Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai"

János Varga
9 évvel ezelőtt
Látták:

1 Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű fájdalomcsillapító hatását vizsgáljuk a fájdalomküszöb kialakulására. Az eredményeket úgy mutatjuk be, hogy az X tengelyen ábrázoljuk a gyógyszer koncentrációját, a fájdalomküszöbre gyakorolt hatás erősségét meg az Y tengelyen. A gyógyszer koncentráció [D] és gyógyszerhatás (E/Emax vagy másként DR/RT ahol a DR a receptorhoz kötött gyógyszert, az RT az aktív receptorokat jelöli) közötti összefüggést bemutató grafikon egy rektanguláris hiperbola lesz. Figyeljük meg, a gyógyszer hatása hogyan éri el a maximumot. Ez azért van, mivel a receptorok száma véges. Ennélfogva előbb vagy utóbb el kell érnie a maximumot. Azonban a hiperbolikus ábrázolás nem célszerű, mivel a gyógyszer koncentrációja igen tág határok között mozog (100-szorosos, 1000-szeres különbség), ezért az X tengely igen hosszú. Ez a probléma úgy küzdhető le, ha a gyógyszer koncentráció logaritmusát vetjük össze a gyógyszer hatásával. Ekkor a [D] log versus E/Emax szigmoid görbévé alakul.

Az eredményeket úgy mutatjuk be, hogy az X tengelyen ábrázoljuk a gyógyszer koncentrációját, a fájdalomküszöbre gyakorolt hatás erősségét meg az Y tengelyen.

2 Dózis-válasz görbe A dózis-válasz görbe alakja és lefutása függ a ligand (gyógyszer) receptorhoz való affinitásától és a belső aktivitástól. Az affinitás erősségét a dózis-válasz görbe X tengelyhez viszonyított helyzete (ED50), míg a belső aktivitást a válasz magassága határozza meg.

3 Dózis-válasz görbe A fokozatos dózis-válasz görbe egyedi változást fejez ki egy adott gyógyszer növekvő koncentrációi mellett. A változás nagysága összefüggésben van a receptorok számával, melyekkel a gyógyszer kapcsolatba lép (Ábra 1-2). A dózisválasz görbe a következő jellegzetességeket mutatja: Ábra 1-2 Dózis-válasz görbe

A változás nagysága összefüggésben van a receptorok számával, melyekkel a

4 Dózis-válasz görbe A válasz nagysága (magnitude of response) fokozatos; ami azt jelenti, hogy dózisról dózisra fokozatosan emelkedik, amíg a maximumot el nem éri. ED 50 az a dózis, melynél a maximális hatás fele jelentkezik; az a küszöb dózis, melynél az első megfigyelhető hatások jelentkeznek. Belső aktivitás (intrinsic activity) a gyógyszer hatástindukáló képessége.

ED 50 az a dózis, melynél a maximális hatás fele jelentkezik; az a küszöb dózis, melynél az

5 A gyógyszer hatékonysága (potency) azt fejezi ki, hogy mennyi gyógyszerre van szükség a hatás elérésére. A gyógyszer hatékonyságát a gyógyszer receptorhoz való affinitása határozza meg és az alkalmazott gyógyszer mennyisége, mely ahhoz szükséges, hogy a gyógyszer a receptort elérje. A gyógyszer hatékonyságát az ED 50 értéke fejezi ki. Két teljes agonistát összehasonlítva az hatékonyabb, amelyik ED 50 értéke alacsonyabb. (Ábra 1-3, az A gyógyszer hatékonyabb mint a B.) A gyógyszer hatáserőssége (efficacy) az a maximális gyógyszerhatás, amely egyáltalán elérhető az adott gyógyszerrel. A hatáserősséget számos tényező határozza meg, mint a gyógyszer-receptor komplexek száma, a gyógyszer képessége hogy aktiválja a receptort ha kötődött (belső aktivitás) és a célszerv állapota. A meredekség (slope) a dózis-válasz görbe középső szakaszán mérhető. A meredekség gyógyszertől és hatástól függő.

A gyógyszer hatékonyságát az ED 50 értéke fejezi ki. Két teljes agonistát összehasonlítva az hatékonyabb, amelyik ED 50 értéke alacsonyabb. (Ábra 1-3, az A gyógyszer hatékonyabb mint a B.

6 Az agonisták azok a gyógyszerek, melyek nemcsak kötődni tudnak, de aktiválni is képesek a receptort (belső aktivitással rendelkeznek). Teljes agonisták elfoglalva a receptort, 1-es (maximális)belső aktivitást érnek el. Részleges agonisták bár elfoglalják a receptort, mégsem tudják kiváltani a maximális választ. Ilyen gyógyszereknek a belső aktivitása kevesebb mint 1 (Ábra 1-3; C gyógyszer). Ábra 1-3 A fokozatos dózis-válasz görbék két agonista (A and B) és egy részleges agonista (C) gyógyszer hatását mutatják.

Részleges agonisták bár elfoglalják a receptort, mégsem tudják kiváltani a maximális választ.

