A gyógyszer-metabolizáló enzimek fenokonverziója, avagy a személyre szabott terápia nehézségei

Átírás

1 A gyógyszer-metabolizáló enzimek fenokonverziója, avagy a személyre szabott terápia nehézségei Monostory Katalin MTA Természettudományi Kutatóközpont

2 Személyre szabott gyógyítás one treatment, one size fits all the right patient the right drug the right dose at the right time

3 one treatment / one size fits all Gyógyszer válasz Terápiás eredmény Nem reagál Szuboptimális válasz Klinikailag elvárt válaszreakció Enyhe mellékhatások Súlyos mellékhatások

4 Személyre szabott terápia Szemlélet-váltás: eltérések felismerése Eltérő sajátságok azonosítása Technikai fejlődés: humán genom projekt

5 Koncentráció Koncentráció A gyógyszer-metabolizmust eltérései: genetikai polimorfizmus A Vad típus GCCCGCCTC Vad típus CYP Idő B GCCCACCTC Mutáció CYP Mutáció Idő

6 CYP genetikai polimorfizmus CYP allél Enzim aktivitás Gyógyszer-lebontás: példák CYP2C92 CYP2C93 CYP2C192 CYP2C193 CYP2C1917 CYP3A53 CYP2D65 3, 4, 6 10, 41 duplikáció csökkent csökkent inaktív enzim inaktív enzim fokozott expresszió nincs enzim nincs enzim inaktív enzim csökkent fokozott expresszió antidiabetikumok, antikoagulánsok sulfamethoxazol + trimetoprim ibuprofen, diclofenac, valproát clopidogrel omeprazole, pantoprazole immunszuppresszánsok, antipszichotikumok, sztatinok, fluconazol, voriconazol, clarithromycin, erythromycin b-blokkolók, antipszichotikumok, antidepresszánsok

7 CYP2C9 genetikai polimorfizmus: warfarin CYP2C9 S-6-hidroxi-warfarin S-7-hidroxi-warfarin Clearance a 1/1 genotípus %-ában CYP2C9 1/1 1/3 3/3 Warfarin dózis (mg) CYP2C9 1/1 1/3 3/3 Kirchheiner et al. Pers Med 2004 Higashi et al. JAMA 2002

8 CYP2C19 polimorfizmus - clopidogrel clopidogrel Clopidogrel (ng/ml) mut/mut 1/1 1/17 v.17/ Idõ (óra) aktív metabolit Kim et al. J Clin Pharm 2013

9 CYP3A5 polimorfizmus - tacrolimus tacrolimus Metabolizmus: CYP3A5, CYP3A4 CYP3A51: európai populációban 8-10% CYP3A53/3: nincs működőképes enzim a CYP3A4 katalizálja a tacrolimus metabolizmusát Tacrolimus C 0 /dózis (ng/ml per mg/kg) Kezelés idõtartama (hónap) CYP3A51 CYP3A53/3 Kurzawski et al. Pharmacogenomics 2014

10 Személyre szabott terápia Farmakogenetikai alapú gyógyszeres terápia Normál dózis Csökkentett dózis Emelt dózis Alternatív terápia

11 Megváltozik a jelszó?

12 A gyógyszer-metabolizmust befolyásolja Genetikai háttér funkció-vesztő mutációk permanens gyenge metabolizmus 1/1 aktív enzim termelődés lehetősége Külső és belső tényezők: életkor, nem, betegségek, táplálkozás, dohányzás, gyógyszer-fogyasztás!! enzim gátlás, enzim indukció FENOKONVERZIÓ

13 Gyógyszer-metabolizáló enzimek ontogenezise Enzim expresszió CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 FMO3, SULT2A1 UGT1A6, UGT2B7 CYP2C19, CYP3A5, SULT1A1 születés 2 év pubertás Életkor CYP3A7, FMO1, SULT1A3/4 SULT1E1

14 Életkor hatása: valproát Epilepsziás gyermekek (<15 év) Antiepileptikum: valproát monoterápia Valproát metabolizmus VPA UGT VPA-glukuronid 40-50% CYP2C9 b-oxidáció hidroxi-vpa 4-én-VPA 10-20% 2-én-VPA 2,4-dién-VPA 30-40%

15 Klinikai vizsgálat CYP2C9 genotípus CYP2C92 csökkent enzimaktivitás CYP2C93 csökkent enzimaktivitás CYP2C9 expresszió normál, alacsony, magas Valproát dózis, vérszint adatok

