Dr. Juhos Vera Epihope KKFT. www.epilepszia.eu

Dr. Juhos Vera Epihope KKFT. www.epilepszia.eu

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Gyermek / Serdülőkor A betegség és prognózis minél pontosabb tisztázása Fejlesztés átgondolása és mihamarabbi elindítása A betegség elfogadtatása a családdal Az egészség és betegség határainak tisztázása A család felépítésének (pl.: egészséges testvér) átbeszélése Sürgősségi szempontok részletes átbeszélése A pedagógus felkészítése az epilepsziás gyermek fogadására A gyermek közösség felvilágosítása

Gyermek és Serdülőkor Az epilepsziával élő gyermek és serdülő életkorának és betegségének megfelelő szabadságérzés biztosítása

Felnőttkor A betegség elfogadtatása A betegség prognózisának minél pontosabb tisztázása A speciális élethelyzetekre, időszakokra való mihamarabbi felkészítés A bizalom kialakítása A család felkészítése, bevonása a betegséggel kapcsolatos problémákba A munkahely felvilágosítása

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Első AE választás szempontjai Roham típus epilepszia szindróma Mellékhatás profil Beteg neme Beteg életkora Fogamzó képesség Kognitív funkciók Társbetegségek: pszichiátriai, belgyógyászati, stb. Gyógyszer interakciók: fogamzásgátló, syncumar, stb. Speciális szempontok: testsúly, oszteoporózis, diabétesz Költséghatékonyság Adott ország felírhatósági rendelkezései és törzskönyvi szabályai

A kezelés alapelvei Szindróma specifikus kezelés A terápiás potenciál teljes kihasználása Adott egyénre szabott gyógyszer választás Adekvát mono-, vagy racionális biterápia

A kezelés célja A legalacsonyabb, jól tolerálható, effektív dózis elérése Tolerancia és biztonságosság hosszútávon Tartós rohammentesség: 75% az első választandó gyógyszer mellett tünetmentes lesz Mellékhatások elkerülése Lehető legjobb életminőség

Első választandó monoterápia Parciális epilepszia: CBZ, LTG, (LEV, OXB) Parciális epilepsziában elsőként NE: VPA, TPX, ZNS Generalizált epilepszia: VPA, SUX (iskoláskori absence), LEV (JME), (LTG) Generalizált epilepsziában elsőként NE: CBZ, TPX, ZNS

AE szérumszint vizsgálat indikációi Új gyógyszer beállításakor, egyedi dózis megállapításához Terápiás sikertelenség esetén Toxikus tünetek jelentkezésekor Gyógyszer interakció Terhesség, szülés, szoptatás Status epilepticus Compliance ellenőrzés PHENITOIN

AE leállítás szempontjai 3-5 év tünetmentesség Nincs anatómia epileptogén lézió Sorozatos negatív EEG és AD-os EEG Nincs igazolt különbség a gyors (3-4 hét) és a lassú(5-6 hónap) AE leállítás hosszú távú eredményessége között Szoros követés javasolt minimum 2 évig JME-ben komolyan megfontolandó

AE elhagyás ellen szól Rövid rohammentesség a leépítés előtt Pubertás kor után kezdődő epilepszia Többféle roham típus JME Szimptomás epilepszia Hosszú időn át tartó th-rezisztencia az anamnézisben Politerápia EEG kórossá válása a leépítés alatt Mentális retardáció Korábbi elhagyás sikertelensége

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Neurofiziológia Hatásmechanizmus Antiepileptikum 1. Akciós potenciál terjedésének gátlása 1A. Fesz.-függő Na + -csatorna (gyorsan inaktiválódó) 1B. Fesz.-függő Na + -csatorna (lassan inaktiválódó) carbamazepin, eslicarbazepin, lamotrigin, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamide lacosamide 1C. Fesz.-függő K + -csatorna retigabine 2. Thalamokortikális szinkronizáció gátlása 2. T-Ca 2+ -csatorna ethosuximide 3A. Cl -csatorna (közvetlen) phenobarbiturat, primidon, stiripentol 3. GABA-gátlás fokozása 3B. GABA-BZD-rec. modulátor benzodiazepinek, neuroszteroidok 3C. GABA metabolizmus tiagabine, vigabatrin 4. Glu-excitáció csökkentés 5. Neurotranszmitter felszabadulás módosítása 4A. NMDA receptor felbamate (részben) 4B. Non-NMDA receptor perampanel, topiramate (részben) 5A. P/Q-Ca 2+ csat. (α2δ alegység) gabapentin, pregabalin 5B. SV2A protein levetiracetam 6. Komplex hatás 6. Többes hatásmechanizmus felbamate, topiramate, zonisamide, valproat 7. Egyéb folyamatok 7. Egyéb mechanizmusok sulthiam, ACTH, ketogén diéta, stb.

