Paraneoplasiás syndromák

Átírás

1 Paraneoplasiás syndromák Pfliegler György DE OEC Belgyógyászati Intézet Ritka Betegségek Tanszék 1

2 Tumorhoz társuló tünetegyüttesek (paraneoplasiás syndromák: PNS) Első leírók Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l Hotel - Dieu de Paris, JB Balliēre et Fils, 1865, vol. 3. pp Oppenheim H. Über Hirnsymptome bei Carcinomatose ohne nachweisbare Veränderungen im Gehirn. Charité-Annalen (Berlin) 1888; 13: Auche M. Des nevrites peripheriques chez les cancereux. Rev Med. 1890;10: Elnevezés Guichard A, Vignon G La polyradiculonéurite cancéreuse métastatique. J. Med Lyon 1949;30:

3 PNS: MEGHATÁROZÁS Szűkebb értelemben a tumorsejt által termelt valamilyen anyag (cytokin, hormon stb.) és/vagy valamilyen szerv/szövet kölcsönhatása (sokszor autoimmun reakciója) következtében kialakuló változatos tünetegyüttes. Tágabb értelemben A daganatos betegség kórlefolyása/kezelése során fellépő, nem a daganatoknak a célszervekben megjelenő, közvetlen tünetei. A tünetegyüttes megjelenése többnyire nem korrelál a daganatos betegség stádiumával, prognosisával, sőt időben meg is előzheti annak tüneteit; önálló életet él. 3

4 PNS: pathomechanizmus Funkcionálisan aktív peptidek, hormonok, cytokinek, enzymek secretálódnak (pl. endokrin syndromák, DIC, thrombosis, elektrolyt zavarok stb.) Egy részük, pl. alphafoetoprotein, carcinoembryonalis antigen a magzati korban normálisan is megvannak markerek is! Immunológiai: a tumor ellen termelődött antitesteknek az egészséges szövetekkel szembeni keresztreakciója (neurológiai syndromák, pl. Ophelia sy) Nagy tömegű tumor szétesése (tumor lysis sy) Tumor sejtek és/vagy általuk termelt anyag hatása a keringő vér viscositására (hyperviscositas sy) 4

5 PNS: előfordulás, megjelenés Előfordulás Ritka betegség: tumoros betegek 2-20 %-ában (8 % átlag); fiatalokban ritkább (főként: here-, emlőrák, Hodgkin-kór, neuroblastoma esetén), általánosságban leggyakrabban kissejtes tüdőrák; számuk nő (jobb diagnosztika, több, hosszabb ideig élő beteg) Megjelenés Daganat felismerése előtt pl. thrombosis, neurológiai tünetek Aktív stádiumban pl. thrombosis, hyperviscositas, amyloidosis Kezelés kiváltotta pl. tumor lysis syndroma, cytopeniák következményei (vérzés, fertőzés) stb. 5

6 PNS mely daganatokhoz társul? Majdnem valamennyi malignus daganathoz Gyakoriság: kissejtes tüdőrák emlő nőgyógyászati tumorok lymphomák Ritka: mesenchymális tumorokban (sarcomák), primaer agytumorhoz társulóan 20 %-ban (sectioval) sem lehet igazolni a tumort in vivo (pyrrhusi) győzelem? (tumornövekedés és metastasis kontroll) 6

7 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK I. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS VÉRALVADÁSI ZAVAROK: THROMBOHAEMORRHAGIÁS SYNDROMA 7

8 Tumor kóros haemostasis időben első jel is lehet! A. Trousseau 1865:...rákos betegben gyakori valamelyik végtag fájdalmas duzzanata ha pl. egy gyomorbetegség természetét illetően kétségem van, az eloszlik, ha a betegben phlegmasia alba dolens alakul ki aminek oka a vér spontán alvadása lehet Ref: Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l Hotel - Dieu de Paris, JB Balliēre et Fils, 1865, vol. 3. pp Trousseau: 1867-ben thrombophlebitis (migrans) - 6 hónap múlva gyomorrákban 8

