Leukotriénekre ható molekulák. Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI

Átírás

1 Leukotriénekre ható molekulák Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI

2 Mik is azok a leukotriének? Honnan ered az elnevezésük? - először a leukocitákban mutatták ki - kémiai szerkezetükből vezethető le - a konjugált trién szerkezeti elem mindegyik leukotriénben megtalálható

3 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TXs LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

4 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

5 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

6 5-lipoxigenáz (5-LO) enzim - az arachidonsav leukotriének átalakulást katalizálja - FLAP - 5-lipoxigenáz-aktivátor-protein az arachidonsav forrás - leukotriének negatív hatásai - légzőszervi és - gyulladásos folyamatokban - jó célpont lehet gyógyszerek kutatására

7 5-lipoxigenáz inhibitorok Zileuton - specifikus 5-LO inhibitor - gátolja az LTB4 és a ciszteinilleukotrién képződést - hatását in vitro - ex vivo igazolták - orálisan felszívódik - asthma prevenció, krónikus terápia - 12 év feletti életkorban alkalmazható

8 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

9 LTA 4 -hidroláz enzim - kettős funkcióval rendelkező enzim: - epoxid hidroláz - aminopeptidáz - LTA 4 LTB 4 - specifikus hatás LTA 4 -hidroláz enzim inhibitorok JNJ szelektív - a ciszteinel leukotriénekre nem hat - orálisan aktív molekula - hatásosabb, mint a 5-LO és FLAP kofaktor

10 folyt. JNJ orálisan aktív molekula - hatása klinikai vizsgálatokban igazolt - terápiás területe: asthma bronchiale CTX új, szintetikus kísérleti fázisban lévő molekula - terápiás területe: cisztás fibrózis - hatását in vitro és ex vivo modellek igazolták - klinikai vizsgálatok feladata lesz a terápiás hatás bizonyítása

11 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

12 LTB 4 - LTA 4 LTB 4 - az arachidonsav metabolizmusban - a legerősebb kemotaktikus molekula - a legrészletesebben vizsgált molekula - kiemelendő hatásai - proinflammatorikus hatás - immunstimuláló hatás - hatásának gátlására két lehetőség van - LTA4-hidroláz enzim gátlás - LTB 4 hatásának gátlása

13 LTB 4 -receptor antagonisták - az LTB 4 specifikus receptorokon hat - hatása receptor antagonizmus útján gátolható - számos szelektív és hatásos LTB 4 - receptor antagonista ismert - csak néhány érte el a klinikai alkalmazást

14 LY LY az LTB 4 -receptor antagonisták első hatásos képviselői - hátrányuk - orálisan nem szívódnak fel LY az LTB 4 -receptor antagonisták második generációja - in vitro vizsgálatokban jelentős receptor gátló hatás - állatkísérletekben kedvező farmakokinetikai sajátosságok

15 Amelubant (BIIL284BS) - prodrug - két aktív metabolitja - BIIL BIIL 315 jelentős receptor affinitást mutat - klinikai vizsgálatban - cisztás fibrózis súlyos légúti mellékhatások - vizsgálatok felfüggesztve

16 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinil leukotriének

17 Ciszteinil-leukotriének LTA 4 LTC 4 -szintáz enzim LTC 4 LTD 4 LTE 4 - görcskeltők - asthma, allergia - cisz-lt 1 - és cisz-lt 2 -receptorok - cisz-lt 1 -receptor antagonisták

18 Cisz-LT1-receptor antagonisták Pranlukaszt - preklinikai és klinikai vizsgálatok igazolták cisz-lt1-receptor antagonista hatását - első klinikai vizsgálata - Japán az első klinikai gyakorlatban alkalmazott antagonista - terápiás indikációja: asthma bronchiale

19 Montelukaszt - Singular - orálisan aktív - már alacsony dózisban blokkolja az LTD 4 által indukált bronchus konstrikciót - terápiás javallata - asthma bronchiale - szezonális allergiás rhinitis - montelukaszt+béta-agonista - additív terápiás hatás

20 Zafirlukaszt - Accolate - kompetitív antagonistája az LTC 4 -, LTD 4 - és LTE 4 -ciszteinilleukotriéneknek - mindháromra egyenlő mértékben hat - cisz-lt1-receptor blokkoló - csökkenti a légutak görcsét - a tüdőben a nyák feldúsulását - a légúti gyulladást - terápiás javallata - asthma bronchiale

21 foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének

22 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!