxicus epidermalis necrolysis - Maculopapularis rash - Fotoszenzitivitás - VAGY : Szubakut cutan lupus 2. Krónikus cutan lupus: - Discoid rash - Lokalizált - Generalizált - Hypertrofiás (verrucosus) lupus - Lupus panniculitis (profundus) - Mucosalis lupus - Lupus erythematosus tumidus - Chillblain lupus - Discoid lupus/lichen planus overlap 3. Nyálkahártya fekélyek: - szájpadon - buccalisan - nyelven - VAGY : az orrban 4. Nem heges alopecia (diffúz) 5. Synovitis: - több mint 2 ízületet érint, duzzadt, nyomás érzékeny - VAGY : reggeli legalább két ízülete érintő ízületi merevség 6. Serositis: a. Típusos pleuralis fájdalom több mint egy napig VAGY : pleuralis folyadék VAGY : pleuralis dörzsölés b. Típusos pericardialis fájdalom több mint egy napig VAGY : pericardiális folyadék VAGY : pericardiális dörzsölés VAGY : pericaritis electrokardiográfiás jelei (kivárva egyéb pericarditis okot) 7. Veseérintettség: * Vizelet protein/kreatinine ratio - (vagy 24 órás gyüjtött vizelet) alapján a fehérjeürítés 500 mg/24ó VAGY : az üledékben vvt-k, cylinderek 8. Neurológiai tünetek: - Epilepszia - Pszichózis - Mononeuritis multiplex - Myelitis - Perifériás vagy cranialis neuropathia - Akut confusus állapot 9. Hemolítikus anemia 10. Leukopenia (4,000/mm3 legalább egyszer) VAGY: Lymphopenia (1,000/mm3 legalább egyszer) 11. Thrombocytopenia (_100,000/mm3) legalább egyszer II. Immunológiai Kritériumok 1. ANA pozitivitás 2. Anti-dsDNS antitest (legalább kétszerese a normál tartománynak) 3. Anti-Sm pozitivitás 4. Antifoszfolipid antitestek: Pozitív lupus antikoaguláns Fals-pozitív szifilisz szerológiai teszt Közepes vagy magas titerben pozitív anti-kardiolipin antitest (IgG, IgM vagy IgA) Pozitív anti-béta2-glycoprotein I (IgG, IgM vagy IgA) 5. Alacsony komplement szintek Alacsony C3, C4, CH50 6. Direkt Coombs pozitivitás hemolízis jelei nélkül.
Lupus-specifikus bőrtünetek
Antifoszfolipid szindróma Foszfolipid protein kofaktor komplex elleni antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja. Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983 Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983
Antifoszfolipid antitestekhez társuló egyéb tünetek o o o o o o o o o Livedo reticularis Valvulopathia Non-stroke idegrendszeri események /epilepsia, chorea, myelitis transversa, migren, multi-infarct dementia/ Autoimmun haemolythicus anaemia Thrombocytopenia Lábszárfekély Asepticus osteonecrosis Raynaud jelenség Pulmonalis hypertensio
Sjögren szindróma Autoimmun epithelitis Külső elválasztású mirigyek működése csökken sicca szindróma (XO, XS) Belszervi manifesztációk! (ILD, cutan vasculitis, polyneuropathia, RTA) RF, ANA, aena, ass-a, ass-b Szövettan Primer és szekunder forma A populáció 1%-át érinti
Szisztémás sclerosis Immunológiai diszreguláció Jellegzetes bőrtünetek Raynaud jelenség Izületi fájdalom és gyulladás Tüdőfibrózis/alveolitis Szívérintettség PAH Nyelőcső - gyomor-bélrendszer érintettsége Veseeltérés! (nem glomerulonephritis) ANA, anti-scl70, anti-centromer antitest Vaszkuláris eltérések Fibrózis
Szisztémás sclerosis (Ssc)
Kevert kötőszöveti betegség (MCTD, Sharp-kór) Raynaud jelenség Kézhátduzzanat, az ujjak orsószerű duzzanatával Polyarthritis-polyarthralgia Myositis Tüdőérintettség (ILD, PAH) Anti-U1RNP + Alarcon-Segovia és Villarreal (1987)
Idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM) o A proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége (nyelési nehézség, lézgőizom érintettség) o laboratóriumi eltérések (CK, LDH) o pozitív EMG o pozitiv izombiopsia o DM-specifikus bőrtünetek: o Gottron papulák, o Heliotróp rash o (malignitás lehet a háttérben!)