Kombinációs kezelés alapelvei 1. Racionális politerápiával a monoterápiával nem kielégítően kezelt betegek 30-40 %-a eredményesen kezelhető. Mindig egy vagy több monoterápiás kudarc után merül fel. Mindig a hatásmechanizmus és mellékhatás/interakció alapján választunk kombinált kezelést Maximum 3-as kombináció

Kombinációs kezelés alapelvei 2. Célzott AE kezelés Stratégia kialakítása A gyógyszeres tapasztalatok pontos dokumentálása Egyszerű gyógyszerelésre való törekvés Indítás alacsony dózissal, emelés a hatásig ill. tolerancia határáig Interakciók kerülése Neurotoxikus tünetek monitorozása

Racionális politerápia Irányelvek Fogalmak Eltérő hatásmechanizmusok Farmakokinetikai interakciók hiánya Legalacsonyabb hatásos dózisok Legjobb mellékhatás profil Supra-additív (szinergista ) Additív Infra-additív (antagonista)

Racionális biterápiák Azok a legsikeresebbek, ahol az egyik szer többszörös támadáspontú, míg a másik szerrel való kombinálása szinergista hatású lesz. GE: VPA+LTG,VPA+ESX, VPA+CLN,VPA+LEV, LTG+ZNS Myoclonus: VPA+TPM, VPA+ZNS,VPA+LEV Parciális: LTG+VPA, CBZ+CLB, (TPM, LEV, VPA, OXB )

Terápia rezisztencia Epilepsia, 51(6):1069-1077, 2010 Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T.Berg, Martin J. Brodie, W.Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshé, Emilio Perucca, Samule Wiebe, Jacqueline French

Miért érezték fontosságát? Nagyon sokféle meghatározása létezett a fogalomnak az elmúlt 20 évben Fontos a betegség hosszú távú prognózisának felállításához A műtéti várományosok megfelelő időben való kiválasztásához elengedhetetlen A klinikai gyógyszer vizsgálatokba beválasztandó betegek számára is elengedhetetlen Valós epidemiológiai adatokat szolgáltathat 5-10 % SUDEP (PM indikáció)

A terápia rezisztens epilepszia definíciója A terápiás reszponzibilitás egy dinamikus folyamat, nem egy fix status Abban az esetben mondható ki egy epilepsziás betegnél a terápia rezisztencia, ha 2 jól tolerált, megfelelően választott és alkalmazott antiepileptikus ütemtervvel (akár mono-, akár kombinált terápia) sem sikerül hosszantartó rohammentességet elérni

A terápia rezisztencia történelme 1881 Gowers: 36% nem reagál K-bromide-ra 1971 Coatsworth: 33-38 % terápia rezisztens 2005 Mohanraj: 38 % terápia rezisztens Újonnan diagnosztizált, terápiára jól reagáló epilepsziás betegek aránya az első 3 adekvát gyógyszer után: 1982: 64 % 36% 2005: 68,4 % 31,6% Coatsworth (1971):Studies on the clinical effect of mark. AE drugs, Gowers (1881):Epilepsy treatment, Mohanraj,Brodie (2005): Outcomes in newly diagnosed epilepsies, Seizure

Farmakorezisztencia feltételezett okai Multifaktoriális Neuronális hálózatok abnormális reorganizációja Neurotranszmitter receptorok alterációja Ion csatorna zavarok Megváltozott transzport folyamatok Astroglia diszfunkció Efflux transzport fehérjék fokozott expressziója

Az antiepileptikum rezisztencia kialakulásának hipotézisei Transzporter hipotézis: MRP, Pgp Target hipotézis: a sejt membrán ion csatornája ill. a neurotranszmitter változik Gén variációs hipotézis: patkányoknál is ismert egy rezisztens arány Hálózati hipotézis: strukturális agyi változás (HS) okozza a rezisztenciát Betegség intrinsic tulajdonsága a súlyosság, mely egy kontinuum Löscher (2011):Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: Ways out of the current dilemma, Epilepsia 52:657-678