9 Mik a bizonyítékai a tumor és thromboembolia (VTE) közti kapcsolatnak? Szövettani tumor thrombusok, fibrin depositumok, thrombocyta adhaesio a tumorhoz Epidemiologiai 6-7x gyakoribb, a daganatos betegek 20 %-ában halálukkor 50 %-ukban található VTE közülük minden 7-ik pulmonalis emboliában (PE) hal meg, alapbetegségétől még élhetne a 2. leggyakoribb, járóbetegekben a leggyakoribb 2 halálok 3x hajlamosabb az ismétlődésre, többnyire súlyosabb lefolyású. Laboratóriumi Intravasalis alvadás jelei FpA, IIF1+2, TAT, fm, d-dimer, TF, VIIa, TFPI, Szerzett APC rezisztencia (FVLeiden mutáció nélkül) Endogen anticoagulansok elhasználódásának jelei AT, PC, PS A hyperkoagulabilitás mellett gyakorta vérzékenység is van! (Új fogalom: thrombohaemorrhagiás syndroma: THS) 9

10 Miért fokozott a tumoros betegek thrombosis-hajlama? A daganatok alvadásaktív tényezők sorát termelik: TF, tumor prokoaguláns, VEGF, thr., monocyta aktiválás; genetikai tényezők pl. RAR (PMC-ben) TF, JAK2 (PV) thr. procoag. ) Egyidejű gyulladás, immunreakciók: akut fázis fehérjék (pl. vwf, FVIII, fibrinogén) Mechanikai vérelfolyási akadály (külső-belső kompresszió) léphet fel; A radio- és/vagy chemotherapia, endokrin kezelés egyes formái önmagukban is thrombogenek (pl. thali/lenalidomid, L-asparaginase, tamoxifen, oestrogenek stb.) Egyéb komorbid tényezők (fekvés, infekció, vénás katéter, műtét, időskor stb.) gyakran vannak jelen. 10

11 Miért fokozott a tumoros betegek vérzés-hajlama? Kezelés mellékhatásaként vagy a csontvelő infiltrációja, fokozott felhasználás, rövidült élettartam miatt, számos esetben thrombocytopenia alakul ki Bizonyos malignus betegségekben (pl.myeloma multiplex, myeloproliferatív sy) a vérlemezkék működése gátolt thrombocytopathia A máj érintettség miatt csökken az alvadási faktorok képzése coagulopathia Thrombosis-vérzés sokszor együtt, egymás mellett ezért thrombohaemorrhagiás tünetegyüttes coagulopathia Thrombocytás purpura Myeloprolif. thr.pathia 11

12 Mely tumorféleségekben a legfenyegetőbb a VTE? Függ a daganat szövettanától, stádiumától, lokalizációjától, az általa termelt anyagtól (pl. mucin), a kezelés fajtájától és a beteg állapotától (thrombophilia, comorbiditás stb.) Igen nagy kockázat: Agy (2.37), ovarium (2.16), ill. hasnyálmirigy (2.05), méh (3.40) rákban, akut promyelocyta leukaemiában (DIC) Nagy kockázat csírasejt tumorokban, leukaemiákban (2.18) és nem-hodgkin lymphomákban (1.80), gyomorrák (1.49), veserák (1.41), tüdő Thrombogen kezelések Emlőrák: cemoth.+ antioestrogen, prostata rák: chemoth. + hormon, nőgyógyászati tumorok + kombinált chemo-radiotherapia, tüdőtumor + chemotherapia, gyomortumor + kezelés, metastatizált béldaganat + kezelés, myeloma multiplex: thalidomid<<lenalidomid! Nagy daganatműtétek A thrombosisok száma azonban adott tumor gyakoriságától is függ (pl. kisebb kockázatú csoportban több beteg és thrombosis) Kezelés/megelőzés LMWH, NOAC (új, oralis antixa és anti-iia gátlók) Relatív kockázat, Heit, 2005 nyomán 12

13 Paraneoplasiás vérzékenység/thrombosis Kumarin okozta necrosis hátterében malignus alapbetegség (is) lehet. Hólyag tumoros beteg (felső kép) Kumarin necrosis Szerzett haemophilia az esetek nagy részében malignus alapbetegségben lép fel Szerzett haemophilia 13

14 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK II. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS ENDOKRIN ZAVAROK: PARANEOPLASIÁS ENDOKRIN SYNDROMÁK 14

15 Fontosabb, endokrin paraneoplasiás syndromák Elégtelen andidiuretikus hormon secretio syndromája (SIADH) Hypercalcaemia Cushing syndroma Hypoglycaemia 15