Vasculitisek
Életminőséget javító lehetőségek -Példák SLE-ből
SLE-s túlélés alakulása Steroid CYC,AZA MTX OH-CHLOR NIH protokoll CYC/AZA variációk Új fejlesztések 5éves: 10%-50% 70% 90% 95% 10éves: 53% 85% 90% 15éves: ~80% 20éves: ~75% 1950 1970 1990 2000 immunszerológia vesebiopsia Nemcsak a túlélés, Hanem az életminőség is javul
SLE: Túlélés- Mortalitás Túlélés javult. Okai: korai diagnózis, adekvát, differenciált kezelés (steroid és CYC dosis csökkentése, supportiv th), prognosztikai faktorok. Korai dg? (Késés: 2 év /Cervera/, 2,8 év /Rabbani-2009!/) Mortalitás csökkent. Mortalitás SMR 2000: 25.7/1000 7.88 2006: 6.8/1000 2.17 -SMR a férfiakban magasabb és nem csökkent az évek során. -A 60 év felettiekben az SMR nem magas, vagyis a fiatalokat érinti. -SMR a 30 év alatti populációban 54.2! /Mok 2009/ Változtak a halálokok. -A követés <5 év aktív SLE, infekció, követés 5 év thrombosis /Cervera/ -Infekció, cardio- és cerebrovascularis betegség /Mok/
A túlélés javulásának következményei Cardiovascularis betegségek (MI RR: 50x) Infekciók ITOs kezelés leggyakoribb okai Daganatok SIR~2.5 Életminőség
SLE és ATHEROSCLEROSIS 44 év alatti nőknél az SLE 8x-ra emeli az acut cardiovasculáris hospitalisatio rizikóját. (Ward MM. Arthritis Rheum. 42: 338-346, 1999) 35-44 év közötti SLE-s nők esélye AMI-ra 52x-es azonos korú társaikhoz képest a Framingham studyból. (Manzi S et al. Am J Epidemiol. 145: 408-415, 1997) SLE-ben az akcelerált atherosclerosis okozta cardio- és ceberovascularis Betegségek kezelés és prevenciója elsődleges kérdéssé vált.
A morbiditást jellemző paraméterek Aktivitás Klinikai és laboratóriumi jelek Pontrendszerek PhGA SLE DAI SLAM, ECLAM BILAG Biokémiai és genetikai biomarkerek Károsodás SLICC/ACR Damage index A beteg közérzete VAS PGA SF36 QoL Terápiás válasz SRI
SLE aktivitásának mérése a SLE-DAI alapján Convulsio 8 Psychosis 8 Organikus agyi szindróma 8 Látászavar (retinopathia) 8 Agyideglézió 8 Lupus fejfájás 8 Stroke 8 Arthritis 4 Myositis 4 Cilinder ürítés 4 Haematuria 4 Proteinuria 4 Pyuria 4 Friss kiütés 2 Alopecia 2 Nyh. fekély 2 Pleuritis 2 Pericarditis 2 Alacsony kompl. 2 Magas adns 2 Láz 1 Thrombopenia 1 Leukopenia 1 (C. Bombardier et al. Arthritis Rheum., 1992, 35: 630-640.)
