Trombotikus mikroangiopátiák diagnosztikus megfontolása Prohászka Zoltán III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest prohoz@kut.sote.hu I. Terápiás Aferezis Konferencia, 2012. nov. 10.
A HUS/TTP szindróma kezdeti, klinikai diagnosztikája (első kórházi nap) Intravazális, Coombs-negatív, fragmentocitás hemolízis Alacsony trombocitaszám Változatos klinikai tünetek Neurológiai Vesekárosodás A láz jelenléte nem abszolút kritérium Egyszerűsített klasszifikáció Infekció EHEC D+HUS Pneumococcus P-HUS Influenza Neur-HUS Komplement defektus (1) és (2) Mutációk ahus, faktorhiányos Autoimmun anti-fh poz ADAMTS13 defektus Autoimmun anti-adamts13 poz Mutációk Upshaw-Schulman sy Szekunder, alapbetegség melletti kórformák Ritka entitások (1) Besbas et al, 2006, Kidney International (2) Ariceta et al, 2009, Pediatric Nephrology
Két peripartum nőbeteg történetének bemutatása a differenciáldiagnosztika nehézségeinek illusztrálására Zsanett (HUN1) 21 éves nő élete első, 40. hétig zavartalan terhességével 40. héten thrombopénia, petechiák, HELLP sy diagnózissal sürgős császármetszés Se Bi: 72 umol/l, WBC 11 G/L, Hgb 65 g/l, Plt 35 G/L, Crea 54 umol/l, LDH 990 U/mL Ezt követően 3 hétig kritikus klinikai állapot, súlyos hipertónia, encephalopathia plazmaferezis és immunszuppresszió dacára HUS/TTP? Nimo (HUN246) 20 éves nő élete első zavartalan terhességével Szülést követően kialakult akut veseelégtelenség, hemolízis, thrombopénia Vesebiopszia: TMA Súlyos hipertónia, encephalopathia a plazmaferezis (26 ülésben) és immunszuppresszió ellenére Atípusos HUS?
Változó Zsanett Nimo Életkor, nem 21 éves nő 20 éves nő Vezető klinikai tünetek Alacsony trombocitaszám, vérzés, neurológiai tünet (görcsroham) Akut veseelégtelenség A klinikai diagnózis HELLP szindróma HUS, nem klasszifikált Első-vonali kezelés PEX, steroid PEX, steroid, majd rituximab
A thrombotikus mikroangiopátia sürgősségi kezelése Akut, életmentő kérdés a plazmaferezis megkezdése Nem szükséges neurológiai tüneteket nem mutató típusos HUS betegekben (gyermekekben) Alapvetően fontos TTP és atípusos HUS betegekben
A TMA betegek kezelésének 2.-5. napján felmerülő terápiás dilemma A plazmaferezisre és immunszuppresszióra adott klinikai válasz megítélése A korai differenciáldiagnosztika eredményeinek értékelése
A TMA betegek kezelésének 2.-5. napján felmerülő terápiás dilemma A plazmaferezisre és immunszuppresszióra adott klinikai válasz megítélése Nem megfelelő: hemolízis mértéke nem csökken, tartósan magas transzfúziós igény, magas LDH Trombocitaszám nem emelkedik tartósan A korai differenciáldiagnosztika eredményeinek értékelése Kizárható: Sepsis, DIC, anti-foszfolipid szindróma, SLE, daganatos alapbetegség Diagnózis revideálása: Vannak-e olyan laboratóriumi módszerek, melyekkel alátámasztható valamely betegségforma? Atípusos HUS (komplement faktor hiány vagy autoantitest) TTP (ADAMTS13 autoantitest vagy hiány) Van-e terápiás következménye a pontos klasszifikálásnak? Mit tehetünk a beteggel rossz klinikai válasz esetén? Fokozzuk az immunszuppressziót (autoantitest pozitív esetek) vagy csökkentsük (faktor hiányos esetek)? Folytassuk, intenzifikáljuk a ferezist (faktor hiányos esetek) vagy akár csökkenthetjük majd el is hagyhatjuk (autoantitest pozitív esetek)?