16 SIADH (többnyire tu dg után!) Okok A tumor sejtek ADH és atrialis natriuretikus hormonterelése: Na ürítés, vízürítés Tünetek Hangulatzavar, gyengeség, elesések, izomgörcsök, anorexia, hányinger, zavartság, depresszó, coma Laboratórium Hyponatraemia, fokozott osmolaritású vizelet Daganat Kissejtes tüdőrák, mesothelioma, hólyag-, ureter-,agy-, emlő-, mellékvesekéreg-, prostata-, méhnyakrák, prostata, lymphoma, thymoma, Ewing-sarcoma Kezelés Folyadékmegszorítás, megfelelő fehérje- és sóbevitel, hypertoniás sóoldat, demeclocyclin, tolvaptan 16

17 Hypercalcaemia (többnyire tu dg után!) Okok PTHrP secretio (80 %) PTH-szerű hatás (csont-vese anyagcsere); Közvetlen osteolyticus hatás (20%) pl. emlőrák, myeloma multiplex stb.; Igen ritkán: D- vitamin secretáló tumorok (lymphomák stb.) Tünetek Hányinger/hányás, letargia, veseelégtelenség, RR!, ataxia, coma Laboratórium PTH =; PTHrP ; Ca ++ (életveszélyes 3.5 mmol/l) Daganat MM, emlőrák, vese-, tüdőrák, lymphoma (főként HTLV asszoc.), ovarium, méh rossz prognosztikai jel Kezelés Salsol+furosemid (vese-resorptiót gátolja), prednisolon (tu ellenes hatás, GIresorptiót gátolja), bisphosphonatok (súlyos esetben): osteoclast gátlás állkapocs necrosis, vesekárosítás (!), calcitonin (vesebetegeknek is adható), mitrhamycin (osteoclast gátlás), haemodialysis 17

18 Cushing-syndroma (többnyire tu dg előtt!) Okok A tumor sejtek ACTH, CRF termelése. Tünetek Izomgyengeség, RR!, vizenyők, centripetális elhízás Laboratórium Hypokalaemia, se cortisol, dexamethasonnal nem suppr. vagy norm. ACTH Daganat Kissejtes tüdőrák, neuroendokrin hörgő carcinoid tu 60 %!, thymoma, GI, pancreas, PM medillaris cc, mellékvese, ovarium Kezelés Ketokonazol, octreotid, aminoglutethimid, metyrapon, adrenalectomia 18

19 HYPOGLYCAEMIA (tu dg előtt/után!) Okok A tumor sejtek insulin termelő szigetsejt insulinoma vagy nemszigetsejt tumor (NICT; főként idősekben, insulin vagy IGF-2) tartós vagy visszatérő hypoglycaemiát okoz. Tünetek Izzadás, tremor, anxietas, éhségérzet, görcs, zavartság, coma Laboratórium Insulinoma: glu ; INS, C-peptide, IGF2:IGF1 <1,44, NICTH: glu, INS, C-peptid, IGF2:IGF1 5-10! Daganat Tüdő, mesothelioma, sarcomák, GI tumorok Kezelés Glucose, dexamethason, prednisolon, diazoxid, glucagon, octreotid, növekedési hormon 19

20 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK III. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS IDEGRENDSZERI TÜNETEK: PARANEOPLASIÁS NEUROLOGIAI SYNDROMÁK 20

21 PARANEOPLASIÁS IDEGRENDSZERI TÜNETEK (80 % - tu dg előtt!) Okok A tumorsejtek és az idegrendszeri sejtek keresztreakciója, a tumor ellen képződött (onconeuralis) antitestekkel + specif T-ly. Tünetek Érintett területtől függően: kognitív, személyiségi zavar, ataxia, bénulás stb.(nem specifikusak, esetek zömében ezen tünetek nem PN!) Laboratórium Képalkotó, EEG, EMG, PET, Lp (gyulladásos jelek, antitestek: se, liquor de 30 %-ban nem mutathatók ki, ill. at normál egyének is kimutatható olykor,ill. fordítva: igazolt PNS (specif. sejt+tünet;; valószínűsített PNS : vagy/vagy. ON-At+, tu? követés, vizsgálatok ismétlése Daganat ritka (<1%), de immunrendszert érintő tu, pl. MM, neuroendokrin, ill. SCLC 5-10 %) Kezelés Nem a tu sejtek termelik, így anti-tu th.nem mindig eredményes immunosuppresso (ugyancsak változó siker), thymectomia stb. 21