BILAG: 4:új/romló 3:javuló 2:változatlan 1:megszűnt 0:nincs jelen Flare/Relapsus: 1 BILAG A vagy 2 BILAG B Remissio: No BILAG A vagy < 1 BILAG B
Treatment with Belimumab Improved Quality of Life (SF-36 PCS) in Serologically Active SLE Patients Mean Change from Baseline In SF-36 PCS in Serologically Active Patients 5 4 3 2 1 0 * Placebo Belimumab (1, 4, 10.0 mg/kg) Belimumab 10.0 mg/kg Placebo to Belimumab 10.0 mg/kg * 0 4 8 12 20 32 40 48 56 68 76 Visit Week * * * *P<0.05 at Weeks 12, 24, 48, 52, and 56. 1. Furie RA et al. Arthritis Rheum. 2009;61:1143-51. 2. Data on file. Human Genome Sciences, Inc. 32
SLE: Életminőség (QoL) Mérése: tesztekkel, leggyakrabban használt az SF 36. SLE-ben jelentősen csökkent normál kontrollhoz viszonyítva. A csökkenés mértéke hasonló, mint RA, Sjögren, Wegener gran., AIDS, szívelégtelenség esetén. 1. Az aktivitást megszüntető hatékony és kedvező mellékhatás profilú terápiák kidolgozása. 2. Korai diagnózis Negatív korreláció áll fenn a szervkárosodással (SDI). Magasabb DAI magasabb SDI-vel jár. Korai magas SDI a mortalitás 3. A betegek edukációja. prediktora. 1 SDI újabb SDI megjelenésével jár. 4. Társszakmák párbeszéde és együttműködése 10 év múlva a betegek 50-75%-ának van legalább egy SDI-je. Ez leggyakrabban vese, CNS, musculo-skeletális. A korai szakban is már ~30%- ban van szervkárosodás. Követési idővel nő. DSDI: 1.32 HR: 1.32 Egyéb befolyásoló tényezők (életkor, iskolázottság, anyagi körülmények) Isenberg, Mok,
A gondozás jelentősége - Speciális helyzetek/általános hibák Terhesség Műtét Fertőzés Krízis állapot Szteroid elhagyása Citosztatikum/ Sandimmun megtartása Véralvadásgátló elhagyása (embólia veszély!!, im., i.a. inj.) Beavatkozás elkerülése Provokáló gyógyszer adása
Dilemmák: SLE- Kinek, mikor? Férfi Afrikai Cytopenia Folyamatosan aktív betegség Más szervi manif.: CNS, APS Remissio hiánya (10 éves mortalitási ráta CR: 5%, NR: 40%) Korai relapsus (ESRD/CKD előfordulása R+:90%, R-:5%) de 25% 20% 15% 10% 5% Mortalitási ráta SLE össz LN ISN/RPS III/IV is jól kezelhető Csak később becsülhető a hosszútávú prognosis Az első 6 hónap CYC kezelés után általában jól meghatározható 0% 5 év 10 év Nem mindegy, hogy milyen szervi manifesztáció áll fenn, de az sem, hogy Mennyire eredményes a kezelés: létre jön-e remisszio, ill bekövetkezik-e korai relapsus?
Életminőség -családtervezés 40 20 0 Sikertelen kimenetelű terhesség arányának csökkenése SLE-ben (%) 1990 2010 100 50 0 Kezeletlen Kezelt Sikeres terhességek arányának növekedése APS-ben kezelés hatására
Korai diagnosis Epigeneticus faktorok és környezeti tényezők kiküszöbölése
Az autoimmun betegségek evolúciója és etiopathogenesise Genetikai háttér Beningnus Patológiás Immunszerológiai autoimmunitás autoimmunitás eltérések NDC Definitív AIB Provokáló tényezők Milyen prophylaxis alkalmazható? Mikor kezdjük el kezelni az AIB-ket?
