A lipidek anyagcseréje. Szerkesztette: Fekete Veronika

Átírás

1 A lipidek anyagcseréje

2 A szabad zsírsavak szállítása a plazmában ketontestek C 2 + H 2 foszfolipidszintézis Ac-CoA zsírsav oxidáció ketontestek SZABAD ZSÍRSAV (FFA) Zsírsav-albumin triglicerid zsírsav ZSÍRSZÖVET Hormonszenzitív lipáz ketontestek zsírsav C 2 + H 2 Foszfolipid-, trigliceridszintézis SZERVEK harántcsíkolt izom szívizom vese

3 A lipoproteinek felépítése A burok alkotói: A belső rész alkotói: apoproteinek foszfolipidek poláros trigliceridek koleszterin-észterek apoláros koleszterin Triglicerid, koleszterin-észter Apoprotein Koleszterin Foszfolipidek

4 A lipoproteinek tulajdonságai Lipoprotein Denzitás Lipidtartalom Fehérjetartalom (%) (%) Legfontosabb lipid Apoprotein Kilomikron (CM) Triglicerid B-48, C-II, C- III, E VLDL Triglicerid B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL Triglicerid, koleszterinészter B-100, E LDL Koleszterinészter B-100 HDL Foszfolipid, koleszterinészter A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, E

5 A koleszterin szerkezete Alapváza: szteránváz (ciklopentanoperhidrofenantrén váz) Hidrofób, vízben nem oldódik 70 %-ban koleszterinészterként van jelen

6 A koleszterin szerepe Minden sejtben megtalálható Forrása: táplálékból de novo szintézis a sejtekben Szerepe: membránok fluiditásának szabályozása szteroidhormonok szintézise epesavak szintézise D 3 -vitamin

7 2 NADPH+H + 2 NADP + A koleszterin szintézise I. Tioláz Acetoacetil-CoA HMG-CoAszintáz HMG-CoA HMG-CoAreduktáz 3,3-dimetilallilpirofoszfát Izomeráz Mevalonát ADP ATP Mevalonátkináz Foszfomevalonátkináz Mevalonát- 5-pirofoszfodekarboxiláz 3-izopentenilpirofoszfát ADP ATP ATP ADP 5-pirofoszfomevalonát 5-foszfomevalonát

8 A koleszterin szintézise II. 3,3-dimetilallilpirofoszfát Izomeráz Preniltranszferáz 3-izopentenilpirofoszfát Preniltranszferáz + NADPH+H + Geranil-pirofoszfát Farnezilpirofoszfát 2 NADP + 3-izopentenilpirofoszfát Szkvalénszintáz Lanoszterol Szkvalénmonooxigenáz Szkvalén-epoxidlanoszterol-cikláz Szkvalén-2,3-epoxid Szkvalén

9 A koleszterin szintézise III. NAD + NADH+H + Lanoszterin 3 -hidroxiszteroid- 24-reduktáz Dihidrolanoszterin 3 -hidroxiszteroid- 8, 7-izomeráz NADP + NADPH+H + Koleszterin 3 -hidroxiszteroid- 7-reduktáz 7-dehidrokoleszterin

10 A koleszterinszintézis szabályozása Plazma koleszterin (LDL) TÁPLÁLÉK KLESZTERIN Kilomikron KLESZTERIN + INZULIN TRIJÓDTIRNIN Ac-CoA HMG-CoAreduktáz Mevalonsav GLUKAGN KLESZTERIN KRTIZL EPESAVAK Gyógyszerek (Statin)

11 Bevezetés Ketontestek: -hidroxi-vajsav acetoacetát aceton Koncentrációjuk a vérben < 0,2 mm Jellemzőik: Acetil-CoA-ból keletkeznek vízoldékony molekulák elsősorban a májban, kisebb mértékben a vesében szintetizálódnak alternatív energiaforrásul szolgálnak a perifériás szövetek számára

