PARANEOPLASIÁS IDEGRENDSZERI KÓRKÉPEK PTE Neurológiai Klinika Trauninger Anita 2013
Paraneoplasiás idegrendszeri kórképek ritka, daganatos betegek 0.5-1%-ában fordul elő nem daganat direkt inváziója, vagy metastasisának megjelenése a központi vagy perifériás idegrendszerben tumor fehérjéi ellen kialakult immunológiai folyamat 60-70%-ában speciális antitest azonosítható szubakut kezdetű 60%-ban megelőzi a daganat észlelését idegrendszer bármelyik alkotórészét érintheti
Idegrendszeri struktúra Szindróma Antitest Cortex limbikus encephalitis VGKC, CRMP-5, ANNA-1, ANNA-3, PCA-2, Ma2 encephalitis ANNA-1, 2,3, PCA-2, amphiphysin, AGNA-1, CRMP-5, ggl AchR,VGCC Diencephalon hypotahalamus diszfunkció Ma-2, ANNA-1 Chorea CRMP-5 hemiballismus parkinsonismus Ma-2 myoclonus VGKC Cerebellum cerebellaris ataxia PCA-1,2, Tr, CRMP-5, AGNA-1, ANNA-1,2,3, VGCC, GAD65, mglur1 Agytörzs agytörzsi encephalitis ANNA-1, 2,3, PCA-2, Ma2, CRMP-5, AGNA-1, VGCC opsoclonus/myoclonus ANNA-1,2 Stiff-person szindróma amphiphysin Agyideg bulbaris motoros neuropathia CRMP-5, ANNA-1, PCA-2 opticus neuropathia hallás csökkenés retinopathia CRMP-5, recoverin Gerincvelő myelopathia CRMP-5, VGCC, amphiphysin, ggl AchR, VGKC transvers myelitis ANNA-1,2 myoclonus ANNA-1, CRMP-5, ggl AchR, amphiphysin, Perifériás ideg és ganglionsensoros neuropathia VGKC, paraprotein sensomotros neuropathia motoros neuropathia PCA-1,2 plexus brachailis hyperexcitabilitás szindróma ggl AchR, VGKC, CRMP-5, musc AchR, GAD65 Autonóm és entericus idegrendszer dysautonomia ggl AchR, VGKC, CRMP-5, ANNA-1, striational gastrointestinalis dysmotilitás ANNA-1, VGKC, musc AchR, GAD65 Neuromuscularis junctio Lambert-Eaton szindróma VGCC, musc AchR, GAD65, ggl AchR, AGNA-1 Izom myasthenia gravis musc AchR, striational, ggl AchR, VGKC polymyositis/dermatomyositis anti-jo
Paraneoplasiás kórképek Klasszikus PNS Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció 50-60% Paraneoplasiás encephalomyelitis Subacut sensoros neuropathia Opsoclonus-myoclonus szindróma Lambert-Eaton szindróma Dermatomyositis Paraneoplasiás vagy autoimmun PNS Limbikus encephalitis 20-30% Nem klasszikus PNS Fokális encehalitisek <20% Stiff person Motoneuron betegségek Egyéb neuropathiák Neuromyotonia (Isaac's szindróma Myasthenia gravis
Antitest NUCLEARIS ANTITESTEK Tumor daganat%/ antitest előfordulás% Klinikai kép Antineurális antitestek az esetek 60%ában észlelhetők Onconeurális vagy intracelluláris antitestek, direkt patogének Sejtfelszíni ag elleni antitestek (receptor, ioncsatorna antigének ellen) funkciózavar-reverzibilis anti neuronal nuclear antibody (ANNA-1, anti-hu) ANNA-2 (anti-ri) ANNA-3 anti glial nuclear antibody (AGNA-1) anti-ma2 kissejtes tüdődaganat, neuroblastoma, thymoma tüdődaganat, emlő carcinoma tüdődaganat, felsőlégút tumorai 81/43 86/43 90/30 kissejtes tüdődaganat 90/50 here germinális tumorai, tüdő, gastrointestinalis traktus tumorai, emlő carcinoma, non Hodgkin lymphoma ismeretlen paraneoplasias encephalitis (PEM), corticalis, agytörzsi encephalitis, PCD, myelitis, PSN, autonom diszfunkció agytörzsi encepahlitis, opsoclonusmyoclonus sensoros, sensomotoros neuropathia, cerebellaris ataxia, myelopathia, agytörzsi és limbikus encephalitis LEMS,PCD, sensoros neuropathia, limbikus encephalitis, sensomotoros neuropathia cerebellaris, agytörzsi, limbikus encephalitis, narcolepsia, cataplexia, hypnagog hallucinációk limbikus, cerebellaris, agytörzsi 92/27 Zic4 kissejtes tüdő carcinoma encephalitis CYTOPLASMARIS ANTITESTEK Purkinje cell cytoplasmic ovarium, enndometrium, antibody (PCA-1, anti-yo) emlő