Trigger tényezők csoportosítása Fizikai tényezők (pl.: hideg, UV sugárzás) Kémiai hatások (pl.: szerves oldószerek, gyógyszerek) Hormonális hatások (ösztrogén túlsúly, hyper-prolactinaemia) A kezelés alapvető eleme a provokáló tényezők eliminálása
Genetikai, epigenetikai/környezeti és immunológiai tényezők összefonódása az RA patogenezisében PADI4 polimorfizmus dohányzás SE neg: Petidkötőzseb Negativ töltésű Agrinint köt jobban ACPA negatív SE poz: Peptidkötőzseb Pozitív töltésű Citrullint köt jobban ACPA pozitív
Genetika-környezet: SE-dohányzás Konkordancia MZ ikrek 15% Protein, lipid, DNS károsodás magas RA-ban és SE+ nem RA-sokban Oxidativ stressz szerepe Dohányzás: pro-oxidáns stresszor RR SE+ dohányzók: 7.5 SE- dohányzók: 2.4 SE+ nem dohányzók: 2.8 2SE+ dohányzók: 15.7 Az oxidativ stressz két szabályozója Antioxidativ: extracellularis adenozin mediált camp dependens PKA Prooxidatív: NO-mediált folyamat toxicus reactiv oxigen-medierek A SE a NO-szignalizáció aktivátorának ligandja és gátolja az antioaxidativ folyamatot Hatása a Q/R70, K/R71, A74 es aminosavak által determinált Ling S et al: Arthritis Research & Therapy 2006,
DNS (hypo)metiláció- SLE - DIL Pan Y, Sawalha AH: Epigenetic regulation and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Transl Res. 2009;153(1):4-10. Studies in both lupus animal models and human disease indicate a clear role for epigenetic defects, particularly DNA methylation, in the pathogenesis of lupus. T-cell DNA from active lupus patients is hypomethylated, which results in overexpression of methylation-regulated genes, T-cell autoreactivity, and autoimmunity in vivo. Inducing an extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling defect in T cells using a transgenic mouse model resulted in reduced DNA methyltransferase 1 (DNMT1) expression, overexpression of methylation-sensitive genes, and antidouble-stranded DNA (anti-dsdna) antibody production. ERK signaling is known to be defective in lupus T cells, and this defect is now explained by impaired T-cell protein kinase C (PKC) delta activation. Wang GS et al: Ultraviolet B exposure of peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus inhibits DNA metylation. Lupus. 2009;18(12):1037-44.
A korai diagnosis jelentősége -2
A korai diagnosis jelentősége Társuló DM Nem spider naevus! Raynud sy és következménye
PSS kezelése Keringésre ható kezelés: Ca csatorna gátlók ACE gátlók Bétablokkolók mellőzése! Pentoxifyllin Prosztaciklin Endotelin 1 receptor antagonista Phosphodiestrase gátlók Immunmoduláns kezelés MTX CYC, Imuran Plasmapheresis Photopheresis HSCTx Steroid (csak myositis, Alveolitis és pericarditis esetén) Antifobrotikus kezelés Nem megoldott MMP-k Anti-TGFbeta Colchicin Nem mindegy, hogy olyan centrumba kerül-e a beteg, ahol elérhetők speciális jogkörhöz kötött gyógyszerek, pl. PAH-ERAk
Idiopathiás inflammatoricus myositisek Szerológiai osztályozás: I. Myositis-specifikus autoantitestek Anti-szintetáz: anti-jo-1, anti-pl-7, anti-pl-12, anti-ej, anti-oj, anti-ks, anti- Zo, anti-yrs Anti-SRP Anti-Mi-2 Anti-p140, illetve anti-p140/155 Anti-SAE Anti-MJ Anti-CADM-140 Anti-PMS1 II. Myositis-asszociált autoantitestek Anti-U1-, U2, U3-RNP Anti-Ku Anti-PM-Scl Anti-SS-A, anti-ss-b III. Myositis-specifikus és -asszociált autoantitestek hiánya
A Ssc csoportjainak jellemzése Limitált (lcssc) Diffúz (dcssc) Bőrtünet Belső szervi tünetek Sclerodactylia, Csak acralis bőr érintettség Ritkán Oesophagus dysmotilitas, subcutan calcinosis, teleangiectasia előfordul Prognózis Kedvező Rossz Proximális scleroderma: a végtagok proximális része és a törzs involvált Gyakran Pulmonális, cardiális, renális és gastrointestinális tünetek
Túlélési görbék Ssc-PAH és ipah esetén Cumulative survival status 0.8 0.6 0.4 0.2 Subjects at risk, n 1 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) 103 76 48 20 12 49 33 16 11 6 1 ipah SSc-PAH IPAH SSc-PAH Launay D, et al. Rheumatology 2010; 49:490-500.