7 Antagonisták bár kötődnek a receptorhoz, mégsem alakul ki válasz; ami azt is jelenti, hogy gátolják az agonista gyógyszerek és az endogén anyagok hatását ugyanazon a receptoron. A kompetitív antagonisták a receptor hasonló szakaszához kapcsolódnak, mint az agonisták, mégis hatáserősségük kicsi, vagy semmi, és belső aktivitásuk 0. A kompetitív antagonisták lehetnek reverzibilisek, vagy irreverzibilisek. A reverzibilis kompetitív agonisták nem kovalensen kötődnek, az agonisták hatását a dózis-válasz görbén jobbra tolják és növelik az ED 50 értékét; ami azt jelenti, hogy több agonistára van szükség a válasz kialakítására antagonista jelenlétében (Ábra 1-4). Mivel magas agonista dózis esetében a gátló hatás megszűnik, a maximális hatás kialakul. Ábra 1-4 A fokozatos dózisválasz görbe a kompetitív antagonista hatását mutatja.

A kompetitív antagonisták lehetnek reverzibilisek, vagy irreverzibilisek.

8 A nem kompetitív antagonisták a receptor más helyére kötődnek, nem oda ahova az agonisták, megakadályozzák az agonisták kötődését, illetve gátolják az agonista válasz kialakulását (a receptor aktiválódását) (Ábra 1-5). Összefoglalva, hatásukra az effektív receptorok mennyisége csökken. Az antagonistától el nem foglalt receptorok azonban változatlan aktivitással rendelkeznek és kötődnek az agonistával, ezért az agonista ED 50 értéke változatlan marad (bár a belső aktivitás kisebb mint 1 nem kompetitív antagonista jelenlétében). Ábra 1-5 A fokozatos dózis-válasz görbe a nem kompetitív antagonista hatását mutatja.

Az antagonistától el nem foglalt receptorok azonban változatlan aktivitással rendelkeznek és kötődnek az agonistával, ezért az agonista ED 50 értéke

10 Specificitás és szelektivitás Számos gyógyszer egy receptoron hat. Az ilyen gyógyszert, mivel hatását egy receptortípusra fejti ki, specifikusnak nevezzük. Más gyógyszerek több receptortípusra hatnak és eltérő gyógyszertani hatást alakítanak ki. Ezek közül számos hatás jótékony, viszont mások károsak, olykor toxikusak lehetnek (mellékhatás). Az ilyen gyógyszereket szelektíveknek hívjuk. A szelektív gyógyszerek hatásai, az egyes receptorokon kialakuló affinitás és belső aktivitás meghatározásával hasonlíthatók össze. Példa: A gyógyszer két különböző receptorhoz kötődik eltérő aktivitással és azokon eltérő hatást is fejt ki. Receptor # 1: K D = 0,4 pl. nm; belső aktivitás 1,0; hatás - az artériás vérnyomás csökkentése. Receptor # 2: K D = 40,0 pl. nm; belső aktivitás 1.0; hatás halálos ventrikuláris aritmia. Tehát ez a gyógyszer egyrészt hasznos hatást fejt ki, másrészt halálos méreg az alkalmazott dózistól függően. A kedvező hatás és toxikus hatás közötti összefüggés a terápiás index-szel fejezhető ki.

Az ilyen gyógyszereket szelektíveknek hívjuk. A szelektív gyógyszerek hatásai, az egyes receptorokon kialakuló affinitás és belső aktivitás meghatározásával hasonlíthatók össze.

11 Terápiás index A terápiás index a toxikus (letális) dózis 50 %-os értékének (ED50=LD50) és az effektív dózis 50 %-os értékének (ED50) hányadosa. Példánkban a vérnyomást csökkentő, kedvező hatás ED50 értéke 0.4 nm, a toxikus hatásé ED50 40 nm. A terápiás index: TI = ED 50 (toxikus) ED 50 (terápiás) = 40.0 nm 0.4 nm = 100 Terápiás szélesség: LD50-ED50

Példánkban a vérnyomást csökkentő, kedvező hatás ED50 értéke 0.

12 A kvantális dózis-válasz görbe (dózis-százalék görbe) (Ábrák 1-6A és 1-6B) az alkalmazott gyógyszermennyiség növekedésével összhangban mutatja be a hatás jelentkezését a vizsgált állat populációban. A válasz kialakulását a minden vagy semmi elv alapján (az alkalmazott szedatívum hatására elalszik, vagy nem az állat) határozzák meg. A kvantális dózis válasz görbe transzformálásával kapjuk meg a kumulatív frekvencia eloszlást. Ebben az ábrázolásban az ED 50 azt a gyógyszer koncentrációt mutatja, mely az állatpopuláció 50%- ában kifejti a hatást. (Figyelem ez az érték eltér a fokozatos dózis-válasz ED 50 értékétől.)

A válasz kialakulását a minden vagy semmi elv alapján (az alkalmazott szedatívum hatására elalszik, vagy nem az állat) határozzák meg.

13 Ábra 1-6 A. Frekvencia eloszlás azt mutatja, hogy az állatok hány %-a mutatja a hatást az adott mennyiségű gyógyszer alkalmazás mellett. Így a populáció 2,3%-nál 0,01 egység gyógyszer adása során kialakul a válasz, 13,7%-nál 0,1 egység kell és így tovább. B. A kvantális dózis válasz görbe az állatok számát összegezve mutatja (az állatok hány %-a mutatja a hatást az alkalmazott gyógyszer mennyiség esetén).

Hasonló dokumentumok

Farmakodinámia. - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás. - Receptorok és felosztásuk

Farmakodinámia. - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás. - Receptorok és felosztásuk Farmakodinámia A gyógyszer hatása a szervezetre - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás - Receptorok és felosztásuk - A gyógyszer-receptor kölcsönhatás összefüggései Szerkezetfüggő és