PARANEOPLASIÁS IDEGRENDSZERI KÓRKÉPEK. PTE Neurológiai Klinika Trauninger Anita 2013

Átírás

1 PARANEOPLASIÁS IDEGRENDSZERI KÓRKÉPEK PTE Neurológiai Klinika Trauninger Anita 2013

2 Illés Zs

3 Paraneoplasiás idegrendszeri kórképek Ritka, daganatos betegek 0.5-1%-ában fordul elő Nem daganat direkt inváziója, vagy metastasisánakmegjelenése a központi vagy perifériás idegrendszerben Tumor fehérjéi ellen kialakult immunológiai folyamat 60-70%-ában speciális antitest azonosítható Szubakut kezdetű 60%-ban megelőzi a daganat észlelését Idegrendszer bármelyik alkotórészét érintheti

4 Idegrendszeri struktúra Szindróma Antitest Cortex limbikus encephalitis VGKC, CRMP-5, ANNA-1, ANNA-3, PCA-2, Ma2 encephalitis ANNA-1, 2,3, PCA-2, amphiphysin, AGNA-1, CRMP-5, ggl AchR,VGCC Diencephalon hypotahalamus diszfunkció Ma-2, ANNA-1 Chorea CRMP-5 hemiballismus parkinsonismus Ma-2 myoclonus VGKC Cerebellum cerebellaris ataxia PCA-1,2, Tr, CRMP-5, AGNA-1, ANNA-1,2,3, VGCC, GAD65, mglur1 Agytörzs agytörzsi encephalitis ANNA-1, 2,3, PCA-2, Ma2, CRMP-5, AGNA-1, VGCC opsoclonus/myoclonus ANNA-1,2 Stiff-person szindróma amphiphysin Agyideg bulbaris motoros neuropathia CRMP-5, ANNA-1, PCA-2 opticus neuropathia hallás csökkenés retinopathia CRMP-5, recoverin Gerincvelő myelopathia CRMP-5, VGCC, amphiphysin, ggl AchR, VGKC transvers myelitis ANNA-1,2 myoclonus ANNA-1, CRMP-5, ggl AchR, amphiphysin, Perifériás ideg és ganglionsensoros neuropathia VGKC, paraprotein sensomotros neuropathia motoros neuropathia PCA-1,2 plexus brachailis hyperexcitabilitás szindróma ggl AchR, VGKC, CRMP-5, musc AchR, GAD65 Autonóm és entericus idegrendszer dysautonomia ggl AchR, VGKC, CRMP-5, ANNA-1, striational gastrointestinalis dysmotilitás ANNA-1, VGKC, musc AchR, GAD65 Neuromuscularis junctio Lambert-Eaton szindróma VGCC, musc AchR, GAD65, ggl AchR, AGNA-1 Izom myasthenia gravis musc AchR, striational, ggl AchR, VGKC polymyositis/dermatomyositis anti-jo

5 Paraneoplasiás kórképek Klasszikus PNS Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció 50-60% Paraneoplasiás encephalomyelitis Subacut sensoros neuropathia Opsoclonus-myoclonus szindróma Lambert-Eaton szindróma Dermatomyositis Paraneoplasiás vagy autoimmun PNS Limbikus encephalitis 20-30% Nem klasszikus PNS Fokális encehalitisek <20% Stiff person Motoneuron betegségek Egyéb neuropathiák Neuromyotonia (Isaac's szindróma Myasthenia gravis