A Ssc-PAH betegek funkcionális stádiumok szerinti megoszlása a diagnózis felállításakor a Rutin gyakorlat és a Tervezett szűrés szerint vizsgált betegekben Betegek (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rutin gyakorlat (n = 16) 0 12.5% in FC I/II 12,5 69 18,5 FC I FC II FC III FC IV Betegek (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 50% in FC I/II 6 Tervezett szűrés (n = 16) 44 50 FC I FC II FC III FC IV 0 p = 0.036; routine versus detected patients FC = WHO functional class Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.
A tervezett szűrés prognosztikai jelentősége Ssc-PAH betegekben 100 90 100% 81% 73% p = 0.0037 HR = 4.15 (95% CI 1.47-11.71) Survival (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 75% 31% 25% 64% 17% Szűrt PAH-SSc (n = 16) Rutin PAH-SSc (n = 16) 0 1 year 3 years 5 years 8 years Follow-up (years) Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.
A kezeléssel funkcionális II stádiumba kerülő PAH-SSc betegek túlélése szignifikánsan jobb, mint a terápia refrakter betegeké Analysis of 49 PAH-SSc patients treated with first-line bosentan 100 Cumulative survival (%) 80 60 40 20 0 FC I/II after 4 months (n = 16) FC III/IV after 4 months (n = 28) p = 0.007 0 12 24 36 48 60 72 Time from start of treatment (months) FC = WHO functional class Launay D, et al. Rheumatology 2010; 49:490-500.
Korai diagnosztika: RA, SpA Új klasszifikációs kritériumok, Korai agresszív kezelés
Terápiás időablak Window of opportunity 2 éven belül már szignifikáns radiológiai Betegség kezdete károsodások figyelhetők meg Kialakult betegség Végső stádium Kritikus terápiás időszak Fuchs H et al. J Rheumatol. 1989 May;16(5):585-91 Egsmose C et al. J. Rheumatol. 1995 De;22(12):2208-13
Erosiok kialakulása a korai szakban várható 100 Maximum Score (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Erosion score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Fuchs et al, 1989) Total score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Fuchs et al, 1989) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Betegségtartam (év) Fuchs HA, Pincus T, et al. J Rheumatol 1992;19:1655.
A RA új, 2010-es klasszifikációs kritériumai az ACR és EULAR közös ajánlása szerint Célcsopotok: 1.) akinek legalább 1 ízületben klinikailag definitív synovitise van (duzzanat) 2.) a synovitis nem magyarázható jobban semmilyen más kórállapottal A. Ízületi érintettség 1 nagyízület 0 2-10 nagyízület 1 1-3 kisízület (nagyízületi érintettséggel vagy anélkül) 2 4-10 kisízület ( - -) 3 >10 ízület (legalább 1 kisízület) 5 B. Szerológia (legalább 1 teszt kivitelezése szükséges) Negatív RF és negatív ACPA 0 Alacsony-pozitív RF vagy ACPA 2 Magas-pozitív ACPA 3 C. Akut-fázis reakciók Normális CRP és normális We 0 Kóros CRP vagy kóros We 1 D. A tünetek fennállásának tartama < 6 hét 0 6 hét 1 Ha a pontszám 6/10 A-D doménekben összesen, RA klasszifikálható Aletaha D et al: Arthritis Rheum, 2010;62: 2569-81. pont
Axiális spondyloarthritis progressziója Nem-radiológiai stádium Radiológiai stádium Módosított New York-i kritériumok (1984) Derékfájás Sacroileitis MRI-n Derékfájás Radiológiai sacroileitis Derékfájás Syndesmophyták Idő (évek) Rudwaleit M. Arthritis Rheum 2005;52:1000-8 (engedéllyel)
