Infarktus és koleszterin. Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Infarktus és koleszterin Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

2 »Néhány adat a Nemzeti Infarktus Regiszterből

3 Halálozások száma 127, , Standardizált halálozási aránymnmnkkk Halálozások száma Standardizált halálozási arány A standardizált halálozási arány 63 százalékkal csökkent. a) A KSH adatai. b) Az EVSz európai népességé -nek kormegoszlására standardizálva. Prof. Józan engedélyével

4 A heveny szívinfarktussal kapcsolatos finanszírozási adatok ,9% 17,1%

5 Jánosi András, Ofner Péter, Polgár Péter Zámolyi Károly, Kiss Róbert G, Édes István Csapó Kálmán, Nagy Lajos, Merkely Béla MKT Balatonfüredi Tudományos Kongresszusa

6 Betegek és módszer Az Infarctus Regiszterben e között 34 ellátóhelyen 8152 AMI (STEMI+NSTEMI) miatt kezelt beteg adatait rögzitettük. A rögzítendő adatokat előre meghatároztuk Az adatrögzítés on-line módon történt. A rögzített adatokat on-line logikai módszerekkel, a feladatra kiképzett adminisztrátorokkal és az esetek egy részében a forrás dokumentumokat kardiológus szakorvos a helyszínen összevetette a rögzített adatokkal. Az utánkövetés során felahsználtuk a személyes utánkövetés, a postai kérdőivre adott válaszokat, az OEP és a KSH adatait.

7 Társbetegségek * 74% 82% STEMI NSTEMI * 37% 33% Az NSTEMI miatt kezelt betegek átlagos életkora 5 évvel magasabb, mint a STEMI betegcsoporté 24% * 16% 13% 9,5% Hypertonia Diabetes Korábbi MI Stroke Breuer T. 7

8 A halálozás alakulása a kórházi kezelés és az utánkövetés során 25,00% 21% * P<0, ,00% 16,50% 15,00% STEMI 10,00% 9,50% 9,80% NSTEMI 5,00% 3,70% 4% 0,00% Kórházi halálozás 30 napos halálozás 1 éves halálozás

9 Az 1 éves prognózist befolyásoló tényezők logisztikus regressziós analízis, Cox model Logisztikus regresszió Odds rato Cox model Odds ratio Életkor 1,07 1,03 Diabetes mellitus 1,90 1,24 Korábbi stroke 2,22 1,48 PPCI 0,43 0,78

10 Távozáskor alkalmazott gyógyszeres kezelés Nemzeti Infarktus Regiszter adatai 2013 STEMI NSTEMI Aspirin 84,2% 85,9% Clopidogrel 93,3% 87,3% ACE/ARB 84,5% 86,04% Béta blockoló. 84,9% 86,9% Statin 88,9% 88% Orális ac. 9,8 % 6,6% 2014 STEMI NSTEMI Aspirin 84,2% 90,7% Clopidogrel 86,3% 84,8% Prasugrel 7,4% 3,5% ACE/ARB 83% 84,3% Béta blockoló. 84 % 85,9% Statin 87,2% 85,6% Orális ac. 4,8% 7,4%

11 Az LDL-C-csökkenés a lényeg! Szekunder prevenciós vizsgálatok Betegek új ISZB-történéssel (%) JUPITER-Rx JUPITER-Pl Primer prevenciós vizsgálatok Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q-12Q. és LaRosa JC. Am J Cardiol 2007;100:

12

13 Igen nagy CV kockázatú kategória definíciója a hazai és az európai ajánlások szerint ESC / EAS 2011 ESC prevenciós 2012 ESC / EASD 2013 V. Konszenzus ajánlás 2011 manifeszt CVD, manifeszt CVD, revaszkularizáció, manifeszt CVD, revaszkularizáció, Koronáriabetegség + T2DM egy vagy több CV kockázati tényezővel vagy célszervkárosodással, + T2DM, T1DM mikro-,vagy makroalbuminuriával, vagy T2DM, T2DM, + metabolikus szindróma, vagy T1DM+célszervkárosodás, T1DM + egy vagy több CV kockázati tényező vagy célszervkárosodás, T1DM + egy vagy több CV kockázati tényező vagy célszervkárosodás, + erős dohányzás, vagy középsúlyos-súlyos CKD, súlyos CKD, súlyos CKD, + CKD, vagy - iszkémiás stroke, iszkémiás stroke, + perifériás érbetegség - perifériás érbetegség; perifériás érbetegség; Akut koronária szindróma SCORE 10 SCORE 10 Iszkémiás stroke Kritikus végtag iszkémia

14 Célértékek a hazai és az európai ajánlások szerint ESC / EAS 2011 ESC CV prevenció 2012 ESC / EASD 2013 V. Konszenzus ajánlás 2011 Igen nagy kockázat (másodlagos cél, ha az elsődleges nem érhető el) <1, 8 mmol/l <1, 8 mmol/l <1, 8 mmol/l <1, 8 mmol/l 50% LDL-C csökkentés 50% LDL-C csökkentés 50% LDL-C csökkentés 50% LDL-C csökkentés, <2 mmol/l Nagy kockázat <2,5 mmol/l <2,5 mmol/l <2,5 mmol/l <2,5 mmol/l (másodlagos cél) Mérsékelt kockázat (másodlagos cél) Alacsony kockázat <3 mmol/l <3 mmol/l <3 mmol/l <3 mmol/l 50% LDL-C csökkentés, <2 mmol/l 50% LDL-C csökkentés, <2 mmol/l

15

16 AHA betegcsoport, akik a sztatin szedéséből profitálnak» Manifeszt atherosclerotikus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD: ACS, MI, stabil, vagy instabil angina, coronaria, v. más artériás revaszkularizáció, stroke, TIA, atherosclerotikus eredetű perifériás artériás betegség), NYHA II-IV szívelégtelenség vagy hemodialysis nélkül.» Primer hypercholesterinaemia (LDL-C 4,9 mmol/l).» év közötti diabeteses betegek 1,8-4,9 mmol/l közötti LDL-C szinttel, manifeszt atherosclerotikus CV betegség nélkül.» év közötti, atherosclerotikus CV betegségben vagy diabetesben nem szenvedők, akiknek 1,8-4,9 mmol/l közötti LDL-C szintjük, és 10 éves ASCVD kockázatuk 7,5%.