22 Néhány paraneoplasiás antitest (PNA), antigénjeik és támadáspontjuk Antitest Antigén Támadáspont Anti-Hu (ANNA-1) kd neuron specif. RNS kötő fehérje Minden idegsejt mag Anti-Ri (ANNA-2) kd RNS kötő fehérje Minden idegsejt mag, kiv.hátsó ggl. ANNA kd Purkinje sejtek Anti-Yo (PCA-1) 34 és 62 kd, DNS kötő, gén transcr.szabályzó Purkinje sejtek Yo-jelzett kisagyi Purkinje sejt Anti-PCA kd Purkinje-sejt cytoplasma, egyéb Anti-mGluR1 Metabotrop glutamát receptor -1 Purkinje sejtek, rosok anti-crmp Collapsin választ közvetítő fehérje Collapsin receptor Anti-VGCC Csatorna fehérje Voltage gated kálcium csatorna PEM = paraneopl.encephalomyelitis; LE= limbikus encephalitis; BE= agytörzsi encephalitis; PCD: paraneopl.cerebellaris degeneratio; POM: paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus; PSN: paraneoplasiás szenzoros neuropathia; LEMS: Lambert-Eaton myastheniás syndroma. 22

23 Neuro-PNS syndromák: limbikus rendszer gyulladása (LE) Tünetek Hangulatváltozások, görcskészség, hypothalamus sy (hyperthermia, somnolencia, endokrin tünete; napok-hónapok) Antitestek Anti-Hu (SCLC); anti-ma2 (here); anti-cv2, anti-amphiphysin Diagnosis EEG, MRI, FDG-PET: gócok, metabolizmus, intenzitás a temporalis lebenyben. Lp:pleocytosis, IgG, oligoclonalis csíkok Daganat SLCL (50 %), here (8%), thymoma, teratoma, M. Hodgkin) Terápia HIVIG (0.4-1 g/nap 3 g), methylprednisolon ( g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis, cyclophosphamid (2 mg/tskg p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv 23

24 Neuro(psychiatriai?)-PNS: OPHELIA SYNDROMA 33-éves ffi. M.Hodgkin IVB, ns, COPP (1988) Hónapokig panaszmentes Majd átmeneti főfájás, ill. két héttel később: a dolgok valószínűtlenné váltak, déja vu, jamais vu élmények, álmodozó, alvajáró megjelenés. Neuropsychiatriai dg.: temporalis lebeny sy. Képalkotók, Lp: neg. ABVD 1.ciklus után a tünetek megszűntek. Dg.: Ophelia sy (Carr I, Lancet, 1982, 844-5) verosim: anti-cv2 (az esetek 30 %-ában nem igazolható az antitest) Alapbetegség kezelése megszűntette a psychiatriai tüneteket is Pfliegler és mtsai. Br J Haematol, 1990, 74,

25 Neuro-PNS syndromák: cerebellaris degeneratio Tünetek Ataxia, dysarthria, dysphagia, hányinger, zavartás Antitestek Anti-Yo, anti-hu, anti-crmp5 (CV2), anti-ma, anti-tr, anti-ri, anti-vgcc, anti-mglur1 Diagnosis MRI:cerebellaris sorvadás (kései jel), FDG-PET: metabolizmus (korai) metabloizmus (kései) jel Daganat SLCL, nőgyógyászati, Hodgkin-lymphoma, emlőrák Terápia HIVIG (0.4-1 g/nap 3 g), methylprednisolon ( g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis, cyclophosphamid (2 mg/tskg p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv 25

26 Neuro-PNS syndromák: cerebellaris degeneratio - PNET 56 é nő: tarkó- és homloktáji fejfájás, járás-bizonytalanság miatt kivizsgálás az Idegklinikán. Koponya CT a kisagyban j.o. 3x2 cm-es térfoglalást igazolt. A daganat UH ellenőrzés mellett eltávolították az Idegsebészeti Klinikán. Szövettan: PNET. Primaer tumor: nyelőcső kifekélyesedő daganata Kombinált cytostatikus kezelés fél éves túlélés Anti CD99 26

27 A rejtett tumor megtalálása 69 éves ffi ismeretlen eredetű kisagyi tünetegyüttes. Ok (beleértve a tumor keresést): ismeretlen. FDG-PET bal állkapocs alatt forró pont Histologia:Hodgkin-kór Kezelés: kisagyi tünetek szűntek. Rees, J H J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75,43 27

28 Neuro-PNS syndromák: Lambert-Eaton syndroma (LEMS) Tünetek Avt izomgyengeség, fáradékonyság, légzési nehezítettség, bulbaris és autonom tünetek (pl. ptosis, impotencia stb.) Antitestek Anti-VGCC (P/Q typus) Diagnosis EMG: low rate stimulusra csökkent, high rate stimulusra fokozott válasz Daganat SLCL (3 %), prostata, cervix, adenocc Terápia 3,4 DAP (80 mg/nap p.o.), guanidin (575 mg/nap) p.o.+ pyridostigmin kb. 300 mg/nap p.o.), prednisolon ( mg/2d), azathioprin (2.5 mg/tskg/nap p.o., HIVIG (0.4-1 g/nap 3 g), methylprednisolon ( g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis 28