DAS28 Válasz DAS28 Végpont DAS csökkenés Jó < 3,2 > 1,2 Mérsékelt >3,2 és < 5,1 >0,6 és <1.2 Elégtelen >5,1 <0,6 Aktivitás értékelése a DAS28 alapján >5,1 kifejezett aktivitás 3,2 5,1 közepes aktivitás <3,2 enyhe aktivitás <2,6 remisszió
Összefüggés a gyulladás, morfológiai és funkcionális károsodás, valamint az életminőség között Gyulladásos aktivitás Das28 Funkcionlis status HAQ, Steinbrocker, SF36, QoL qa betegség stádiuma qgyulladásos aktivitás qextra-artikuláris manifesztációk qtársbetegségek qterápia A beteg megítélése PGA, VAS Krónikus destrukció/ Radiológiai progresszió (vh)sharp and Larsen scores
A betegség-aktivitás összefügg az ízületi károsodás mértékével RA-ben 6 vdh-sharp Score változás mértéke 5 4 3 2 1 0 Betegség aktivitási csoportok az SDAI alapján 3,9 1,8 1,1 Rem LDA MDA HDA 5,8 Smolen J Ann Rheum Dis. 2009;68:823. MTX-54 w ks
A korai DMARD-kezelés lelassítja a strukturális károsodás hosszú távú előrehaladásának ütemét korai rheumatoid arthritises betegeknél rosszabb radiológiai károsodás kezelés kezdete hosszú távú progresszió későbbi terápiakezdéssel hosszú távú progresszió korai terápiakezdéssel -33% 0 késedelmi idő (átlag 9 hónap) Idő Finckh et al. Arthritis Rheum. 2006;55(6):864-872 vdheijde. Nature Clin Pract. 2007;3(5):258-259
HAQ kategóriák és a HAQ score értékelése öltözködés, tisztálkodás felkelés étkezés járás, séta higiéne mozgásterjedelem fogás aktivitás Kezdetben a gyulladásos aktivitás, később az anatómiai destrukció befolyásolja inkább Hosszabb távon fokozatosan romlik, de rövid távon az ingadozások jelentősebbek lehetnek
Célérték elérésére irányuló kezelés rheumatoid arthritisben (T2T) Ajánlások: Aktív RA A betegségaktivitás mérése és rögzítése: 1-3 havonta Kezelés A terápia igazítása az aktivitástól függően (min. 3 havonta) Elsődleges cél a remisszió. (alternatív cél: alacsony betegségaktivitás)* A betegségaktivitás mérése és rögzítése: 3-6 havonta Kezelés A terápia igazítása a célérték elvesztésekor (min. 3 havonta) Tartós remisszió (alternatív cél: tartósan alacsony aktivitás)* *A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll. A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani. Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni. Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631-637.
TNF alfa központi szerepe a gyulladásban Calor, rubor, Dolor, Functio laesea Monocyta/Macrophag: citokin, kemokin szekréció A gyulladás fokozódása TNFa Endothel sejt: Adhéziós molekula expresszió, Angiogenetikus faktorok termelése A gyulladás fokozódása, Angioneogenesis Hepatocyta: Akut fázis fehérjék A gyulladás fokozódása, Akut fázis reakció Synoviális fibroblast: MMP-ázok, IL-6, PGE2 Porckárosodás Osteoclast progenitor: RANKL expressszió Csonterosiók
TNF gátló kezelés hatékonysága és biztonságossága RA-ben:COMET study
Biológiai terápia hatékonysága AP-ban
Sok TNF-gátlóval kezelt beteg nem javul az EULAR T2T stratégia szerint elvárt mértékben Svéd regiszter adatai (STURE): A RA kimenetele az 1. TNFa inhibitor alkalmazása után 6 hónappal Alacsony betegség aktivitás/ remisszió 40% 20% 40% EULAR közepes válasz Non-reszponderek van Vollenhoven RF. Ann Rheum Dis 2007;66:849-851.