16 Valproát vérszint és dózis-igény Terápiás vérszint: g/ml Valproát koncentráció / (dózis/ts) ( g/ml)/(mg/kg) Valproát dózis (mg/kg) ns CYP2C91/1 CYP2C91/mut ns 0 Normál Alacsony CYP2C91/1 Normál Alacsony CYP2C91/mut 0 Normál CYP2C9 expresszió Alacsony CYP2C91/1: homozigóta vad genotípus CYP2C91/mut: CYP2C91/2 v. CYP2C91/3 Tóth et al. Personalized Medicine 2015

17 Valproát kezelés a CYP2C9-státus ismeretében CYP2C9 genotípus és CYP2C9 expresszió együttes figyelembe vétele: CYP2C9mut/mut: 2/2 vagy 3/3 vagy 2/3 nem javasolt a valproát alkalmazása CYP2C9 heterozigóta: 1/2 vagy 1/3 alacsony dózis javasolt (10-20 mg/kg) CYP2C9 homozigóta vad: 1/1 a CYP2C9 expresszió irányadó: CYP2C9 alacsony: alacsony dózis javasolt (10-20 mg/kg) CYP2C9 normál: normál dózis alkalmazható (30-40 mg/kg)

18 Életkor hatása: valproát vérszint < 15 év > 15 év Valproát koncentráció ( g/ml)/(mg/kg) Valproát koncentráció ( g/ml)/(mg/kg) Normál Alacsony CYP2C91/1 CYP2C91/mut 0 Normál CYP2C91/1 Alacsony CYP2C91/mut CYP2C9mut/mut CYP2C91/1: homozigóta vad genotípus CYP2C91/mut: CYP2C91/2 v. CYP2C91/3

19 CYP2C9 expresszió: epilepszia hatása Epilepsziás gyermekek Egészséges felnőttek Alacsony Átlagos Alacsony Magas Átlagos Magas N=61 N=113 Gyulladással együtt járó megbetegedések okozta csökkent expresszió Oka: citokinek (IL6, IL1b) felszabadulás, mirns okozta down -reguláció HIV-fertőzés, HCV fertőzés, daganatok, májbetegségek: csökkent CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, NAT2 Malária-fertőzés, leishmania-fertőzés: csökkent CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4

20 CYP3A aktivitás: tacrolimus Máj donorok CYP3A aktivitása: 100x különbség Donor máj CYP3A genotípusa: CYP3A53, CYP3A41B, CYP3A422 CYP3A4 expresszió Donor máj CYP3A-státusa CYP3A5 expresszáló: CYP3A51 (vad) CYP3A5 nem expresszáló: CYP3A53/3 CYP3A4 expresszió: normál, alacsony, magas

21 CYP3A aktivitás: tacrolimus Stabil tacrolimus vérszint 11 ng/ml-hez szükséges dózis Tacrolimus koncentráció / (dózis/ts) (ng/ml) / (mg/kg) ns Tacrolimus dózis (mg/kg ts) 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 ns CYP3A4 0 0 Alacsony Normál CYP3A53/3 Magas CYP3A51 0,00 CYP3A4 Alacsony Normál Magas CYP3A53/3 CYP3A51 CYP3A53/3: homozigóta mutáns genotípus CYP3A51: CYP3A5 expresszáló

22 Tacrolimus kezelés a CYP3A-státus ismeretében CYP3A5 genotípus és CYP3A4 expresszió együttes figyelembe vétele: CYP3A5 expresszálók: CYP3A51/3 vagy CYP3A51/1 emelt dózis: 0,2 mg/kg tacrolimus CYP3A53/3 genotípus a CYP3A4 expresszió irányadó: CYP3A4 alacsony: alacsony dózis 0,05 mg/kg CYP3A4 normál: normál dózis 0,1 mg/kg CYP3A4 magas: emelt dózis 0,2 mg/kg

23 CYP3A aktivitás: klonazepam CYP3A53 mutáció és CYP3A4 expresszió alacsony, átlagos, magas NAT2 genotípus: lassú és gyors acetiláló Klonazepam dózis, vérszint adatok