6 Antitest NUCLEARIS ANTITESTEK Tumor daganat%/ antitest előfordulás% Klinikai kép Antineurálisantitestek az esetek 60%ában észlelhetők Onconeurális vagy intracelluláris antitestek, direkt patogének Sejtfelszíni antitestek (receptor, ioncsatorna antigének ellen) anti neuronal nuclear antibody (ANNA-1, anti-hu) ANNA-2 (anti-ri) ANNA-3 anti glial nuclear antibody (AGNA-1) anti-ma2 kissejtes tüdődaganat, neuroblastoma, thymoma tüdődaganat, emlő carcinoma tüdődaganat, felsőlégút tumorai 81/43 86/43 90/30 kissejtes tüdődaganat 90/50 here germinális tumorai, tüdő, gastrointestinalis traktus tumorai, emlő carcinoma, non Hodgkin lymphoma ismeretlen paraneoplasias encephalitis (PEM), corticalis, agytörzsi encephalitis, PCD, myelitis, PSN, autonom diszfunkció agytörzsi encepahlitis, opsoclonusmyoclonus sensoros, sensomotoros neuropathia, cerebellaris ataxia, myelopathia, agytörzsi és limbikus encephalitis LEMS,PCD, sensoros neuropathia, limbikus encephalitis, sensomotoros neuropathia cerebellaris, agytörzsi, limbikus encephalitis, narcolepsia, cataplexia, hypnagog hallucinációk limbikus, cerebellaris, agytörzsi 92/27 Zic4 kissejtes tüdő carcinoma encephalitis CYTOPLASMARIS ANTITESTEK Purkinje cell cytoplasmic ovarium, enndometrium, antibody (PCA-1, anti-yo) emlő carcinoma 90/9 PCD PCA-2 agytörzsi, limbikus encephalitis, PCD, 80/63 kissejtes tüdő carcinoma LEMS, motoros neuropathia PCA-Tr Hodgkin lymphoma 90/? PCD, limbikus encephalitis amphiphysin emlő, tüdő daganat 80/38 Stiff-man, PEM kissejtes tüdő carcinoma, PEM, PCD, chorea, opticus CRMP-5, collapsin responsemediated thymoma, pajzsmirigy, vese 80/57 neuropathia, myelopathia, perifériás protein daganat neuropathia striational (harántcsíkolt kissejtes tüdő carcinoma, ismeretlen izom, sarcomer proteinek) thymoma, emlő myasthenia gravis SEJTFELSZÍNI ANTITESTEK voltage gated calcium ismeretlen channel N típus, VGCC tüdő, emlő, ovarium LEMS, PCD VGCC P/Q kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen LEMS, PCD thymoma, kissejtes tüdő ismeretlen AchR muscle carcinoma myasthenia gravis thymoma, kissejtes tüdő AchR ganglion carcinoma ismeretlen autonom neuropathia voltage gated potassium channel, VGKC thymoma, kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen NMDA-R ovarium teratoma 59/? limbikus encephalitis, Moorvan syndroma, PCD, Gi-dismotilitás, parkinsonimus, tremor, chorea, sensoros neuropathia, hyponatraemia, dyssomnia, hyperphagia psychosis, memóriazavar, orofacialis dysmetria, choreoathetoid mozgászavar, catatonia, centralis hypoventillatio kissejtes tüdő carcinoma, AMPA-R ismeretlen thymoma, emlő carcinoma limbikus encephalitis, atípusos psychosis GABA B -R kissejtes tüdő carcinoma ismeretlen limbikus encephalitis PERM-progresszív encephalitis ismeretlen glycin receptor tüdő daganat rigiditással és myoclonussal mglu-r1 Hodgkin lymphoma ismeretlen PCD

7 JNNP beteg adatai Antitest Szindróma Tumor anti-hu 58% perifériás neuropathia (SSN) 44% kissejtes tüdő 64% encephalomyelitis 17% nem kissejtes tüdő 6% agytörzsi encephalitis 9% emlő 2% limbikus encephalitis 5% nincs 13% anti-yo 20% cerebellaris degeneráció 92% nőgyógyászati 54% emlő 19% nincs 8% anti-cv2/crmp5 8% perifériás neuropathia 40% kissejtes tüdő 52% egyéb 35% nincs 17% anti-ma2 6% limbikus encephalitis 58% here 31% agytörzsi encephalitis 21% emlő 10% cerebellaris degeneráció 16% nincs 3% anti-ri 5% agytörzsi encephalitis 60% emlő 53% limbikus encephalitis 20% nincs 13% cerebellaris degeneráció anti-tr 3% cerebellaris degeneráció 89% Hodgkin lymphoma 67% nincs 11%

8 Paraneoplasiás idegrendszeri kórképek diagnosztikája - jellegzetes neurológiai tünet együttes - antineurális antitestek azonosítása - központi idegrendszeri kórkép esetén koponya MR vizsgálat -PLE temporalislebeny mediális részének T2, FLAIR hyperintensitása, -PEM corticalis T2, FLAIR hyperintens eltérés, vagy menigealis kontraszthalmozás, -PCD cerebellaris atrophia - liquor vizsgálat 93%-ban pozitív -67%-ban fehérje szint emelkedés -39%-ban pleocytosis -63%-ban OGP, 10%-ban csak OGP - Elektrofiziológiai vizsgálat -ENG polyneuropathia: sensoros/ motoros, demyelinisatios/ axonalis -MG sorozatingerlés decrement, LEMS increment - Izom vagy idegbiopsia inkább differenciál diagnosztikai céllal