Mit tudunk az AE rezisztenciáról? Biztosan összefügg Az első roham, első életéven belüli jelentkezésével A lázgörcs megjelenésével A roham számmal a gyógyszerbeállítás előtt A gyakori rohamokkal A roham típussal (parciális) Az epilepszia szindrómával (MTS) Az etiológiával (HS, FCD) Löscher(2002): Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy, Pharmacol.scien. 23:113-118

Gyakorlati tanácsok terápia rezisztencia esetén Hatékonyság versus biztonságosság, tolerálhatóság Műtéti és egyéb nem gyógyszeres kezelési lehetőségek időbeni felvetése Hosszú-távú kezelési stratégia Egyénre szabott terápia a mellékhatás profil alapján Hatásmechanizmus figyelembe vétele Maximum 2 féle gyógyszer alkalmazása (biterápia:190 féle, triterápia:1140 féle)

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Gyógyszerkölcsönhatások Farmakodinámiás: az adott gyógyszer megváltoztatja egy másik hatását a célszerven, mert azonos receptoron hat: MAO gátló + TCA szerotonin sy. Farmakokinetikai: Abszorpciós: gyomor-bélrendszer Eloszlási: plazma fehérje kötődés Metabolikus: enzim effektus Kiválasztási: vese

Farmakokinetika Fehérje kötődés mértéke Máj oxidatív rendszereinek befolyásolása Vízterek nagysága és ph viszonyok megváltozása Farmakológiai receptor hatás Kiválasztás

Fehérje kötődés Magas: VPA, BDZ, CBZ, PHT, PHB, PRM Közepes: LTG, ESX, FBM,OXC Nincs: LEV, TPM, GBP, PGB, VGB, ZNS, LCM (15%)

Metabolizmus fázisai I.fázis: CYT P 450 rendszer II. fázis: konjugálás következtében víz oldékonnyá válik Glukuronidáció: uridin5 difoszfát glukuronin transzferáz: UGT Szulfatálás: 3-foszfoadenozin 5 foszfoszulfát:paps Metilálás: metlitranszferáz

I. fázis: Oxidatív rendszerek elsődleges szerepe szteroid és neuropeptid jellegű endogén anyagok lebontása exogén anyagok (gyógyszerek) metobolizációja glükuronidáció és szulfatálás előkészítése 40/6 féle P450 enzim van, mely a gyógyszer metabolizációért felel 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1

3A4 szerepe az interakciókban Serkentők Antiepileptikumok: CBZ, OXB, FB, PHB, PHT, PRM Prednisolon Rifampicin Orbánc fű

3A4 szerepe az interakciókban Szubsztrátok Antidepresszívumok: TCA, SSRI Antipszichotikumok: atípusos, típusos Szedatohipnotikumok: BDZ, alprazolam, midazolam Fájdalomcsillapítók: kodein, tramadol, fentanil Antiaritmiás szerek: kinidin, propafenon Antibiotikumok: ciprofloxacin, makrolidek Tumor ellenes szer Antparkinson szerek: Ropinirol, Tolkapon B-blokkolók, Ca-csatorna blokkolók HMG-KoA-reduktáz gátlók: sztatinok Proton pumpa gátlók

3A4 szerepe az interakciókban Gátlók SSRI Antimikróbás szerek Antibiotikumok Antimikotikumok Makrolidok és ketolidok Cimetidin Grapefruit lé VPA

Az 1A2, 2C9, 2C19 szerepe az epilepszia kezelésében 1A2: endogén és exogén ösztradiol lebontása szubsztrát: OAC, TCA, Clozapin, Warfarin Inhibitor: Fluorokinolonok, SSRI, lidocain, grapefruit, koffein induktor: CBZ, koffein, dohányfüst (dohányzásról leszokás gysz szint ) 2C9, 2C19: orális antidiabetikumok és non-szteroid gyulladáscsökkentők bontása Inhibitor: SSRI, VPA, Ticlopidin, Clopidogrel, sztatinok, cimetidin Szubsztrát: OAD, NSAID, Warfarin, CBZ, PHT, PHB, LCM, ACE gátló, sertralin, fluoxetin Induktor: CBZ, PHT, PHB