carcinoma 90/9 PCD PCA-2 agytörzsi, limbikus encephalitis, PCD, 80/63 kissejtes tüdő carcinoma LEMS, motoros neuropathia PCA-Tr Hodgkin lymphoma 90/? PCD, limbikus encephalitis amphiphysin emlő, tüdő daganat 80/38 Stiff-man, PEM CRMP-5, collapsin responsemediated protein kissejtes tüdő carcinoma, thymoma, pajzsmirigy, vese daganat 80/57 PEM, PCD, chorea, opticus neuropathia, myelopathia, perifériás neuropathia striational (harántcsíkolt kissejtes tüdő carcinoma, ismeretlen izom, sarcomer proteinek) thymoma, emlő myasthenia gravis SEJTFELSZÍNI ANTITESTEK voltage gated calcium ismeretlen channel N típus, VGCC tüdő, emlő, ovarium LEMS, PCD VGCC P/Q kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen LEMS, PCD thymoma, kissejtes tüdő ismeretlen AchR muscle carcinoma myasthenia gravis thymoma, kissejtes tüdő AchR ganglion carcinoma ismeretlen autonom neuropathia voltage gated potassium channel, VGKC thymoma, kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen NMDA-R ovarium teratoma 59/? limbikus encephalitis, Moorvan syndroma, PCD, Gi-dismotilitás, parkinsonimus, tremor, chorea, sensoros neuropathia, hyponatraemia, dyssomnia, hyperphagia psychosis, memóriazavar, orofacialis dysmetria, choreoathetoid mozgászavar, catatonia, centralis hypoventillatio kissejtes tüdő carcinoma, AMPA-R ismeretlen thymoma, emlő carcinoma limbikus encephalitis, atípusos psychosis GABA B -R kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen limbikus encephalitis PERM-progresszív encephalitis ismeretlen glycin receptor tüdő daganat rigiditással és myoclonussal mglu-r1 Hodgkin lymphoma ismeretlen PCD
JNNP 2010-ben 295 beteg adatai Antitest Szindróma Tumor anti-hu 58% perifériás neuropathia (SSN) 44% kissejtes tüdő 64% encephalomyelitis 17% nem kissejtes tüdő 6% agytörzsi encephalitis 9% emlő 2% limbikus encephalitis 5% nincs 13% anti-yo 20% cerebellaris degeneráció 92% nőgyógyászati 54% emlő 19% nincs 8% anti-cv2/crmp5 8% perifériás neuropathia 40% kissejtes tüdő 52% egyéb 35% nincs 17% anti-ma2 6% limbikus encephalitis 58% here 31% agytörzsi encephalitis 21% emlő 10% cerebellaris degeneráció 16% nincs 3% anti-ri 5% agytörzsi encephalitis 60% emlő 53% limbikus encephalitis 20% nincs 13% cerebellaris degeneráció anti-tr 3% cerebellaris degeneráció 89% Hodgkin lymphoma 67% nincs 11%
Paraneoplasiás idegrendszeri kórképek diagnosztikája jellegzetes neurológiai tünet együttes pl.progresszív cerebellaris tünetek antineurális antitestek azonosítása központi idegrendszeri kórkép esetén koponya MR vizsgálat PLE temporalis lebeny mediális részének T2, FLAIR hyperintensitása, PEM corticalis T2, FLAIR hyperintens eltérés, vagy meningealis kontraszthalmozás, PCD cerebellaris atrophia liquor vizsgálat 93%-ban pozitív 67%-ban fehérje szint emelkedés 39%-ban pleocytosis 63%-ban OGP, 10%-ban csak OGP elektrofiziológiai vizsgálat ENG polyneuropathia: sensoros/ motoros, demyelinisatios/ axonalis MG sorozatingerlés decrement, LEMS increment izom vagy idegbiopsia inkább differenciál diagnosztikai céllal
Tumorkutatás általános tünetek: fogyás, We, CRP emelkedés tumormarkerek tüdő daganat: mellkas rtg 43%, mellkas CT 85%, PET-CT 93%, bronchoscopia, mediastinoscopia thymoma: mellkas CT és MR 88-90% emlő: mammographia 40%, emlő MR 80% ovárium: transvaginalis UH 50%, kismedence CT, MR 85-90% here: UH 72% kismedence CT 90% 4 évig 6 havonta ismételni kell