9 Tumorkutatás - általános tünetek: fogyás, We, CRP emelkedés - tumormarkerek -tüdő daganat: mellkas rtg43%, mellkas CT 85%, PET-CT 93%, bronchoscopia, mediastinoscopia -thymoma: mellkas CT és MR 88-90% - emlő: mammographia 40%, emlő MR 80% - ovárium: transvaginalis UH 50%, kismedence CT, MR 85-90% -here: UH 72% kismedence CT 90% -4 évig 6 havonta ismételni kell

10 Tumormarkerek Szervrendszer Daganattípus Tumormarker Vér lymphoma neprilysin lymphosarcoma CD3, CD72a Endokrin pajzsmirigy carcinoma thyreoglobulin medullaris pajzsmirigy daganat calcitonin, carcinoembrionalis antigén (CEA) phaechromocytoma normetanephrin, Enolase 2 neuroendocrin tumorok synaptophysin, chromogranin A, NSE neuroblastoma homovalilinsav, NSE Idegrendszer agydaganat proliferating cell nuclear antigen (PCNA) astrocytoma glial fibrillary acidic protein (GFAP) melanoma S-100 protein Cardiovascularis és respiratorikus rendszer tüdő NSE, CEA, Enolase 2, autocrin motility factor haemangiosarcoma (endothel) Factor VIII Emésztőszerv colorectal tumor CEA, CA 19.9 gyomor CA 72.4 pancreas daganat Ca 19.9, CEA, CA 242, tumor associated glicoprotein 72 hepatocellularis Alpha-foetoprotein (AFP) Reproduktív rendszer ovarium tumor CA 125, hcg, AFP, testosteron, inhibin here daganat hcg, AFP prostata PSA, early prostate cancer antigen 2, SPINK- 1, GOLPH-2, PLA-3, TMPRSS2 csírasejtes tumor NANOG húgyhólyag HER-3, NMP22 emlő daganat CA 15.3, HER-2, HER-3, cathepsin-d Musculosceletalis rhabdomyosarcoma desmin Általános sarcoma vimentin carcinoma cytokeratin

11 Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció -hetek, hónapok alatt alakul ki -progresszív cerebellaris tünetek -lassan rosszabbodó törzs és járási ataxia -fokozódó végtag ataxia -teljes járásképtelenség -vertigo, nystgamus, dysarthria -anti-yo, cerebellaris Purkinje sejtek destructioja -ált. 60 éves életkor, női nem, ovárium, emlő carcinoma -férfiben ált. anti-hukissejtes tüdődaganat, vagy anti-crmp5 és neuropathiával társul -prognózisa rossz

12 ESET 1 Illés Zs

13 Illés Zs

14 Paraneoplasiás limbikus encephalitis - autoimmun szinaptikus encephalopathia - sejtfelszíni antigének -ingerület átvitelben szerepet játszó receptorok, állványfehérjék elleni antitestek - antitestek receptorok internalizációját okozzák - nem complement mediált destructio - reverzbilis, funkciózavar - klinikai kép: szubakut - memóriazavar - magatartásváltozás -epilepsia - dyskinesis

15 Limbikus encephalitisben észlelt ellenanyagok Antitest Gyakoriság Tumor Cytoplasmaris anti-hu 2% 90% kisejtes tüdő anti-ma2 3% 90% here anti-crmp5 2% 90% kisejtes tüdő Sejtfelszíni GABAB1 4% 50% VGKC (LGI1) 7% 20% NMDAR 67% 50% ovárium teratoma GluR1,2, AMPA 4% 70%

16 NMDA-R encephalitis -fiatal nők (80%) - prodroma: lázas megbetegedést követően 1-2 héttel -korai tünetek: akusztikus hallucináció, zavartság, rövidtávú memóriazavar, epilepsiás rosszullét -késői tünetek: akaratlan túlmozgások, choreoathetoid, mutismus, katatonállapot, tudatzavar, autonominstabiltás, hypoventilláció -koponya MR 50%-ban kóros, temporalislebeny, cortex, subcorticalis fehérállomány T2, FLAIR hyperintensitás - liquor 80%-ban kóros: fehérje emelkedés, pleocytosis, OGP -NMDA R elleni antitest - ovárium teratoma 18 év felett 50%-ban

17 ESET 2 16 éves lány este halmozott GM convulsio komplex auditoros hallucináció agitált, inadequat érzelmek egy hónapja láz, fejfájás, hányás góctünete nincs perioralis dyskinesisek kataton soporosus hypertonia EEG diszkrét eltérések labor normál, liquor OGP szteroidra nem javul plazmaferezisrelassan 1 hét alatt se/li NMDAR at hosszútávú kezelés? ovárium teratoma? Illés Zs