12 2 acetil-coa Tioláz A ketontestek szintézise CoA-SH Ac-CoA + H 2 CoA-SH Acetoacetil-CoA 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) HMG-CoA-liáz HMG-CoAszintáz -hidroxibutirátdehidrogenáz Acetil-CoA -hidroxi-vajsav NAD + NADH+H + acetoacetát C 2 aceton

13 A ketontestek felhasználása -hidroxi-vajsav NAD + NADH + H + Szukcinil-CoA Szukcinát CoA-SH Acetoacetát Acetoacetát: szukcinil-coa CoA-transzefráz 2 Acetil-CoA Tioláz Acetoacetil-CoA

14 A ketontestek felhasználása Perifériás szövetek: szívizom harántcsíkolt izom vese idegszövet 2 Ac-CoA acetoacetil- CoA Citrát-kör szukcinát CoAtranszferáz acetoacetát acetoacetát szukcinil-coa hidroxi-vajsav hidroxi-vajsav

15 A zsírsavak hasznosítása A sejtek számára felhasználható zsírsavak eredete: szírszövetből származó szabad zsírsavak lipoproteinekből a lipoprotein-lipáz hatására keletkező zsírsavak Zsírsavakat nem hasznosító szövetek: idegszövet vörösvértest mellékvesevelő A szívizom és a harántcsíkolt izom számára a zsírsavak jelentős energiaforrást jelentenek. A szervek zsírsavfelhasználásának mértéke a metabolizmus állapotától függ.

16 A karnitin-aciltranszferáz által katalizált reakció Az endoplazmás retikulumban vagy a mitokondrium külső membránján CoA-val aktiválódott hosszú szénláncú zsírsavak bejutását segíti elő a mitokondriumba, az oxidáció helyére. CH 3 H H 3 C CH 2 C CH 2 CH N + CH 3 H Karnitin + R C S CoA Acil-CoA Karnitinaciltranszferáz CH 3 H H 3 C CH 2 C CH 2 CH N + CH 3 + CoA SH C R Acil-karnitin

17 A hosszú szénláncú zsírsavak transzportja a mitochondriumba CoA SH AKTIVÁLÁS Zsírsav ATP AMP + PP i Malonil-CoA Acil-CoA Karnitin-aciltranszferáz I. CoA SH Karnitin Acil-karnitin CITPLAZMA KARNITIN CARRIER MITKNDRIUM BELSŐ MEMBRÁN Karnitin Acil-karnitin Acil-CoA Karnitin-aciltranszferáz II. CoA SH -oxidáció MITKNDRIUM

18 A páros szénatomszámú zsírsavak oxidációja -oxidáció FAD FADH 2 H 2 NAD + NADH+H + Acil-CoAdehidrogenáz Enoil-CoAhidratáz Hidroxiacil-CoAdehidrogenáz CoA Tioláz Veronika

19 A -oxidáció és a de novo zsírsavszintézis összehasonlítása -oxidáció Zsírsavszintézis helye: mitokondrium CoA-hoz kötötten kofaktora: NAD +, FAD L-hidroxi intermedierek termék: acetil-coa helye: citoplazma ACP-hez kötötten kofaktora: NADPH+H + D-hidroxi intermedierek kiindulási molekula: malonil-coa

20 A palmitinsav lebontásának energiamérlege 1 palmitinsavmolekulából keletkezik: 8 acetil-coa 7 FADH 2 7 NADH+H + Az aktiválódás során felhasználódott: 2 ATP Összesen: 8x12 ATP + 7x2ATP + 7x3 ATP 2 ATP=129 ATP A -oxidáció szabályozása az oxidáció mértéke a szubsztrátok és a kofaktorok jelenlététől függ malonil-coa: gátolja a karnitin-aciltranszferáz I.enzimet, ezáltal a zsírsavak bejutását az oxidáció helyére