UGT-k szerepe az interakciókban Endogén szubsztrátok: szexuál szteroidok, szerotonin, thyroxin Exogén szubsztrátok: sztatinok, TCA, Clozapin, Morfin, VPA, NSAID, LTG, Retigabin, Induktor: szexuál szteroidok (terhesség elején az ösztrogén szint nő, glucuronidizáció gyorsul, LTG szint csökken)

P-glikoproteinek szerepe Szubsztrát: TCA, CBZ, PHT, Cimetidine, Ciprofloxacin, Digitoxin, Digoxin, L-Dopa, Ösztradiol, Protonpumpa gátló Gátlói: TCA, Sztatinok, BDZ, Zöld tea, grapefruit Serkentői: PHB, PHT, Orbáncfű

AE-ok metabolizmusa Oxidatív rendszereken keresztül metabolizálódik: CBZ, ESX, FBM, OXC, PHB, PHT, PRM, VPA, ZON Enzim induktor: CBZ, ESX, FBM, OXB, PHB, PHT, PRM Enzim inhibitor: FBM, OXB (2C19), PHB, PRM, TPM, VPA Enzim effektussal nem rendelkezik: GBP, LTG (UGT), LEV, GVG, ZON, LCM

Kiválasztás Vesén át ürülő AE-ok: LEV, LTG, TPX, GBP, ESX, VGB, FB, LCM Dialízis befolyása: Erősen: VGB (70%), GBP(70%),TPX(60%), FB (60%),CBZ (56%), LEV(51%), ESX (50%), LCM (50%) Gyengén: LTG (30%) Nem: VPA

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Előzmények P.Kwan, M.J.Brodie: Early Identification of Refractory Epilepsy (NEJM, 2000 V:342) 1. AE: 63% rohammentes 2. AE: +21% rohammentes 3. AE: +7% rohammentes 4. AE: +3% rohammentes S.Wiebe, W.T.Blume at al.:a randomized, controlled trial of surgery for TLE (JM,2001 V:349) 40 beteg műtét: 58% rohammentes 1 év után 40 beteg újabb AE: 8% rohammentes 1 év után

Sebészi kezelés feltételei Gyógyszeres kezelés lehetőségei kimerültek A beteg megfelelő kooperációja A műtéti kezeléssel jobb életminőség biztosítható A rohamokért felelős terület meghatározható Az epileptogén terület rezekálható neurológiai, neuropszichológiai deficit előidézése nélkül, illetve a deficit kialakulása kevésbé rontja a beteg életminőségét, mint a műtét nélkül fennálló rohamok

Az epilepszia műtétek formái Temporális Elülső temporális lobectomia Extratemporális Individuális a lézionectomiától a lobectómiáig Hemispherotomia Részleges callosotomia Palliatív Tónusos axialis vagy tónusvesztéses rohamok esetén

Hemispherotomia Indikáció: A lézió multilobaris, az epileptogén área is multifokális, de egy féltekén belüli Feltétel: Az ellenoldali motoros funkciók jelentős károsodottsága Beszédfunkciók reprezentációja ellenoldali vagy a reorganizáció lehetősége adott Betegségek: Rasmussen encephalitis Hemimegalencephalia Sturge-Weber szindróma Kiterjedt perinatalis vagy postencephalitises állománykárosodás

Posztoperatív gondozás Epileptológus feladata Antiepileptikus terápia azonnali racionalizálása Minimum 2 év AE szedés Kontroll képalkotó és funkcionális vizsgálatok elvégzése Életminőség vizsgálatok Pszichológiai vizsgálatok (bal TMS)

Eredmények: Engel féle klasszifikáció Temporális műtét TMS: 70-80% Temporális convexitás: 60-70% Extratemporális műtét Frontális: SSMA: 70-80% Egyéb: 50-60% Parietalis SSMA: 70-80% Egyéb: 50% Occipitális: Temporo-occipitalis: 50-60% Egyéb: 50% alatt

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

A női epilepszia definíciója I. Ciklikus, havonta jelentkező hormonális ingadozás a pubertástól a klimaxig Adott életkorban jelentkező hormonális változások: pubertás fogamzásgátlás terhesség szoptatás klimax

A női epilepszia definíciója II. Az ovariális szteroid hormonok hatása a KIR-re Ösztrogén strukturális és funkcionális változást okoz a hippocampalis és amygdaláris neuronokban: Növeli a roham iránti érzékenységet nő a dendritikus nyúlványok száma a CA1 régió piramis sejtjeiben (20-30%) nő az excitátoros szinapszisok száma a CA1 régióban nő az NMDA receptorok glutamát kötőképessége csökken az LTP küszöbe csökken a feszültség-függő CA csatornák ellenállása

