Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék ORFI 2016. február 23.
Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia
Th17 Centr. memória sejtek NK Th1 CD4+CD25+ Treg Tr1 NKT
mrodnan skin score Tr1, CD4+CD25+Treg C3 C4
Vasculopathy in SSc EPCs AT II ET-1 ECs Myofibroblasts VSMCs Pericyte Adhesion molecules VEGF IL-33 CCXL4 Epithelial cells
Endothelium - EC Érfal VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k fibrosis www.kvhs.nbed.nb.ca
Landmesser U et al. Circulation. 2004;109:II-27-II-33
SSc EC károsodás és apoptosis korai esemény Kezdeti trigger? Kóros EC aktiváció infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök..
Intravascularis abnormalitások Thrombocyta -aktiváció csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek - vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Vasodilatatio Vasoconstrictio
Myofibroblastok központi szerep SSc-ben EMT EndoMT Abraham D J et al. Rheumatology 2009;48:iii3-iii7 Manetti et al. Arthritis Rheum 2011, 63(8):2164-2167.
Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4 VEGF PDGF TGF-β1 FGF-2 PIGF ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Endothelial cells Epithelial cells VSMCs Fibroblasts Mononuclear cells Platelets Urokinase plasminogen activator receptors Proangiogen faktorok Angiostaticus faktorok
Defektív vasculogenesis EPC depletio: Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):1241-54.
Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF fibrosist indukál Maurer B et al. Ann Rheum Dis 2014, 73(10):1880-7.
Ő E T M L E T É K E Z
Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295 2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Very early systemic sclerosis - diagnózis Raynaud phenomen Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló) Antinuclearis antitest + Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-i - antiscl70) Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern
ACR/EULAR A szisztémás sclerosis klasszifikációs kritériumai 2013 SSc 9 pont
Érrendszer A scleroderma szervi tünetei Tüdő Bőr Nyelőcső-gyomor -bélrendszer Szív Vese Egyéb
www.hopkinsarthritis.org
ACA+!
Arthritis Rheumatol. 2015 Aug 5. doi: 10.1002/art.39316. [Epub ahead of print] Interpretation of an extended auto-antibody profile in a well characterised Australian systemic sclerosis (scleroderma) cohort utilising Principle Components Analysis. Patterson KA 1,2, Roberts-Thomson PJ 1,3,4, Lester S 5,6, Tan JA 4, Hakendorf P 7, Rischmueller M 5,8, Zochling J 9, Sahhar J 10,11, Nash P 12, Roddy J 13, Hill C 6,8, Nikpour M 14,15, Stevens W 14, Proudman SM 8,16, Walker JG 1,4,17 Anti-RNA polymerase III: dcssc Izületi kontraktúrák GAVE Renalis krízis (nincs oesophagus dismotilitás)
mrodnan >20
DU
ILD prevalenciája szisztémás sclerosisban
Goh, Desai, Veeraraghavan, et al.: Simple Staging System in SSc-ILD Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 1248 1254, 2008
SSc túlélés V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis (Rheumatology 2009)
Független rizikófaktorok
Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia
S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
Collagen depositio
SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 III. Bőrtünetek 8. methotrexate I. Ujjak keringészavara II. 1. Ca-csatorna blokkolók, Raynaud-sy: prosztanoidok PDE5 Raynaud inhibitor epizódok számának, súlyosságának Iv csökkentése iloprost 2. Prosztanoidok Fluoxetin ujjfekélyek gyógyulása DU: 3. Bosentan újabb ujjfekélyek kialakulásának PDE5 inhibitor gátlása Iv iloprost bosentan PAH 4. Bosentan 5. (Sitaxentan) 6. Sildenafil 7. Prosztanoid (epoprostenol) intravénásan SSc-PAH: ERA:+macitentan PDE5 inhibitor riociguat Iv epoprostenol IV. Pulmonalis fibrosis, AHSCT alveolitis 9. Cyclophosphamid V. Veseérintettség renalis krízis VI. 10. ACE-gátlók 11. Szteroid vesekrízis rizikó! Gyomor-bélrendszeri tünetek 12. Protonpumpa gátlók 13. Bélmozgást fokozó szerek (prokinetikumok) 14. Antibiotikum felszívódási zavar, bakteriális colonisatio
Új terápia
Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9. pii: annrheumdis-2014-207109. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207109. [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J 1, Beyer C 1, Palumbo-Zerr K 1, Zhang Y 1, Ramming A 1, Distler A 1, Gelse K 2, Distler O 3, Schett G 1, Wollin L 4, Distler JH 1.
Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását 1,2,4 Gátolja a fibroblast proliferációt 1,2 Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7 expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására 1,4 Gyulladáscsökkentő TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben 3,5,6 Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól Proinflammatorikus citokin szintek 5 Antiinflammatorikus citokin szintek 5 Antioxidáns Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban 8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α. 1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37:584 591; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85 97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400 408; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82:210 217; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167 176; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679 687; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211 218; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69 77.
Scleromyxoedema 30-50 éves korban, férfi:nő = 1:1 monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc) ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul arc, törzs, végtagok bőre érintett belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség) Raynaud phenomen hiányzik Mucin depositumok az érfalban és a dermisben Terápia: prednisolon melphalan cyclophosamid chloroquin PUVA, fotopheresis plasmapheresis IVIG
Scleredema adultorum Buschke Diabetes mellitus Gyerekekben infectiohoz társul monoclonalis gammopathia gyakori Nyak, hát (ujjak nem) Collagen, kevés mucin lehet Terápia: prednisolon D-penicillamin PUVA, fotopheresis
Nephrogen systemas fibrosis 2000-ben írták le először dializált betegekben a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) narancsbőr jellegű belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!) dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek
Boin F, Hummers LK. Rheum Dis Clin North Am. 2008 February ; 34(1): 199 ix. doi:10.1016/j.rdc.2007.11.001
Köszönöm a figyelmet!