Epesavak + koleszterin Apo B-100. koleszterin. Apo E, C-II, B-100 Apo E, B-100 Apo A-I, A-II

Átírás

1

2 EXOGÉN ENDOGÉN Étkezési zsírok Epesavak + koleszterin LDL Apo B-100 bél Chylomicr on Remnant receptor Máj Endogén koleszterin Étkezési koleszterin Chy. remnant VLDL LDL receptor IDL LDL receptor Extrahepatikus szövetek HDL Apo E, C-II, B-48 Apo E, B-48 Apo E, C-II, B-100 Apo E, B-100 Apo A-I, A-II LPL LPL LCAT FFA Zsírszövet és izomszövet FFA Zsírszövet és izomszövet

3 Niemann-Pick C1 like 1 A NPC1L1 egy bélhámsejteken expresszálódó membránfehérje, melyen keresztül a koleszterin a bél lumenéből a béhámsejtekbe jut. A koleszterincsökkentő ezetimib a NPC1L1-hez kötődve kompetitív módon gátolja a koleszterin felszívódást. A koleszterin felszívódás, és a lipidcsökkentő szerek hatékonyságában tapasztalt igen nagy egyéni különbségek hátterében felmerült néhány NPC1L1 polimorfizmus oki szerepe. Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303: ; Davis JP et al Genomics 2000;65: Sparrow CP, Patel S, Baffic J et al. J Lipid Res 1999; 10:

4 a-Cholest-7en-3-b-ol Lanosterol a-cholestane Cholesterol Az endogén és exogén koleszterin-anyagcsere vizsgálata szterol meghatározás pa FID1 A, Front Signal (KOLEST0209\KOLEST \054F0401.D) A szérum szterol szintek mérése gázkromatográftömegspektrometriás (GC-MS) módszerrel történik min cholestenol Szintézis markerek koleszterin sqalene lanosterol latosterol desmosterol cholestenol Felszívódási markerek sitosterol campesterol avenasterol brassicasterol stigmasterol cholestanol (5-alfacholestane)

5 KOLESZTERIN HOMEOSZTÁZIS EZETIMIB + SZTATIN 100% FELSZÍVÓDÁS SZINTÉZIS 100% KOMPENZÁCIÓ EGYENSÚLY 0% 0% ÚJ EGYENSÚLY -100% FELSZÍVÓDÁS megváltozása SZINTÉZIS megváltozása -100%

6 HDL metabolizmus Nascent HDL (lipid-szegény apolipoprotein A1 [Apo A1]) a máj és a bél termeli bél TGRL LPL máj Részecske felvétel Szelektív felvétel ABC1 Perifériális sejtek apo A1 CETP SR-BI HL, EL HDL 2 LCAT HDL 3 PLTP cubilin vese pre - HDL remnant Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627

7 A HDL atherosclerosist gátló hatása 1/ Reverz koleszterin transzport 2/ Direkt endothel hatás 3/ Antioxidáns hatás 4/ Szabályozza a thromboxan és prostacyclin termelést 5/ Az endotoxinok kötése révén véd azok proinflammatorikus hatásával szemben. Hessler J, R.Atherosclerosis. 1979, 32: Navab M. J Clin Invest 1991 D.J. Gordon. Circulation 79 (1989), pp P.W.F. Wilson. The Framingham Study. Arteriosclerosis 8 (1988), pp M.I. Mackness. Curr. Opin. Lipidol. 11 (2000), pp E.J. Lusis. Nature 407 (2000), pp P.J. Barter. Harwood Academic Publisher (1999), pp I.F. Charo. Curr. Opin. Lipidol. 3 (1992), pp L.N. Fleisher. J. Biol. Chem. 257 (1982), pp A.M. Zeiher. Circulation 89 (1994), pp J.R. Nofer. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18 (1998), pp P.G. Lerch. Thromb. Haemost. 80 (1998), pp

8 HDL 3 CE LCAT Chol p.sejt LCAT CETP LPL HL SR-BI Genetikus eltérés HDL változás HDL CETP TG CE VDL IDL LDL HDL 2 CE Máj SR-BI HL Tg, Foszfolipid hidrolízis Kis HDL

9 máj Pre-β HDL makrofág ABCA1 A-I HDL2b CE CETP Tg A koleszterin-észter trigliceridre történő cseréje a CETP segítségével LCAT: lecitin: koleszterin aciltranszferáz CETP: koleszterinészter transzfer protein HTGL: humán hepatikus triglicerid lipáz A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével A-I PON1 HTGL HDL2a A-I Nascens HDL LCAT LCAT A-I PAFAH PON1 Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által HDL3 Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által

10 Adapted from Libby P et al.circulation. 1999;100: A gyulladás szerepe az érelmeszesedés kialakulásában Gyulladásos rizikófaktorok Elsődleges gyulladásos citokinek (pld., IL-1, TNF-a) ICAM-1 Selectinek, HSPs, stb. Endothelium és más sejtek IL-6 Messenger Citokinek CRP SAA máj keringés

11 TNF-α, IL- 6 Adipokinek Leptin, adiponektin, rezisztin Energiaháztartás VEGF, monobutirin,pai-1, angiotenzinogén ADIPOCYTA α1 savi glikoprotein LPL Domináns szekréció: Viscerális zsírszövet Szubkután zsírszövet ZHANG Y and al., Biochim Biophys. Acta 1584: , 2002.

12 Anti-inflammatorikus HDL Pro-inflammatorikus HDL Szisztémás gyulladás Koronáriabetegség, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, gyulladás, reumatológiai betegségek Antioxidáns enzimek pl.: PON1, PAF-AH, LCAT spla- A2 ROS Oxidált foszfolipidek Antioxidáns enzimek apoa-1 Phospholipid monolayer ABCA1 Akut fázis proteinek apo A-1 Myeloperoxidáz Kémiailag módosult apoa-1 Megnövekedett koleszterin Megnőtt LDL oxidác kiáramlás Thrombosis készség nő Extracellularis matrix

13 Az adipokinek pro- és antiatherogén hatásai az érelmeszesedés kialakulásának kezdeti szakaszában LEPTIN ADIPONEKTIN Subendothel LDL oxidáció oxldl Vér scavenger receptor(cd36) HDL monocyta kemotaxis makrofág E-selectin VCAM ADIPONEKTIN Endothel HABOS SEJT Kaplan: Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37(8),