A női epilepszia definíciója III. Az ovarialis szteroid hormonok hatása a KIR-re Progeszteron Csökkenti a roham iránti érzékenységet növeli a hippocampalis GABA A receptorok érzékenységét (antikonvulzív, szedatív hatás)

A gondozás során felmerülő kérdések Általános kérdések Katameniális epilepszia Antiepileptikum választás Fogamzó képesség Szexuális funkciók Nőgyógyászati rendellenességek Kozmetikai problémák Pszichoszociális problémák Adott életkorban felmerülő kérdések Pubertás Fogamzásgátlás Terhesség Szoptatás Klimax

pg / ml ng / ml ng / ml Általános kérdések Katameniális epilepszia ÖSZTRADIOL PROGESZTERON FSH LH 500 450 400 350 300 250 200 150 100 OVULÁCIÓ 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 OVULÁCIÓ 50 M -12-6 0 6 12 0 0 M -12-6 0 6 12 FOLLICULÁRIS FÁZIS LUTEÁLIS FÁZIS FOLLICULÁRIS FÁZIS LUTEÁLIS FÁZIS

Katameniális epilepszia Típusai C1: a menzesz előtt néhány nappal és alatta C2: az ovuláció időszakában C3:a teljes luteális fázisban (általában ovuláció hiány) Okai C1/C2: ösztrogén túlsúly C3: progeszteron hiány van Kezelése C1/C2: acetazolamid +/- clobazam C3: OAC + /- progeszteron pótlás

Az antiepileptikum választás szempontjai AE SHBG teszto. ösztr. PRL LH FSH CBZ 0 PHT 0 0 VPA 0 0 0 0

Nőgyógyászati megbetegedések Policisztás ovárium szindróma (PCOS) Diagnosztikus kritériumok policisztás ovárium hirzutizmus akne obezitás hiperandrogenémia (menstruációs zavar) részleges inzulin rezisztencia Gyakori, társult rendellenességek infertilitás cardiovaszkuláris betegségek diszlipidémia IDDM endometrium cc.

PCOS II. Multifaktoriális okok: genetikai prediszpozíció Endogén és exogén hatások Végeredmény: androgén túl produkció a petefészekben Előfordulási gyakorisága: normál populáció: 5-10 % epilepsziás populáció: 10-25 % kezelt epilepsziás populáció: 20-47 %

PCOS III. Az AE típusától függ-e a gyakorisága? nem egyértelmű irodalmi adatok 20 év alatt kezdett Vpa kezelés esetén 80% az esély a kialakulására nincs összefüggés (Bilo L. és mtsa Clin. Endrocrinol 2001. júl.: 32% reproduktív endocrinológiai probléma, melynek 85%-a PCOS)

A gondozás során felmerülő kérdések Általános kérdések Katameniális epilepszia Antiepileptikum választás Fogamzó képesség Szexuális funkciók Nőgyógyászati rendellenességek Kozmetikai problémák Pszichoszociális problémák Adott életkorban felmerülő kérdések Pubertás Fogamzásgátlás Terhesség Szoptatás Klimax

Fogamzásgátlás Az antiepileptikum választás szempontjai Az enzim induktor antiepileptikumok hatásai növeli a máj CYTP450 (3A4) enzim aktivitását, ezáltal növeli a szexuál szteroid hormonok metabolizmusát növeli a szexuál szteroid hormonok kötődését a globulinokhoz csökken az exogén ösztradiol és progeszteron szint (50-100 g!)

Terhesség I. A kezelt epilepsziás nők terhessége közel 90%-ban problémamentes Az egészséges populációban a nem tervezett terhességek aránya 60% felett van Az epilepsziás populációban a nem tervezett terhességek aránya 50% felett van (gondozás!!!)