29 Neuro-PNS syndromák: myasthenia gravis (MG) Tünetek Fáradékonyság, oculobulbaris, végtagizmok, diaphragma gyengesége Antitestek Anti-AchR Diagnosis EMG repetitív ingerlése csökkent válasz Daganat Thymoma MG betegek 15 %-ában Terápia Thymectomia, pyridostigmin 600 mg/nap, prednisolon 1 mg/kg/nap p.o., HIVIG (0.4-1 g/nap 3 g), apheresis, cyclophosphamid (50 mg/tskg iv négy napig, tacrolimus 3-4 m/nap, CyA (3 mg/tskg/nap, p.o.), mycophenolat mofetil (1-3 g/nap p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv 29

30 Neuro-PNS syndromák: autonom neuropathia Tünetek Lassú kezdet, sympatho-parasympatho- tünetek (orthostat.hypotonia, arrhythmia, dysphagia, incontinentia, pseudoobstructio, fogyás stb.) Antitestek Anti-Hu, anti-crmp5 (CV2), anti AchR, anti-amphiphysin Diagnosis Gyomor rtg/ct: tág, atoniás gyomor, oesophagus manometria: atonia stb. Daganat SLCL, thymoma Terápia Orthostas.hypotonia: só-vízfelvétel fokozása, fludrocortison: mg/nap p.o., midodrine mg 3x naponta, coffein 200 mg/nap; pseudoobstructio: neostigmin 2 mg/iv 30

31 Neuro-PNS syndromák: subacut peripheriás sensoros neuropathia Tünetek Paraesthesiák/fájdalom fvt, majd avt, változó megjelenésű ataxia, mélyreflexe, mélyérzés csökken/hiányzik lassú kialakulás Antitestek Anti-Hu, anti-crmp5 (CV2), anti-amphiphysin Diagnosis ENG: csökkent/hiányzó vezetés, Lp: pleiocytosis, IgG!, oligoclonalis csíkok Daganat SLCL (80 %), emlő, ovarium, sarcomák, Hodgkin-lymoma Terápia Mehylprednisolon (1 g/nap/iv), cyclophosphamid (3 mg/tskg/nap p.o.), HIVIG (0.4- g/d -3 g), apheresis 31

32 Neuro-PNS változatos megjelenés központi idegrendszert érintő megjelenési formák Agy és retina Paraneoplasiás encephalomyelitis sensoros neuropathia Limbikus kéreg encephalitise Agytörzsi ecephlaitis Paraneoplasiás encephalomyelitis rigiditással Paraneoplasiás cerebellaris degeneratio Paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus paraneoplasiás retina degeneratio Gerincvelő, ganglionok, hátsó- és elülső szarvi sejtek Myelitis Akut necrotizáló myelopathia Paraneoplasiás sensoros neuropathia Stiff person syndroma Mozgató neuron syndromák 32

33 Neuro-PNS változatos megjelenés peripheriát (IR+izom) érintő megjelenési formák Peripheriás ideg Szenzoros neuropathia (axonalis vagy demyelinizáló) Szenzoromotoros neuropathia (pl.mm-poems) Akut gyulladásos demyelinizáló neuropathia (HL, NHL) Motoros neuropathia (NHL) Microvasculitises neuropathia (B-sejt lymphomákban) Autonom neuropathia (kissejtes tüdő, anti-hu, bél, M-protein, amyloid) Neuromyotonia (thymoma, kissejtes tüdőrák, izomgörcsök, izzadás stb.) Neuromuscularis iunctio Lambert-Eaton syndroma Myasthenia gravis Izom Polymyositis/dermatomyositis (főként idősekben) Akut necrotizáló myopathia (rhabdomyolysissel, fatalis) 33