21 A propionil-coa metabolizmusa H 3 C CH 2 C S CoA Propionil-CoA HC - 3 ATP ADP + P i C - H 3 C CH C S CoA Metil-malonil-CoA B 12 -vitamin Kofaktora: biotin Propionil-CoAkarboxiláz Metil-malonil- CoA-mutáz - C CH 2 CH 2 CH 2 C S CoA Szukcinil-CoA Kofaktora: B 12 Citrát-kör

22 A cisz konformációjú telítetlen zsírsavak oxidációja I. H 3 C (CH 2 ) n CH 2 H H C C C S CoA cisz- 2-enoil-CoA H 2 Hidratáz 1. H H 3 C (CH 2 ) n CH 2 C CH 2 C S CoA H -D-hidroxi-acil-CoA H 3 C H (CH 2 ) n CH 2 C H -L-hidroxi-acil-CoA Epimeráz CH 2 C S CoA -oxidáció

23 A cisz konformációjú telítetlen zsírsavak oxidációja II. H 3 C (CH 2 ) n H H C C CH 2 C S CoA cisz- 3-enoil-CoA Izomeráz H H 3 C (CH 2 ) n CH C H C C S CoA transz- 2-enoil-CoA -oxidáció

24 A linolsav (18:2 9,12) oxidációjának kiegészítő lépései H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C (CH 2 ) 4 (CH 2 ) 4 NADPH+H + (CH 2 ) 4 H C 5. H C 5. H C CH 2 CH 2 C S CoA H C H 1. C C C S CoA H transz- 2-cisz 4 enoil-coa NADP + (CH 2 ) 4 transz 4 enoil-coa CH 2 H 1. C C CH 2 C S CoA H transz- 3-enoil-CoA CH 2 5. CH 2 H 1. C C C S CoA H transz- 2-enoil-CoA 1. Acil-CoAdehidrogenáz Reduktáz Izomeráz -oxidáció

25 Szerepük: A zsírsavak jellemzése energiaraktározás, oxidációjuk során ATP keletkezik a foszfolipidek és a szfingolipidek részeként a membránok felépítése és tulajdonságfainak meghatározása glikolipidek szintézise koleszterinészterek szintézise prosztaglandinok szintézise Szintézisük helye: máj zsírszövet laktáló emlő mirigyei vese sejtjeinek citoplazmájában

26 A telített zsírsavak jellemzői Egy szénhidrogénláncból és egy terminális karboxilcsoportból állnak A szénlánc nem tartalmaz kettőskötést Flexibilis, lineáris struktúrájúak Általános képletük: H 3 C n. (CH 2 ) x CH 2 CH 2 CH 2 CH rövid szénláncú: n=2 5 közepes szénláncú: n=6 11 hosszú szénláncú: n=12 26

27 A telítetetlen zsírsavak Zsírsav C-atomok száma Kettőskötések száma Kettős kötések helyzete palmitinsav 16 0 palmitoleinsav sztearinsav 18 0 olajsav linolsav* ,12-6 linolénsav* ,12,15-3 arachidonsav ,8,11,14-6 *: esszenciális zsírsavak

28 Linolsav: -6 zsírsav Az esszenciális zsírsavak Linolénsav: -3 zsírsav Szerepük: eikozanoidok szintézise membránalkotó többszörösen telítetlen zsírsavak szintézise Előfordulásuk: linolsav: növényi olajokban linolénsav: tengeri halakban

29 A zsírsavak építőköveinek eredete Acetil-CoA: a szénhidrátok metabolizmusából a piruvát-dehidrogenáz által katalizált reakcióban NADPH: a glükóz direkt oxidációjából a citoplazmatikus almasav enzim által katalizált reakcióból az izocitrát-dehidrogenáz által katalizált reakcióból

30 Az acetil-coa transzportja a citoplazmába MITCHNDRIUM -ketoglutarát oxálacetát izocitrát ATP Acetil-CoA CITRÁT CITPLAZMA HS CoA oxálacetát CITRÁT Acetil-CoA ATP ADP + P i ATP-citrát-liáz