Cél az egészséges gyermek

AE beállítás szempontjai terhesség alatt induló epilepszia esetén AHS-t okozó AE-ot NE (CBZ, PHB, PRB, PHT, LTG) időfaktor!!! Neurodegenerációt okozó AE-ot NE Vérszint lehetőleg elérhető legyen Szoptatás lehetséges legyen

Terhesség II. A gondozás során felmerülő kérdések az antiepiletikumok teratogén potenciálja folsav pótlás (megelőző ill. terhesség alatti) az AE kezelés optimalizálása a terhesség alatt az AE szint monitorozása a terhesség alatt terhesség alatt várható-e rohamfrekvencia változás a terhesség alatti rohamok rizikója compliance problémák a szülés körülményei K-vitamin pótlás szoptatás szülést követően az AE mennyiségének módosítása

Terhesség III. Az antiepileptikus kezelés optimalizálása Monoterápiára való törekvés Legalacsonyabb hatékony dózis Az első 20 hétben lehetőleg ne változtassunk Minden trimeszter elején AE szint ellenőrzés A terhesség kísérő tüneteinek (hányinger) kezelése A szülést követően AE dózis korrekció

AE-ok teratogén potenciálja Major fejlődési rendellenességek: 3-7. hét AE specifikus adatok ismerete Magzati UH technika fejlődése Minor fejlődési rendellenességek: 8-38. hét Magzati UH technika fejlődése Egyénre szabott terápia beállítása Anyagcsere folyamatok ismerete Farmakokinetikai változások ismerete Vérszint vizsgálatok elérhetősége

AE-ok teratogén potenciálja European and International Registry of AD in Pregnancy (EURAP) 2012 Átlag populációban: 2-3 % Epilepsziás populációban átlagosan: 4-10 % Monoterápia: 3,7% Polyterápia: 6,0-15 % Adatok monoterápiában megbízhatóak A szórás a dózis függés miatt van, ezért a lehető legalacsonyabb, hatékony dózis ajánlott Folsav pótlás 3-4 mg/nap: Csökken a teratogén potenciál 1-2%-al Csökken a spontán abortusz aránya Csökken a kognitív deficit

II. Generációs AE-ok teratogenitása Vegyület Monoterápia Politerápia Kategória PHB 2,9-7,4% 9,5% C PHT 2,6-7,6% 9,1 % C VPA 5,7-11% (9,7) 16,8% C CBZ 3,7-5,5% 5,7% A BDZ? 6-8%

III. Generációs AE-ok teratogenitása Vegyület Monoterápia Politerápia Kategória LTG 1,4-5,4 % (dózis függő) 3,2% A LEV 0-2% alacsony szül. súly 7,7% pylorus sten., spina bifida A-B? OXC 2,4-3,3% (szív és urogen.) 6% A-B? TPM 2-6,8% ajak és szájpad hasadék, hypospadiasis 11,2% B-C? ZNS? Állat kísérletekben velőcső FMB? Kevés adat VGB? Kevés adat GBP 3,2% 6,8% B? PGB 3% 6-7% B? TGB 3% 6-7% B?

Az AE-ok szérumszint változásának okai terhesség alatt Malabszorpció: gyomor ph változás, bélmotilitás csökken, terhességi hányás Víz és Na-retenció Plazmavolumen 50%-al nő Csökken az albumin szint Fokozódik a máj enzimatikus működése (CYP, UGT) Ösztrogén szint emelkedés miatt a glucuronidizáció gyorsul az első 2 trimeszterben Vesében a glomeruláris filtráció nő 50-80 %-al az első 2 trimeszterben, utána csökken

Az antiepileptikum szint változása a terhesség alatt Fehérjekötődés Szabad frakció Összmennyiség csökkenés PHT Magas (90%) 31%-al nő 56% CBZ Magas (70-80%) 18%-al csökken 32% VPA Magas (90%) 25 %-al nő 49% LTG Közepes (55%) 30 %-al csökken 40-60% OXC Közepes (60%) 20 %-al csökken 30-40% LEV Nincs - 45-50% TPM Alacsony (15%) - 30-40%

Lamotrigine szérumszint változás Fehérje kötődés csökken Vese clearance megduplázódik Glucuronid conjugáció nő (metabolizmus fő útja) Szérumszint csökkenés elérheti a 60%-ot Dózis korrekció minden esetben szükséges (átlag 50%)

CBZ, OXB szérumszint változás CBZ Máj enzimatikus működés nő Szabad frakció arány kis mértékben csökken Általában nem szükséges dózis korrekció OXB Máj enzimatikus működés nő Magas fehérjéhez kötődés arány Vese clearance nő 30-40%-os szabad frakció szint csökkenés miatt dózis korrekció szükséges (40%)

LEV, TPM szérumszint változás LEV Vese clearance nő (hidrolyzis) Vérszint folyamatosan csökken, eléri 60%-ot TPM Vese clearance nő Vérszint folyamatosan csökken, eléri a 40%-ot Dózis korrekció minden esetben szükséges (általában 50%) Dózis korrekció minden esetben szükséges (általában 40%)

AE szérumszint változásának következményei Túl magas AE szérum szint: Teratogén potenciál nő Kognitív deficit nő Túl alacsony AE szérum szint: Rohamrecidíva veszély nő a terhesség és szülés környékén (!)