34 PNS: egy tumor több syndroma! Thymoma IDEGRENDSZEI SYNDROMÁK Myasthenis gravis Neuromyotonia rippling muscle sy GI pseudo-obstrucio Autonom neuropathia Stiff person sy Cerebellaris sy Encephalopathia SZISZTÉMÁS SYNDROMÁK Szerzett hypogammagobulinaemia Cushing sy Pure red cell aplasia Alopecia Hypercalcaemia Pemphigus Kissejtes tüdőrák IDEGRENDSZERI SYNDROMÁK Lambert-Eaton Autonom neuropathia Szenzoros neuronopathia Myelopathia Cerebellaris sy Opsoclonus-myoclonus Limbikus encephalopathia SZISZTÉMÁS SYNDROMÁK Hypercortisolizmus (ACTH) Carcinoid (serotonin) Ca (parathyreoidea) Hyperpigmentatio (MSH) SIADH: Na (ADH) Erythrocythaemia (Erythropoietin) Gyneomastia (gonadotropin) Hypoglycaemia (insulin) Diabetes (glucagon) 34

35 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK IIII. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS BŐRTÜNETEK: PARANEOPLASIÁS DERMATOLOGIAI SYNDROMÁK 35

36 PARANEOPLASIÁS BŐRGYÓGYÁSZATI TÜNETEK többnyire a tu/relapsus dg előtt! Jellemzők Általában olyan tünetek, amelyek nem tumorhoz társulóan is előfordulnak Kezelésük: alapbetegség + speciális bőrgyógyászati (kevésbé hatásos) Syndromák Acanthosis nigricans Dermatomyositis Erythrodermia Tumorhoz társuló pemphigus Sweet-syndroma Szerzett ichthyosis Akrokeratosis paraneoplastica (Bazex tumor) stb 36

37 Dermato-PNS: acanthosis nigricans Tünetek Vastag, főként hónalj-nyaktájon, de a nyh-kon, ill. mucocutan átfedéseknél. Tenyér, kézhát, izületek felett: tripe palms Pathomechanizmus Bőr-, majd izomgyulladás Diagnosis CK!, GOT, GPT, EMG: sp.aktivitás, fibrillatio, repetitiv kisülések, stb. Izombiopsia: B-T sejtes perivasc. Infiltr., perifascicul. Izomatrophia. Kornak megfelelő tu-szűrés! (főként? Nincs Raynaud sy, gyors kezdet, We!, CK 2000 U/L Daganat Ovarium, emlő, prostata, tüdő, colorectalis, M. Hodgkin, nasopharyngealis Terápia Prednisolon, methyprednsisolo, azathioprin, CyA, cycloph., HIVIG,alapbetegség kezelése 37

38 Dermato-PNS: erythrodermia Tünetek Vörhenyes, gyakran viszkető hámlás Pathomechanizmus Gyulladásos reakció Diagnosis Bőrbiopsia: sűrű, perivascularis lymphocyta beszűrődés Daganat CLL, cutan, T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides), GI, felnőtt-t sejtes leukaemia/lymphoma, myeloprolif.sy Terápia Külsőleg corticosteroid, PUVA 38

39 Dermato-PNS: (paraneoplasiás) pemphigus Tünetek Törzsön, talpakon, tenyéren hólyagok, nyálkagártya sebek, stomatitis Pathomechanizmus TGFalpha, EGF Diagnosis Plakin fehérjék és desmoglin elleni at-k, Bőrbiopsia: szarsejt necrosis, epidermalis akantholysis, anti IgG és complement az epidermalis és a BM-ben Daganat NHL, Castleman kór, leukaemia, thymoma, follicul.dendrit.sarcoma Terápia Methyprednisolon, prendisolon, dapsone, colchicin, MTX, azathioprin, HIVIG, mycophenolat mofenil, apheresis, rituximab 39

40 Dermato-PNS: Sweet-syndroma Tünetek Akutan kezdődő, fájdalmas, vörös csomók, pustulák, végtagokon, arcon, felsőtesten, láz, rossz közérzet Pathomechanizmus gyulladás Diagnosis Neutrophilia, balra tolt vérkép. Bőrbiopsia: neutrophil infiltráció Daganat Leukaemiák (főként AML), NHL, MDS, genitourinalis, emlő, GI, MM, melanoma Terápia Clobetasol propionat, triamcinolon acetonid, methyprednisolon, prendisolon, KJ, colchicin Török L. A bőrtünetek diagnosztikai Jelentősége, Medicina,

41 Dermato-PNS: acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndroma) Hyper-para-dyskeratosis, akanthosis, Felső légúti tumorok 1 évvel megelőzheti azokat 1.beteg: nő, 2.beteg ffi: Hörgő cc 6 hó, ill. 1.5 évvel később ffi nő Egyéb PNS-hez társul Ok: A-vitamin, Ch? Th: alapbetegség