18 VGKC komplex elleni antitesthez társuló limbikus encephalitisek - VGKC komplex fehérjéi ellen termelődnek antitestek - LGI1 (70%), CASPR2, Contactin2 -szubakut - memóriazavar, zavartság, mediotemporalis epilepsiás rosszullétek -40 év feletti férfiak - serumban hyponatraemia jellemző - koponya MR 45%-ban pozitív, EEG 100%-ban - ritkán paraneoplasiás -Faciobrachialis dystoniás epilepsia(fbds) -Gyógyszer rezisztens epilepsia és orofacialis és fvt-i túlsúlyú dystonia -Morvan szindróma -zavartság, insomnia, memóriazavar, neuromyotonia, myasthenia, thymoma, LGI és CASPR2 asszociált

19 Limbikus encephalitis AMPA R at - Glutamát receptor elleni at(glur1,2) - memóriazavar, zavartság, pszichosis, epilepsia csak 40%-ban - 60 év, nő, 70% paraneoplasiás emlő, tüdő, thymus Limbikus encephalitis GABAB R at - GABAB receptor elleni at - korai tünet 86%-ban epilepsia, majd memóriazavar, zavartság -60 év feletti férfi, 50%-ban paraneoplasiáskissejtes tüdő

20 Subacut sensoros neuropathia - hátsó gyökér ganglion autoimmun gyulladásos folyamata - szubakut, aszimmetrikus, felsővégtagok proximális részén indul - lancináló, égő, zavaró fájdalom, zsibbadás -előrehaladva valamennyi ideg érintetté válik, intercostalis, abdominalis perifériás idegek és agyidegek is - mélyérzés kiesése miatt kifejezett ataxia - ENG sensoros axonalis károsodás - liquor fehérje emelkedés, néha OGP -50%-ban paraneoplasiásencephalomyelitiskialakulását előzi meg -anti-hukissejtes tüdőrák, anti-crmp5 kissejtes tüdő és thymomailyenkor chorea, demenciais társulhat, anti-ma2 heredaganat

21 ESET 3 Illés Zs

22 Kombinált paraneoplasiásszindróma Illés Zs

23 Paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus szindróma - akut kezdetű -multidirekcionális, arritmiás, kaotikus, szakkadikusmozgás a bulbusokban - fixációra, sötétben fokozódik, alvás alatt sem szűnik - végtag és törzsataxia, myoclonus kísérheti - cerebellaris Purkinje sejtek pusztulása -anti Rifőként nőkben emlő és ovárium carcinoma, - ritkábban anti-hu, CRMP5, Zic2-20%-ban paraneoplasiás - gyermekben neuroblastoma

24 Lambert-Eaton myastheniás szindróma - neuromuscularis junctio paraneoplasiás szindrómája - preszinaptikus VGCC elleni at miatt Ach release csökkent - középkor, férfi:nő arány egyenlő - fáradékonyság, alsóvégtagok proximális gyengesége - mozgás ismétlése rövid ideig javítja az izomerőt, ellentétben MG-al - ptosis, kettőslátás, bulbaris tünet enyhébb, nem domináló -autonomtünetek: szemszárazság, impotencia, vizelésizavar, konstipáció - EMG 3 Hz ingerlésnél CMAP 10%-os redukciója -maximális akaratlagos 15 s-osinnervációkapcsán 100%-ot meghaladó increment - anti-vgcc 85% - kissejtes tüdődaganat 60%

25 Illés Zs

26 Terápia és prognózis Sejtfelszíni antitest mediált jól reagál Limbikus encephalitisek NMDA, VKGC, LEMS,MG, POM Degeneratív betegségek prognózisa rossz PCD, SSN, MND Összességében 75%-ban progresszív, daganat kezelés sikeressége fontos tényező Immunterápia Elsőként választandó: - szteroid - plasmapheresis -IVIG Másodikként választandó: - cyclophosphamid -rituximab

27 KIR PNS Ismert tumor Tumor nem ismert Újonnan diagnosztizált tumor Tumor remisszióban igen Tumor recidiva nem PNS diagnózisakor tünetek progrediálnak PNS diagnózisakor tünetek progrediálnak igen, KI 50 igen, KI<50 Nem nem igen, KI<50 igen, KI 50 Szupportív kezelés Tumor kezelése és/vagy szupportív terápia Tumor kezelése + immunszuppresszió A PNS javulása, stabilizációja PNS progressziója Immunszupresszió A és /vagy immunszupresszió B KI<50 KI 50 Szupportív kezelés PNS javulása, stabilizáció PNS progrediál Szupportív kezelés Immunszupresszió A Immunszupresszió B szteroid/ IVIG/ plazmaferezis cyclophosphamid/ rituximab

28