Vérszint vizsgálatok Terhesség igazolásakor (bázis) 20. héten 26. héten 32. héten 36. héten Szülést követően 48 órán belül Post partum 6. héten Szoptatás feleződésekor

UH vizsgálatok Terhesség igazolásakor 12. héten anatómia UH a MCM kiszűrésére 18-19. héten nagyfelbontású UH Velőcső záródási rendellenességek Csontrendszerei rendellenességek Szív és érrendszeri rendellenességek Facialis abnormitások 30-31. héten a magzat növekedési ütemének megítélésére 36-37. héten a magzat méretének és helyzetének megítélésére

Epileptológiai komplikációk Rohamszám változás Nem egyenletes a terhesség 40 hete alatt Csökken: 10-20%-ban Nő: 15-35%-ban Rohamszaporulat okai neuroaktív ovariális hormonszint nő (ösztrogén: 30-40x, progeszteron: 20x) (HCG, Oxitocin, Prolaktin) víz és Na retenció non-compliance (hányinger, hányás) alvásmegvonás antiepileptikum szint csökkenés (anyagcsere) stressz, szorongás

A terhesség alatti rohamok rizikója SP, CP, Absence rohamok veszélytelenek GTKR (6) és SE 30-50%-ban okoz problémát: traumás elváltozások bradycardia hypoxia acidosis placenta problémák

A szülés körülményei Az epileptológus feladata: A természetes szülés vezetésnek epileptológiai ellenjavallata ne legyen, a szülés körülményeit szülészeti szempontok határozzák meg

Szoptatás AE Anyatej / szérum Felnőtt T 1/2 Újszülött T1/2 Újszülött mg/ kg / nap CBZ 40-60% 8-25 8-28 0,2-0,8 PHT 18-40% 12-50 15-105 0,03-11 PHB 36-60% 75-126 45-500 0,6-5 ETS 80-90% 32-60 32-40 3-11 PRM 70-90% 4-12 7-60 0,3-1,9 VPA 1-10% 6-18 30-60 0,06-1,1 CLB 30-40% 10-60 60-80 0,02 LTG 60% 15-60 20-65 0,2-1 TPM 70-80% 18-23 25-50 OXC 50% 8-15 10-20 0,02-0,03 LEV 70-80% 6-8 6-8 ZNS 40-93% 50-70 61-109

A fejlődő agy Az elmúlt 10 év dinamikus kutatásainak eredményei Chris Ikonomidou : Michael Prize 2009 Hogyan reagál a fejlődő agy a különböző inzultusokra Hogyan lehet megvédeni a fejlődő agyat az ért hatásoktól Szemlélet váltás kora

A vizsgálatok alapjai Emberben a fiziológiás apoptosis és sejt újraképződés ideje a 3. trimesztertől a 3. életév végéig zajlik Vizsgálatok egérben, patkányban és majomban történtek Immunohisztokémiai módszerek Elektronmikroszkóp Kognitív funkciók / Etológiai módszerek

Mit vizsgálnak Sejt proliferáció Sejt migráció Axonális növekedés Synaptogenesis Synapticus plaszticitás Fiziológiás sejthalál mértéke Neurotrophin expresszió (mrna szint) Túlélő szignált tartalmazó protein koncentráció Fiber sprouting

Hol vizsgálják Gyrus dentatus CA3 Cortex (prefrontalis, parietalis) Thalamus Striatum

Eredmények 1. PHT, PHB, BDZ, VGB, VPA, MK801, Hypoxia dózis függően okoz neurodegenerációt: Csökken a neurotrophin expresszió Csökken a túlélést segítő protein cc. Aktiválja az inflammatórikus cytokineket Rontja a szinaptikus plaszticitást Káros a szinaptogenezisre Növeli az apoptosist Csökkenti a sejt újraképződést