42 Hyperkeratosis palmo-plantare Tünet: sárgás, macskakő szerű hyperkeratosis Diff.dg. felnőtt korban jelentkezik (szemben az örökletessel) Tumorok: tüdő, emlő, haematologiai Ok: tumor-indukálta növekedési faktor Kezelés: alapbetegség 42

43 Nyálkahártya-PNS: a nyelvbarázdák jelentősége Barázdált nyelv L. fissurata Lingua geographica Etnikai különbségek Fiziológiásan is előfordul, de lehet tumor jel!, HIV+, Candidiasis 47 é férfi, kb. fél éves kórelőzmény: a háttérben gyomor cc (in situ!) + psoriasis igazolódott 43

44 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK V. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS REUMATOLOGIAI KÓRKÉPEK: PARANEOPLASIÁS REUMATOLÓGIAI SYNDROMÁK 44

45 Reumatologiai-PNS syndromák: hypertrophiás osteoarthropathia Tünetek Subperiostealis csontújdonképződés, a kézujjak felett ( clubbing ), izületi folyadék, fájdalom, duzzanat Pathomechanizmus gyulladás Diagnosis Rtg: periostealis reakció, csont-scan: intenzív dúsulás, symmetr., hosszú (csöves) csontok Daganat Mellűri tumorok, nasopharyngealis cc, rhabdomyosarcoma, MDS Terápia Methyprednisolon, prendisolon, dapsone, colchicin, MTX, azathioprin, HIVIG 45

46 Reumatologiai-PNS: hypertrophiás osteoarthropathia és clubbing finger (76 é ffi) Tünetek periosteitis, polyarthralgia, clubbing, domború körmök Szövettan ly infiltratio, AV malformatiók,osteoid depositumok Tumor nem-kissejtes tüdőrák MDS, AML Ok Szöveti oxygenatio változása? 46

47 Reumatologiai-PNS: polymyalgia rheumatica Tünetek Vádlifájdalom, merevség Pathomechanizmus gyulladás Diagnosis We!, CRP! Daganat Leukaemia/lymphoma, MDS, colon, tüdő, vese, prostata, emlő. Nem tumoros az esetek nagyobb része. Terápia Prednison, MTX. 47

48 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK VI. DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS HAEMATOLOGIAI KÓRKÉPEK: PARANEOPLASIÁS HAEMATOLOGIAI SYNDROMÁK 48

49 Haematologiai-PNS syndromák Ritkán adnak önmagukban tüneteket Gyakran előrehaladott daganathoz társulnak, de lehetnek előrejelzők is, pl. thrombocytosis Rendszerint az alapbetegség kezelésével rendeződnek Okok: Eosinophilia: tumor termelte cytokinek (IL-3, IL-5, IL-2, G-CSF) Granulocytosis: tumor termelte G-CSF kizárásos dg (fertőzés, steroid válasz stb.) Pure red cell aplasia: T-sejtes LGL száma nő- autoimmun reakció; csontvelő elégtelenség, együttes fertőzések (pl. parvovirusb19) Thrombocytosis: az esetek 35 %-ában áll tu a háttérben. IL-6! (JAK2 negativak) 49

50 Haematologiai PNS Syndroma Tünetek Laboratórium Tumor Terápia Eosinophilia Köhögés eo>0,5 G/L, IL5, IL-2, GM-CSF! MH, NHL? ALL, tüdő, GI, PM, emlő, vese, gynecol. Corticosteroid (inhalálás, p.o.) Granulocytosis Kb. 15 % Tünetmentes Se> 8 G/L,de nem balratolt! LAP! GI, tüdő, melő, MH, agy, sarcomák Nem szükséges specif. terapia Pure cell aplasia Dyspnoe, fáradtság, sáppadtság Anaemia, reticulocyta, BM: csak az erythroid elemek hiányoznak vagy erősen csökkentek Thymoma, MDS, leukaemia, lymphoma Vvs transfusio, ATG, prednisolon, CyA, Cycloph., MoAb, apheresis, splenectomia Thrombocytosis Többnyire tünetmentes thr> 400 G/L, IL-6! GI, tüdő, emlő, nőgyógy., prostata, mesothelioma, glioblastoma, fej-nyak Nem szükséges, esetleg antiplatelet 50