Tumormarkerek Szervrendszer Daganattípus Tumormarker Vér lymphoma neprilysin lymphosarcoma CD3, CD72a Endokrin pajzsmirigy carcinoma thyreoglobulin medullaris pajzsmirigy daganat calcitonin, carcinoembrionalis antigén (CEA) phaechromocytoma normetanephrin, Enolase 2 neuroendocrin tumorok synaptophysin, chromogranin A, NSE neuroblastoma homovalilinsav, NSE Idegrendszer agydaganat proliferating cell nuclear antigen (PCNA) astrocytoma glial fibrillary acidic protein (GFAP) melanoma S-100 protein Cardiovascularis és respiratorikus rendszer tüdő NSE, CEA, Enolase 2, autocrin motility factor haemangiosarcoma (endothel) Factor VIII Emésztőszerv colorectal tumor CEA, CA 19.9 gyomor CA 72.4 pancreas daganat Ca 19.9, CEA, CA 242, tumor associated glicoprotein 72 hepatocellularis Alpha-foetoprotein (AFP) Reproduktív rendszer ovarium tumor CA 125, hcg, AFP, testosteron, inhibin here daganat hcg, AFP prostata PSA, early prostate cancer antigen 2, SPINKprostata 1, GOLPH-2, PLA-3, TMPRSS2 csírasejtes tumor NANOG húgyhólyag HER-3, NMP22 emlő daganat CA 15.3, HER-2, HER-3, cathepsin-d Musculosceletalis rhabdomyosarcoma desmin Általános sarcoma vimentin carcinoma cytokeratin
Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció hetek, hónapok alatt alakul ki progresszív cerebellaris tünetek lassan rosszabbodó törzs és járási ataxia fokozódó végtag ataxia teljes járásképtelenség vertigo, nystgamus, dysarthria anti-yo, cerebellaris Purkinje sejtek destructioja ált. 60 éves életkor, női nem, ovárium, emlő carcinoma férfiben ált. anti-hu kissejtes tüdődaganat, vagy anti-crmp5 és neuropathiával társul prognózisa rossz
Paraneoplasiás limbikus encephalitis autoimmun szinaptikus encephalopathia sejtfelszíni antigének ingerület átvitelben szerepet játszó receptorok, állványfehérjék elleni antitestek antitestek receptorok internalizációját okozzák nem complement mediált destructio reverzibilis, funkciózavar klinikai kép: szubakut memóriazavar magatartásváltozás epilepsia dyskinesis
Limbikus encephalitisben észlelt ellenanyagok Antitest Gyakoriság Tumor Cytoplasmaris anti-hu 2% 90% kisejtes tüdő anti-ma2 3% 90% here anti-crmp5 2% 90% kisejtes tüdő Sejtfelszíni GABAB1 4% 50% VGKC (LGI1) 7% 20% NMDAR 67% 50% ovárium teratoma GluR1,2, AMPA 4% 70%
NMDA-R encephalitis fiatal nők (80%) prodróma: lázas megbetegedést követően 1-2 héttel korai tünetek: akusztikus hallucináció, zavartság, rövidtávú memóriazavar, epilepsiás rosszullét késői tünetek: akaratlan túlmozgások, choreoathetoid, mutismus, kataton állapot, tudatzavar, autonom instabiltás, hypoventilláció koponya MR 50%-ban kóros, temporalis lebeny, cortex, subcorticalis fehérállomány T2, FLAIR hyperintensitás liquor 80%-ban kóros: fehérje emelkedés, pleocytosis, OGP NMDA R elleni antitest ovárium teratoma 18 év felett 50%-ban
ESET 2 16 éves lány este halmozott GM convulsio komplex auditoros hallucináció agitált, inadequat érzelmek egy hónapja láz, fejfájás, hányás góctünete nincs perioralis dyskinesisek kataton soporosus hypertonia szteroidra nem javul plazmaferezisre lassan 1 hét alatt se/li NMDAR at hosszútávú kezelés? ovárium teratoma? EEG diszkrét eltérések labor normál, liquor OGP Illés Zs
VGKC komplex elleni antitesthez társuló limbikus encephalitisek VGKC komplex fehérjéi ellen termelődnek antitestek LGI1 (70%), CASPR2, Contactin2 szubakut memóriazavar, zavartság, mediotemporalis epilepsia 40 év feletti férfiak serumban hyponatraemia jellemző koponya MR 45%-ban pozitív, EEG 100%-ban ritkán paraneoplasiás Faciobrachialis dystoniás epilepsia (FBDS) gyógyszer rezisztens epilepsia és orofacialis és fvt-i túlsúlyú dystonia Morvan szindróma zavartság, insomnia, memóriazavar, neuromyotonia, myasthenia, thymoma, LGI1 és CASPR2 asszociált