31 A NADPH forrása zsírsavszintézis piruvát + HC 3 - NADPH+H + Acetil-CoA Almasav enzim citrát citrát Malátdehidrogenáz ATP-citrátliáz oxálacetát NADP + NADH+H + NAD + malát

32 A zsírsavak de novo szintézise Minden zsírsav palmitinsavból szintetizálódik Katalizáló enzim: zsírsav-szintáz 2 alegység 7 különböző enzimaktivitású fehérje alegységenként 2 SH-csoport az acil- és acetilcsoportok megkötésére ACP (acil carrier protein): 4 -foszfopanteteint köt Enzimei: acil-transzferáz malonil-coa-acp-transzaciláz (malonil-transzferáz) -ketoacil-acp-szintáz (kondenzáló enzim) redukáló enzimek tioészteráz

33 A zsírsav-szintáz modellje DMÉN I. DMÉN Ii. DMÉN Iii. Acil-transzferáz Malonil-transzferáz Redukáló enzimek Kondenzáló enzim tioészteráz ALEGYSÉG I. SH ACP SH SH ACP SH tioészteráz Kondenzáló enzim Redukáló enzimek Acil-transzferáz Malonil-transzferáz ALEGYSÉG II.

34 A zsírsav szintézise Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim S SH SH S S C C C CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 kondenzáció redukciós transzlokáció következő kondenzáció CH 3 CH lépések 3 malonil-coa C 2 belépése C 2 CH 3 CH 3 C - C CH 2 C - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C C C C S S S SH S ACP ACP Szerkesztette: ACP Fekete Veronika ACP ACP

35 Redukciós lépések a zsírsavszintézisben ACP ACP S S C CH 2 C CH 3 NADPH + H + NADP + H C CH 2 CH CH 3 Acetoacetil-S-ACP ketoacil- ACP-reduktáz -hidroxi-butiril-acp hidroxi-acil- ACP-dehidratáz ACP ACP S S C CH CH CH 3 NADPH + H + NADP + C CH 2 CH 2 CH 3 Krotonil-S-ACP enoil-acpreduktáz Butiril-S-ACP

36 A zsírsavszintézis elkötelező lépése, szabályozása R C S CoA + HC 3 - Acetil-CoAkarboxiláz - C CH 2 C S CoA ATP ADP+P i A zsírsavszintézis elkötelező lépése: acetil-coa-karboxiláz Kofaktora: biotin a C 2 kötése ATP energiájának terhére Szabályozása: allosztérikus aktivátor: citrát az aktív polimer kialakulását segíti elő gátló: malonil-coa, palmitoil-coa gátolja az aktív polimer kialakulását a tápláltsági állapothoz alkalmazkodik az enzim transzkripciójának változásával

37 Kiindulási zsírsav: palmitinsav Az elongáció helye: mitochondrium acetil-coa A zsírsavlánc elongációja endoplazmatikus retikulum malonil-coa Az elongáció lépései azonosak a de novo szintézis lépéseivel. Különbségek: 1. A reakciókat különálló enzimek katalizálják 2. A hosszabbodó zsírsav CoA-hoz kötött aktivált formában (makroerg tioészter-kötés) van 3. Az utolsó lépésben FADH helyett NADPH vesz részt a reakcióban

38 A zsírsavlánc elongációja A legygakoribb elongációs lépés: palmitinsav átalakulása sztearinsavvá Helye: endoplazmatikus retikulum Palmitoil-CoA + Malonil-CoA 2 NADPH + 2 H + 2 NAPD + Sztearil-CoA + CoA - SH + C 2 + H 2

39 Az arachidonsav jellemzői a szervezetben linolsavból és linolénsavból szintetizálódik a glicerofoszfolipidek 2-acil pozíciójában fordul elő a szabad arachidonsavkoncentráció a citoszolban nagyon alacsony a foszfolipidekből történő arachidonsav-felszabadulás az eikozanoidszintézis meghatározó lépése Arachidonsav CH