51 PNS hyperviscositas syndroma Waldenström macroglobulinaemia, MM 57 é ffi: főfájás, majd látászavar (élsportoló) Részletes képalkotó vizsgálatok (korábbi sérülés?) Negatív leletek után, belgyógyászati, részletes: IgM: 95 g/l ( )! Vizelet: ukappa: 432 mg/l (3.6<) Dg.: Waldenström macroglobulinaemia Th. Apheresis, cytostatikus therapia restitutio ad integrum 51

52 PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK VII. TUMORTERÁPIA ÉS PARANEOPLASIÁS SYNDROMA TUMOR LYSIS SYNDROMA és REVERZIBILIS POSTERIOR LEUKOENCEPHALOPATHIA (RPLS) SYNDROMA 52

53 Terápia indukálta-pns: tumor lysis syndroma (TLS) A keringésbe nagy mennyiségben jutnak a kemoterápia következtében a kemoszenzitív és nagy tumortömegű daganatokból az anionok, cationok, fehérje- és nukleinsav lebontási termékek keringésbe. Felosztás Spontán (terápia előtt) Terápia következtében (ált. 1-4 nap) 53

54 Terápia indukálta-pns: TLS pathomechanizmus nukleinsavak hyperuricaemia P ic hyperphosphataemia a tu sejtekből (ált.4x több P, mint norm.sejtekben tubularis transport saturálódik, veseelégtelenség K ic hyperkalaemia sejtekből, veseelégtelenség, iatrogen Ca ++ hypocalcaemia Hypophosphataemia, CaP kristály precipitáció Hugysav! (veseelégtelenség) Uraemia 54

55 Terápia indukálta-pns: TLS - terápia Hyperphosphataemia Enyhe: phosphat megszoritás, aluminium hydroxid Súlyos: dialysis, haemofiltrálás Hypocalcaemia (csak, ha tünettel jár) Ca-gluconate Hyperkalaemia Enyhe-közepes: K kerülése, szívmonitorozás Súlyos: Ca-gluconate, insulin, dialysis Hyperuricaemia Allopurinol (xanthin oxidase gátlás), urát oxidase, antitumor gyógyszerek csökkentése, rasburicase, cytoredukció mérséklése, bő folyadék Veseelégtelenség Folyadék-elektrolyt háztartás rendezése Gyógyszerek vese korrekciója Haemofiltratio, dialysis 55

56 Terápia indukálta-pns:tls definíció Laboratoriumi TLS Klinikai TLS Hugysav 476 umol/ vagy + 25 % a kiindulási értékhez K mmol/l vagy + 25 % a kiindulási értékhez P mmol/l (gyerekek) vagy 1.45 mmol/l (felnőttek) vagy + 25 % a kiindulási értékhez 1. Creatinin 1.5x helyi normál ( 12 év vagy korra korrigál t) 2. Szívritmus zavar/hirt elen halál 3. Görcsrohamo k Ca mmol/l vagy 25 % a kiindulási értékhez viszonyítva Cairo-Bishop Br J Haematol 2004, 127,

57 Terápia indukált-pns: reverzibilis posterior leukoencephalopathia syndroma (RPLS). 23 é ffi, heretumor Definíció progresszív, de reverzibilis, a hátsó scalaban: RR!, eclampsia, immunsuppressiv kezelés, ill. kemoterápia (cisplatin) következménye lehet. Cisplatin hatás vasoregulációs zavar, cytotoxicitás okozta permeabilitás növekedés, oedema T2: hyperintenz laesiók Tünetek: Főfájás, aluszékonyság, hányinger, hányás, zavartság stb. Anton-tünet (el nem ismert corticalis vakság) T1 hypo-isointenz laesiók MRI Multifocalis laesiók, főként a parietocerebellaris regióbkban 57

58 Kezelés PNS - összefoglalás PNS tüneti ( önálló ) kezelése: imunmoduláns/szupresszor kezelés ritkán eredményes, veszélyei vannak (tumor növekedés) Alapbetegség kezelése Ha eredményes, többnyire PNS-re is hatékony Prognózis Jó, pl. LEMS Rossz, pl. KIR A tumormentesítás nem mindig hozza meg az eredményt Antitest titerrel összefüggés? (pl. anti-hu) 58

59 PNS zárógondolatok Minden szokatlan, új tünetet, amit nem tudunk magyarázni komolyan kell venni! (sohasem kézlegyintéssel elintézni: ez legyen a legnagyobb baja, egy kis szépséghiba, a maga korában már stb.) Az első észlelő, ill. a bőrgyógyász és egyéb szakmák felelőssége: nem a szemet/fület/lelket stb. kell látni és gyógyítani, hanem az egész embert! 59