Gyógyszerek indukálta májbetegségek Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. sz. Belgyógyászati Klinika Hepatológia Tanfolyam, Balatonfüred, 2011. március 9.
Gyógyszerek okozta májbetegségek Világszerte több mint 1200 készítmény érintett A gyógyszer okozta halálozás vezető oka a májkárosodás A gyógyszerek leállításának első oka a májkárosodás Larrey Semin Liv Dis, 2002
Drug Induced Liver Injury
Akut májelégtelenség 20-30% 30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4% 4%-a a gyógyszer eredetű
Tartalom Epidemiológia Mechanizmus Klinikai megnyilvánulás Diagnózis
Epidemiológia Prospectív tanulmány: 1213 beteg, 1998-2007 akut májkárosodás csoport) Paracetamol:46% Egyéb 11% HAV,HBV 10% Autoimmun 6% Ischaemia 4% Egyéb 8% Ismeretlen eredetű 14% 2007 (USA Lee W.: Semin Liv Dis, 2008, 28, 142.
Epidemiológia prospectív tanulmány, 6 év Paracetamol okozta akut májkárosodás (USA) 1998: 28% 2003: 51% Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug Egyéb Larson és mtsai, Hepatology, 2005,42, 1364.
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása Várható Direkt HOST FAKTOROK Nem Életkor Metabolikus Környezeti Genetikai Előre nem látható Allergia Idioszinkrázia Eltérő metabolizmus GYAKORI Dózisdependens NEM GYAKORI, nem dózis függő Ritka (1:100) Nagyon ritka (1:1000) Kivételes (1:10000)
Fázis I. reakciók oxidáció redukció hydrolysis metabolizmus CYP450 Fázis II. reakciók konjugáció Glucuronsav SO4 GSH
Cytochrom(CYP)450 5 enzim felelős a gyógyszerek oxidációjának 90%-áért 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 Genetikai polymorfizmus
A gyógyszerek metabolizmusát befolyásolják Cyt P450 inhibitorok grapefruit juice Cyt P450 indukáló (enzim induktorok) alkohol vörös bor brokkoli dohányzás káposzta
Haptén / Prohaptén elmélet Neoantigén Immunválasz
P-I (Pharmacological interaction) A gyógyszer direkt kapcsolódik az immunreceptorhoz (TCR) Immunválasz
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban Hepatocyták akut hepatitis, cholestasis, krónikus hepatitis, cirrhosis, steatosis, foszfolipidosis, steatohepatitis, granulomatosus hepatitis
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban Cholangiocyták akut és krónikus cholangitis, sclerotizáló cholangitis Endotheliális sejtek venoocclusív betegségek, sinusoidális dilatáció, peliosis hepatis, Budd Chiari syndroma,
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban Stellata sejtek perisinusoidális fibrózis
Pathomechanizmus toxikus metabolitok, szabadgyökök okozta intracelluláris stressz mitokondriumok, cytosceletonok, mikrotubulusok, endoplazmás retikulum, sejtmag sejtmembrán lézió mitokondriális dysfunkció apoptosis nekrózis immunotoxicitás
Gyógyszer okozta májkárosodások jellemzői a laboratóriumi leletek alapján Hepatocelluláris lézió ALT> 2N,vagy ALT / AP >= 5 Cholestatikus hepatitis AP>2,vagy ALT / AP <= 2 Kevert hepatitis ALT / AP 2-5 International konszenzus meeting, J Hepatol,1990.
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása 0. Beteg nem birja a gyógyszert, nincs mellékhatás 1. Májenzim növekedés: gyakori az adaptáció 2. Kimutatható a májműködés enyhe károsodása 3. Súlyos májkárosodás: kórházi felvétel 4. Akut májelégtelenség 5. Halál vagy májtranszplantáció Watkins Hepatology, 2008, 48, 1680.
Akut hepatocelluláris károsodást okozó gyógyszerek Túlérzékenység nélkül Paracetamol, Izoniazid, Pyrazinamide, Ketoconazole, Valproát, Troglitazone, NSAID-k Túlérzékenységi reakcióval NSAID-k, sulfonamidok, antidepresszánsok, halothan és származékai
Fulmináns hepatitis etiológia szerint United Kingdom India Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug Other
Akut és krónikus cholestasist okozó gyógyszerek Antibiotikumok amoxicillin-klavulánsav erythromycin, klaritromycin trimethoprim-sulfametoxazol Psychotrop szerek chlorpromazin, carbazepin, haloperidol Hormonok ösztrogének, androgének Anti-HIV gyógyszerek didanozin, zidovudin, ritonavir Captopril, clopidogrel, irbesartan, fenofibrát
Krónikus hepatitis szindróma INH Nitrofurantoin Amiodaron Aspirin NSAID Busulphan HAART (HIV) gyógyszerek Allopurinol Losartan Gyógynövények
Steatosis / steatohepatitis szalicilát, valproát, tetracyclin amiodaron, perhexilin, tamoxifen, női hormonok tamoxifen, dideoxynukleozidek fialuridin
Daganatok Adenoma oralis contraceptívumok, anabolikus androgének Angiosarcoma anabolikus szteroidok, arzén, thórium Carcinoma methotrexát, oralis contraceptívumok, alkohol (krónikus) griseofulvin
Granuloma Halothan INH Carbamazepin Procainamid Allopurinol Quinidin Sulfonamidok Dapson
Vaszkuláris elváltozások V. portae thrombosis - Budd-Chiari syndróma oralis contraceptívumok Perisinusoid fibrosis A-vitamin túladagolás, 6-mercaptopurin SOS (sinusoidalis obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség pyrrolizin alkaloidák azathioprin 6-merkaptopurin doxorubicin vincristin Peliosis hepatis androgén hormonok
Egyéb májkárosítók Kínai gyógynövény készítmények. Herbalife készítmények Táplálék kiegészítők. Illegális : extasy, kokain Excipiens: saccharin, polysorbate, propylene glycol
Májkárosodást okozó gyógynövények Fekete nadálytő
Májkárosodást okozó gyógynövények Senna Csombor menta
Májkárosodást okozó gyógynövények Vérehulló fecskefű
Májkárosodást okozó gyógynövények Jakabnapi aggófű
Májkárosodást okozó gyógynövények Martilapu
Májkárosodást okozó gyógynövények Macskagyökér
Májkárosodást okozó gyógynövények Kutyabenge
DIAGNÓZIS Anamnézis Egyéb májbetegségek kizárása Mindig gondolni kell rá!
KEZELÉS N-acetilcisztein paracetamol I.v. carnitin infúzió valproát A gyógyszer elhagyása! Szupportív kezelés szteroid MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ
Megelőzés Minél kevesebb gyógyszer adása Az orvosok felvilágosítása A betegek felvilágosítása Egyéni genetikai térkép
Köszönöm a figyelmet!