Eredmények 2. CBZ: 50mg/kg alatt nem toxikus 100 mg/kg felett szignifikánsan toxikus LTG: 50-80 mg/kg között nem toxikus 120 mg/kg felett szignifikánsan toxikus LEV: 250-1000 mg/kg között nem toxikus LEV+CBZ megfelelő dózisban nem toxikus TPX: 50 mg/kg alatt nem toxikus Kombináció az előző csoporttal egyértelműen toxikus

A gondozás során felmerülő kérdések Általános kérdések Katameniális epilepszia Antiepileptikum választás Fogamzó képesség Szexuális funkciók Nőgyógyászati rendellenességek Kozmetikai problémák Pszichoszociális problémák Adott életkorban felmerülő kérdések Pubertás Fogamzásgátlás Terhesség Szoptatás Klimax

Menopauza, Perimenopauza van-e rohamtípus váltás (70%-ban csökken, ha nő onkológiai kivizsgálás kell!!!) szabad-e hormon pótlást alkalmazni: kizárólag kombinált HRT alkalmazható változik-e a katameniális epilepszia

Biokémiai változások a csont metabolizmusban az AE-ok hatására enzim induktorok enzim inhibítorok nincs enzim effektus Kálcium Foszfát Alk. foszfatáz 25(OH)D Oszteobl. aktivitás Oszteoklast aktivitás

Az enzim induktor AE-ok klinikai hatása az oszteoporózisra négyszeresre emelkedik a femur fej törések száma az AE fajtája és a szedés ideje szignifikánsan korrelál a csont denzitás csökkenésével 25-44 év között a csont denzitás csökkenés szignifikánsan csökken a férfiaknál is

Epilepsziás nő kezelése oszteoporózis esetén Kalcium bevitel: 1500 mg/die D vitamin: 500 IU/die Naponta minimum 20 perc testedzés Biphosphonátok Hormon pótló kezelés: csak ösztrogén tartalmú gyógyszer kontraindikált 40 év felett évente csont denzitometriás vizsgálat

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Szexuális diszfunkció egészséges férfiakban 10 %-os előfordulási gyakoriság epilepsziás férfiakban 40-70%-os előfordulási gyakoriság (szexuális aktivitás, éjszakai erekció )

A szexuális diszfunkció okai epilepszia betegség thalamocorticalis és limbikus diszfunkció neuronális excitabilitást befolyásoló gyógyszerek szexhormon metabolizmust befolyásoló gyógyszerek pszichoszociális hatások

Az AE-ok szerepe a szexuális diszfunkció kialakulásában enzim induktorok: szexuál szteroid hormonok bontása SHBG szint szabad szexuál szteroid szint (tesztoszteron) spermium motilitás enzim inhibitorok: szabad androgén szint spermium motilitás

Amiről szó lesz Epilepsziával élők gondozásának feladatai Gyógyszeres kezelés Az első AE beállítás szempontjai Az AE leállítás szempontjai Racionális politerápiák Terápia rezisztencia Gyógyszer interakciók Az epilepszia műtéti kezelése Speciális betegcsoportok és élethelyzetek Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei Komorbiditás, időskor Munkaalkalmasság és gépjárművezetés Status epilepticus up date

Társbetegségek Belgyógyászati betegségek Nőgyógyászati szempontok: OAC Pszichiatriai betegségek: Depresszió, pszichózis, Neurológiai betegségek: Parkinson kór Fájdalomcsillapítás

Belgyógyászati betegségek Antiarritmiás szerek: 3A4, 2D6 Ca-Csatorna blokkolók: 3A4, 2D6 Sztatinok: 3A4, 2C9 Proton-pumpa gátlók: 3A4, 2C19 H2 receptor blokkolók: 2D6 OAD: 2C9, 2C19 Makrolid és ketolidok:3a4 Fluorokinolonok:3A4 Retrovírus elleni szerek:3 A4, 2C9, 2B6

Cukorbetegségek Szoros együttműködés a diabetológussal inzulinelválasztást stimuláló OAD: sulfonylurea és meglitinid analóg kerülendő enzimeff.-al bíró AE mellett (2C9, 2C19) D-fenilalanin származék szabadon alkalmazható inzulinspóroló OAD: thiazolidin kerülendő enzimeff.-al bíró AE mellett (2C19) biguanidok, alfa-glukozidaz inhibitor szabadon alkalmazható AE választás szempontjai: polineuropathia (GBP) PHT, VPA kerülendő testsúly kontroll