Limbikus encephalitis AMPA R at Glutamát receptor elleni at (GluR1,2) memóriazavar, zavartság, pszichosis, epilepsia csak 40%-ban 60 év, nő, 70% paraneoplasiás emlő, tüdő, thymus Limbikus encephalitis GABAB R at GABAB receptor elleni at korai tünet 86%-ban epilepsia, majd memóriazavar, zavartság 60 év feletti férfi, 50%-ban paraneoplasiás kissejtes tüdő
Subacut sensoros neuropathia hátsó gyökér ganglion autoimmun gyulladásos folyamata szubakut, aszimmetrikus, felsővégtagok proximális részén indul lancináló, égő, zavaró fájdalom, zsibbadás előrehaladva valamennyi ideg érintetté válik, intercostalis, abdominalis perifériás idegek és agyidegek is mélyérzés kiesése miatt kifejezett ataxia ENG sensoros axonalis károsodás liquor fehérje emelkedés, néha OGP 50%-ban paraneoplasiás encephalomyelitis kialakulását előzi meg anti-hu kissejtes tüdőrák, anti-crmp5 kissejtes tüdő és thymoma ilyenkor chorea, demencia is társulhat, anti-ma 2 heredaganat
Paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus szindróma akut kezdetű multidirekcionális, arritmiás, kaotikus, szakkadikus mozgás a bulbusokban fixációra, sötétben fokozódik, alvás alatt sem szűnik végtag és törzsataxia, myoclonus kísérheti cerebellaris Purkinje sejtek pusztulása anti Ri főként nőkben emlő és ovárium carcinoma, ritkábban anti-hu, CRMP5, Zic2 20%-ban paraneoplasiás gyermekben neuroblastoma
Lambert-Eaton myastheniás szindróma neuromuscularis junctio paraneoplasiás szindrómája preszinaptikus VGCC elleni at miatt Ach release csökkent középkor, férfi:nő arány egyenlő fáradékonyság, alsóvégtagok proximális gyengesége mozgás ismétlése rövid ideig javítja az izomerőt, ellentétben MG-al ptosis, kettőslátás, bulbaris tünet enyhébb, nem domináló autonóm tünetek: szemszárazság, impotencia, vizelési zavar, konstipáció EMG 3 Hz ingerlésnél CMAP 10%-os redukciója maximális akaratlagos 15 s-os innerváció kapcsán 100%-ot meghaladó increment anti-vgcc 85% kissejtes tüdődaganat 60%
Terápia és prognózis Sejtfelszíni antigén elleni antitest mediált - jól reagál Limbikus encephalitisek NMDA, VKGC, LEMS, MG, POM Onconeurális antigén elleni, cytotoxicus T sejt és complement mediált, másodlagosan degeneratív folyamatokkal járó betegségek prognózisa rossz PCD, SSN, MND Összességében 75%-ban progresszív, daganat kezelés sikeressége fontos tényező Immunterápia Elsőként választandó: - szteroid - plazmaferezis - IVIG Másodikként választandó: - cyclophosphamid - rituximab
KIR PNS Ismert tumor Tumor nem ismert Újonnan diagnosztizált tumor Tumor remisszióban igen n Tumor recidiva rerrrrrrrrrrrrrerrr rrrecidivarecidiv nem a PNS diagnózisakor tünetek progrediálnak PNS diagnózisakor tünetek progrediálnak igen, KI 50 igen, KI<50 Nem nem igen, KI<50 igen, KI 50 Szupportív kezelés Tumor kezelése és/vagy szupportív terápia Tumor kezelése + immunszuppresszió A PNS javulása, stabilizációja PNS progressziója Immunszupresszió A és /vagy immunszupresszió B KI<50 KI 50 Szupportív kezelés PNS javulása, stabilizáció PNS progrediál Szupportív kezelés Immunszupresszió A Immunszupresszió B szteroid/ IVIG/ plazmaferezis cyclophosphamid/ rituximab
ESET 5 48 éves nőbeteg néhány napja kialakult memóriazavar koponya CT, MR vizsgálaton jobb oldalon temporalis T2, FLAIR hyperintensitas EEG negatív Liquor- fehérje 0.7 g/l, OGP, sejtmentes Szérum és liquor onconeurális at negatív Liquor HSV PCR negatív Szteroid kezelés mellett nem javul Plasmapheresis kezelés mellett igen tumor kutatás: mellkas-, has, kismedence CT, tumor markerek, mammográfia negatív PET-CT jo-i emlő FDG halmozás 2. Mammográfia negatív emlő MR pozitív emlőből többszörös biopsia- ductalis invasiv carcinoma
Köszönöm a figyelmet