Klasszikus út Lektin út Alternatív út Terminális út
2008 április és 2012 szeptember között akut HUS/TTP miatt vizsgált 71 beteg eredményeinek retrospektív analízise Beválasztási kritériumok: Klinikai TMA diagnózis verifikált Elérhető szérum és plazma a vizsgálatokhoz Diagnosztikai kritériumok ahus: akut veseelégtelenség, gastroenteritis hiánya az anamnézisben, ADAMTS13 deficiencia nem igazolható (>7%) TTP: ADAMTS13 deficiencia, ADAMTS13 inhibitor D+HUS: hirtelen, típusos kezdetű gastroenteritis, ADAMTS13 deficiencia nem igazolható (>7%), jó klinikai válasz szupportiv kezelésre Módszerek: A komplement alternatív reakcióút funkcionális aktivitásának mérése (ELISA) C3 (immunoturbidimetry) B faktor antigén (radiális immundiffúzió) ADAMTS13 aktivitás (FRET73 fluorogenic teszt), inhibitorok funkcionális vizsgálata Átlagos leletátfordulási idő: 3-5 nap (első leletek 24 órán belül)
A TTP-s betegek jellemzője az ADAMTS13 aktivitás hiánya, kóros komplement AP paraméterek ritkán észlelhetők TTP, n=38 (33 nő), 41+14 évesek ADAMTS13 aktivitás (%) 125 100 75 50 25 0 3 2 1 Kóros komplement leletek száma 0
Az ahus betegek jellemzője a legalább 2, de a betegek 73%-ában 3 kóros komplement AP lelet. ADAMTS13 deficienciát nem észleltünk. ahus, n=11 (6 nő), 9+11 évesek ADAMTS13 aktivitás (%) 125 100 75 50 25 0 3 2 1 Kóros komplement leletek száma 0
A típusos (D+) HUS betegek jellemzője a legfeljebb 2 kóros komplement AP lelet (a betegek 14%-ában), ADAMTS13 deficienciát nem észleltünk Típusos (D+)HUS, n=22 (15 nő), 12+18 évesek ADAMTS13 aktivitás (%) 125 100 75 50 25 0 3 2 1 Kóros komplement leletek száma 0
A komplement alternatív út vizsgálatának diagnosztikai értéke az ahus szempontjából A három* kóros komplement eredmény együttes diagnosztikai értéke Szenzitivitás 0.727 Specificitás 0.983 Pozitív prediktív érték 0.888 Negatív prediktív érték 0.951 Diagnosztikai pontosság 0.945 *Alternatív összkomplement, C3 és FB:Ag ahus szemben a D+HUS és TTP csoporttal
Esetbemutatások, összefoglalás Változó Zsanett Nimo Életkor, nem 21 éves nő 20 éves nő A klinikai diagnózis HELLP szindróma HUS, nem klasszifikált ADAMTS13 aktivitás (67-147%) 0 43 ADAMTS13 autoantitest Igen Nem Komplement C3 (0.7-1.8 g/l) 0.75 0.58 Faktor B:Ag (70-130%) 100 66 AP aktivitás (70-105%) 24 21 Anti-FH IgG Negatív Negatív Végső diagnózis Peripartum TTP, ADAMTS13 deficiencia Anti-ADAMTS13 autoantitest Peripartum atípusos HUS Komplement deficiencia Megjegyzés - Heterozygota C3 mutáció (funkció nyeréses) Heterozygota CFH H3 és MCPggaac risk haplotípus
Esetbemutatások, kezelés Változó Zsanett (TTP, inhibítor +) Nimo (komplement mediált ahus) Kezelés IVIG Rituximab (?) Milyen kezelés jött volna még szóba? Prognózis Speciális megfontolások Rituximab (célzott B-sejt gátló terápia) Cyclophosphamid, splenectomia Anti-ADAMTS13 autoantitestek tartós alacsony szintje mellett jó Anti-ADAMTS13 autoantitestek rendszeres ellenőrzése Eculizumab (specifikus komplement gátló terápia) Igazolt mutáció esetén rossz (ESRD, Tx) Családvizsgálat, transzplantációs szempontok (szóló vese transzplantáció kontraindikált),
Terápiás megfontolások a pontos, etiológiát is feltáró klasszifikálás szempontjából Autoantitest mediált folyamatban (ADAMTS13 inhibitor, anti-hf autoantitest): Plazmaferezis (hematológiai remisszió eléréséig), parallel cyclophosphamid lökésterápia. Alternatíva: rituximab Plazma szubsztitúció perzisztáló autoantitest mellett indokolt lehet Faktor hiányos folyamatban ahus: Plazmaferezis hematológiai remisszióig, elmaradó válasz esetén eculizumab (anti-c5 monoklonális antitest) ADAMTS13 hiány: Plazmaferezis hematológiai remisszióig, sikertelenség esetén tartós plazma szubsztitúció Immunszupresszió indokoltsága kortikoszteroiddal kérdéses
Összefoglalás A trombotikus mikroangiopátia gyanújával felvételre kerülő betegek korai laboratóriumi kivizsgálása indokolt A komplement alternatív út komponenseinek és a von-willebrand faktort hasító proteáz aktivitásának mérése alkalmas a pontos kóreredet tisztázására A molekuláris etiológiát is feltáró diagnosztikának és klasszifikációnak terápiás következménye lehet a betegek jelentős részében
Köszönöm a figyelmet! A bemutatott betegek ellátásban közreműködők Pénzes István és Madách Krisztina, Semmelweis Egyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika Christina Mitterbauer, Wilhelmspital der Stadt Wien, Nephrologie, Wien, Austria Kontakt: www.kutlab.hu Prohászka Zoltán, +3620-825-0962, prohoz@kut.sote.hu Photo: Kata Tolnai