Hatékonyabb betegségkontroll érhető el Rituximabra történő váltással mint alternatív TNFa gátló alkalmazásával idő(hónapok) 0 3 6 9 DAS28 változás 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1 -1.2-1.4-1.6 Rituximab Alternative TNF inhibitor -1.8 p=0.01-2 (Finckh et al, 2007)
: Optimálisabb a RTX hatékonysága az első TNFI terápia hatástalanság után (REFLEX study) Placebo Rituximab 1000 mg x 2 Patients (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 58 21 30 7 1 14 14 42 22 3 3 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 10 megelőző megelőző Értékelt betegek
A rituximab jobban fékezi a radiológiai progresszíót a RF/ACPA pozitív betegekben (REFLEX vizsgálat) Mean change in Sharp Genant score 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 RF and/or anti-ccp positive p=0.0085 2.0 0.98 Total score p=0.0225 1.11 0.54 Erosion score p=0.0018 0.89 0.44 Joint space narrowing RF negative and anti-ccp negative 1.22 0.69 Total score 0.71 0.54 Erosion score 0.51 0.15 Joint space narrowing Placebo (n=158) Placebo (n=14) Rituximab (n=227) Rituximab (n=25) Roche, data on file MABRA122, MABRA123.
Személyre szabott terápia lehetőségei A kezelés megválasztását meghatározza: Aktivitás stádium (pl. T2T célok) Prognosztikai faktorok Szerológiai státus Társbetegségek (pl. SLE) Egyéni intolerancia (pl. MTX-ra) Beadás módja Hatás gyorsasága
A tocilizumab (TCZ) szignifikáns mértékben növeli a DAS28 alapján megítélt remisszióba kerülő betegek arányát a 24. héten MTX naiv MTX TCZ DMARD-NR 35 Anti-TNF-NR PLO+MTX TCZ+MTX 40 PLO+DMARD TCZ+DMARD 30 30 35 34 25 25 30 20 21 betegek (%) 20 15 10 25 5 2 betegek (%) 20 15 12 betegek (%) 15 10 0 RADIATE 10 5 5 3 0 AMBITION 0 LITHE+OPTION+TOW ARD Alkalmazható MTX-tal vagy anélkül Adható 1. vonalban SLE társulása sem ellenjavallja Gyors progresszió esetén előnyös Poz QF teszt esetén TNFI-vel szemben preferálható
Döntési algoritmus TNFa gátló eredménytelensége esetén TNFa gátló hatástalanság Gyógyszerszint mérés és gyógyszer-elleni antitest meghatározás Alacsony TNFI szint ADAb neg Alacsony TNFI szint ADAb poz Therápiás TNFI szint ADAb poz Terápiás TNFI szint ADAb neg Dózis emelés vagy Gyakoribb beadás Váltás másik TNFa gátlóra Lehetséges szempontok: Kimérikus-humán Mab-solRec. Váltás Más hatású biológikumra Vincent FB et al: Ann Rheum Dis. 2013; 72, 165-178
TICORA vizsgálat (tight control for rheumatoid arthritis) Szoros kontroll és rutin kezelési karok összehasonlítása randomizált, kontrollált vizsgálatban Vizsgálati karok felülvizsgálatok gyakorisága kezelőorvos betegségaktivitás (DAS) értékelésén alapuló terápiás döntés szisztémás kezelés szoros kontroll havonta ugyanaz a szakorvos havonta kezelési terv alapján rutin negyedévente változó nem alkalmazták egyéni döntések alapján Grigor C et al. Lancet 2004; 364: 263 9
TICORA vizsgálat A jó klinikai válasz aránya (EULAR): A remisszió aránya (EULAR): 100% 80% 60% 40% 20% 0% 82% szoros kontroll 44% rutin 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 65% szoros kontroll 16% rutin A Sharp index rosszabbodása: A funkciókészség javulása (HAQ) 10,0 8,0 8,5 1,20 1,00 0,97 6,0 4,0 2,0 4,5 0,80 0,60 0,40 0,20 0,47 0,0 szoros kontroll rutin 0,00 szoros kontroll rutin
Összefoglalás Szisztémás autoimmun betegek életminőségét javító körülmények, lehetőségek: Korai diagnosis Megelőzés, környezeti (epigenetikai) tényezők kiiktatása Korai agresszív kezelés Gondozás (fenntartó és szupportív terápia, monitorozás, ) Terápiára adott válasz mérése Egyénre szabott kezelés Társbetegségek Educatio