24 CYP3A aktivitás: klonazepam Klonazepam vérszint ng/ml vérszinthez szükséges dózis Klonazepam koncentráció / (dózis/testsúly) (ng/ml)/(mg/kg) Alacsony Átlagos Magas Klonazepam dózis (mg/kg) 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 Alacsony Átlagos CYP3A4 mrns CYP3A51 CYP3A4 mrns CYP3A51: CYP3A5 expresszálók N=98 Tóth et al. Int J Neuropsychopharmacol 2016

25 NAT2 aktivitás: 7-amino-klonazepam 7-Amino-klonazepam felhalmozódás benzodiazepin antagonista csökkenti a klonazepam hatását terápia visszavonásakor megvonási tünetek Óvatos dózis csökkentés szükséges <0,25 mg/hét 7-aminoklonazepam / klonazepam 2,5 2,4 2,3 1,5 1,0 0,5 0,0 NAT2: gyors CYP3A4 mrns: alacsony lassú gyors átlagos lassú Tóth et al. Int J Neuropsychopharmacol 2016

26 Klonazepam kezelés a CYP3A-status és a NAT2 genotípus ismeretében Nincs szükség a CYP3A5 genotípus meghatározásra Elegendő a CYP3A4 expresszió figyelembe vétele: a CYP3A4 expresszió irányadó: CYP3A4 átlagos: normál dózis alkalmazható (0,06 mg/kg) CYP3A4 alacsony: alacsony dózis javasolt (0,03 mg/kg) Átlagos vagy magas CYP3A4 expresszió + lassú NAT2 acetiláló fenotípus 7-amino-klonazepam felhalmozódást eredményez óvatos dózis csökkentés szükséges

27 CYP2D6 aktivitás CYP2D6 genotípus határozza a CYP2D6 enzim működését CYP2D6mut/mut: alacsony aktivitás CYP2D61/mut: átlagos aktivitás CYP2D61/1: magas aktivitás CYP2D61/1 duplikáció: ultra-gyors

28 Gyakori CYP2D6 allélok: európai fehér populáció CYP2D6 mutációk 3: inaktív enzim 4: inaktív enzim 5: nincs enzim 6: inaktív enzim 10: csökkent aktivitás 41: csökkent aktivitás duplikáció: fokozott aktivitás

29 CYP2D6 genotípus CYP2D6 aktivitás CYP2D6 enzim aktivitás (pmolmg -1-1 min -1-1 ) nf/nf nf/nf nf/red nf/red 1/nf 1/nf 1/red 1/red 1/1 1/1 1x2/nf 1x2/nf 1/1x2 1/1x2 UM EM IM PM N=128 nf inaktív enzim red csökkent aktivitás x2 duplikáció 1 aktív enzim CYP2D6 gátló kezelés Augmentin kezelés CYP2D6 fenotípus becslése CYP2D6 genotípus alapján: 67,2%-ban egyezik 12,5% alulbecsült: -1584C>G fokozott expressziót okoz 20,3% túlbecsült: CYP2D6 gátló gyógyszer, egyéb gátló hatás

30 Gyógyszer-metabolizáló képesség becslése Genotípus alapján: a kód megismerhető funkció-vesztő mutációk csökkent metabolizmus 1 (vad típusú) allél aktív enzim termelődésének lehetősége Fenotípusos megjelenés: fenokonverzió életkor, megbetegedések, gyógyszeres kezelés... speciális jelszó szükséges

31 Gyógyszer-metabolizáló képesség becslése Genotípus alapján: a kód megismerhető funkció-vesztő mutációk csökkent metabolizmus 1 (vad típusú) allél aktív enzim termelődésének lehetősége Fenotípusos megjelenés: fenokonverzió életkor, megbetegedések, gyógyszeres kezelés... speciális jelszó szükséges

32 MTA Természettudományi Kutatóközpont Tóth Katalin Juhász Cintia Kiss Ádám Kiss Ágnes Háfra Edit Sipos Ágnes Temesvári Manna Toldi Fanni Személyre szabott terápia Semmelweis Egyetem Csukly Gábor Bulucz Judit Menus Ádám Bitter István Kóbori László Sárváry Enikő Járay Jenő Toxi-Coop Toxikológiai Kutatóközpont ZRt Sirok Dávid Melczer Zsófia Hirka Gábor Heim Pál Madarász utcai Gyermekkórház Nagy Andrea Szever Zsuzsa Bűdi Tamás Köszönöm a figyelmet! OTKA K104459