40 Az arachidonsav felszabadulása foszfolipidekből 1. Foszfolipáz A 2 (PLA 2 ) a) nagy molekulatömegű PLA 2 arachidonsavra specifikus az intracelluláris Ca 2+ koncetrációjának növekedése a membránhoz történő transzlokációját segíti elő b) kis molekulatömegű PLA 2 nem specifikus arachidonsavra a glükokortikoidok gátolják 2. Foszfolipáz C (PLC) és DAG-lipáz a PLC hatására keletkezett diacil-glicerolból a DAG-lipáz hasítja le az arachidonsavat trombocitákban

41 Az arachidonsav oxidációja a sejtekben arachidonsav Ciklooxigenázút Lipoxigenázút Citokróm P450 Epoxigenáz-út Prosztaglandinok (PG) Tromboxánok (Tx) Hidroperoxieikozatetraénsavak (HPETE) Hidroxieikozatetraénsavak (HETE) Leukotriének (LT) Epoxieikozatetraénsavak (EET) Lipoxinok

42 Az arachidonsav oxidációja foszfatidilkolin foszfatidilinozitol PLC PLA 2 5-LP Leukotriének: LTA 4, LTB 4, LTC 4, LTE 4, LTF 4, LXA 4 15-LP Leukotriének: LXA, LXB DAG: diacil-glicerol CX: ciklooxigenáz Tx: tromboxán LP: lipoxigenáz Arachidonsav CX Txszintáz PGszintáz PGH 2 CX Prosztaglandinok: PGE 2, PGD 2, PGF 2, PGA 2, PGB 2 PGH 2 Prosztaciklin -szintáz CX PGH 2 DAGlipáz Tromboxánok: TXA 2, TXB 2 Prosztaciklinek: PGI 2, PGF 2

43 A ciklooxigenáz-út Arachidonsav PGI CX PGG 2 PG-hidroperoxidáz Prosztaciklin-szintetáz Tromboxán-szintetáz PGH-PGE-izomeráz PGH-PDF-reduktáz TxA 2 PGE 2 PGF 2 PGH-PGD-izomeráz PGH 2 PGD 2

44 Lebontás helye: vér A prosztanoidok és a tromboxán katabolizmusa tüdő vese máj a sejtek felveszik 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz a 15-H-csoport oxidációja a 13. és 14. szénatom közötti kettőskötés redukciója a biológiai aktivitás elvesztése PG I 2 6-keto-PG F 1 Tx A 2 Tx B 2

45 Arachidonsav 5-HPETE 2 5-lipoxigenáz A lipoxigenáz-út LTA 4 5-HETE epoxihidroláz glutation LTB 4 Glu Gly LTC 4 diheteszármazékok glutation-stranszferáz -glutamiltranszpeptidáz LT D 4 LT E 4 LT F 4 dipeptidáz Glu

46 Az eikozanoidok biológiai hatásai PG E 2 : vazodilatátor, proaggregáns uterus simaizomkontrakció brochusdilatáció gyomorsavszekréció gátlása PG D 2 : uterus simaizomkontrakció brochuskonstrikció gasztrointesztinális hatások idegrendszeri hatások tumornövekedés PG F 2 : PG I 2 : vazokonstriktor gyomorsavszekréció gátlása uterus simaizomkontrakció citoprotektív brochuskonstrikció idegrendszeri hatások idegrendszeri hatások gyulladás gyulladás

47 A gyulladásgátlók hatásának helye Membrán foszfolipidek NSAID Pl: szalicilátok - ciklooxigenáz foszfolipáz Arachidonsav - szteroidok Prosztaglandin endoperoxidok 5-HPETE LT A 4 Tx A 2 prosztaglandinok LT C 4 LT D 4 5-HETE LT B 4 LT E 4