17 » Európai/magyar ajánlás Rizikócsoportok szerinti besorolás Célértékek az egyes rizikócsoportok szerint Sztatinkezelés az elsődlegesen választandó Célérték felett ezetimibkombináció alkalmazása megfontolandó (ESC 2011, IIb/C), preferálandó (Konszenzus ajánlás )» Amerikai ajánlás Tíz éves kockázat/társbetegségek szerinti besorolás Nincsenek célértékek, de az LDL-C csökkentés %-os arányát monitorozzák Egyértelmű javaslat a sztatinkezelésre: intenzív, illetve közepes intenzitású 4 betegcsoport részére van csak ajánlás: manifeszt szívbeteg, primer hypercholesterinaemiás, diabeteses beteg, 7,5% feletti 10 éves CV kockázatú beteg European Heart Journal 2011;32 (14): ; V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1 ; Circulation, published online November 12, 2013;

18 Statinkezelés intenzitása as AHA/ACC alapján» 75 éves ASCVD betegek és 75 év feletti betegek intenzív sztatin dózissal, alkalmatlanság esetén mérsékelt dózissal kezelendők.» LDL-C 4,9 mmol/l esetén a betegek intenzív sztatin dózissal, alkalmatlanság esetén mérsékelt dózissal kezelendők.» Egyéb koleszterincsökkentők az LDL-C további csökkentésére alkalmazhatók.» Diabeteses betegeknél 7,5% fölötti 10 éves ASCVD kockázattal intenzív, 7,5% alatti ASCVD kockázattal mérsékelt dózisú sztatin javasolt.» év közötti, 7,5%-os 10 éves ASCVD kockázatú betegek kezelésére mérsékelt-intenzív sztatinkezelés javasolt.

19 A CÉL programok REALITY és MULTI GAP vizsgálatok történelmi A CÉL programok REALITY és MULTI áttekintése GAP vizsgálatok történelmi áttekintése I. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia III. Magyar Kardiovaszkuláris Konferencia IV. Magyar Kardiovaszkuláris Konferencia V. Magyar Kardiovaszkuláris Konferencia CÉL program 2004 REALITY 2004 CÉL program 2005 KONSZ. CÉL program 2006 REALITY 2007 MULTI GAP 2008 MULTI GAP 2009 MULTI GAP 2010 MULTI GAP 2011 MULTI GAP 2011 MULTI GAP ban a 10. eredményeiben összehasonlítható vizsgálat készült el.

20 A MULTI GAP 2013 vizsgálat céljai 2013 MULTI GAP 2013 Igen nagy CV kockázatú betegek lipid menedzsmentjének felmérése Változások felmérése a korábbi vizsgálatok eredményeihez képest Célérték elérési arány, lipid értékek, terápiás stratégia Beteg-együttműködés adherencia feltárás MULTI GAP 2012-es adatok OEP adatbázissal való összehasonlítása Kezelőorvosok kezeléssel kapcsolatos percepcióinak felmérése Forrás: Multi-Gap 2013

21 Átlagos LDL-C értékek kezelés után szakmák szerint MULTI GAP 2013 vs MULTI GAP MULTI GAP 2013 LDL-C (mmol/l) Célérték 1.8 mmol/l Az egyes értékek közötti különbség nem feltétlenül szignifikáns csak tájékoztató jellegű Forrás: Multi-Gap 2013

22 Távol az 1.8 mmol/l-es célértéktől Lipidcsökkentő-kezelés mellett mért átlagos LDL-C-szintek változása az évek során 2013 MULTI GAP 2013 mmol/l Háziorvos Szakorvos 1.02 mmol/l Célérték 1.8 mmol/l

23 A betegek négyötöde még mindig célérték felett található 2013 MULTI GAP 2013 Kezelés mellett mért 1.8 mmol/l-es LDL-C-célérték elérési arány ,55 20, ,4 9,65 13,05 13, Forrás: Multi-Gap 2013

24 Hatékony sztatinterápiák előtérben az igen nagy rizikójú CV betegeknél 80-90%-ban a leghatékonyabb sztatinokat alkalmazzák a kezelőorvosok 2013 MULTI GAP 2013 Sztatintípusok megoszlása között Szakorvos-háziorvosi praxis Háziorvosi praxis Szakorvosi praxis Forrás: Multi-Gap 2013

25 2,5 és 1,8 mmol/l LDL-C célérték-elérés a CORVUS vizsgálatban 3 hónapos, többközpontú, prospektív, obszervációs, beavatkozással nem járó nyílt klinikai vizsgálat 1385 beteg bevonásával 2009-ben zajlott Magyarországon. 18 év feletti, nagy és igen nagy kardiovaszkuláris kockázatú kategóriába tartozó, már sztatinterápiában részesülő, vagy lipidterápiát igénylő, célérték feletti koleszterinértékkel értékkel rendelkező betegek. Átlagéletkor: 63 év. Kezelés: 96%-ban rozuvasztatin. M E T A B O L I Z M U S NOVEMBER VIII. ÉV FO LYAM 5. SZÁM

26 A sztatinok dózisai a felső terápiás tartományban Nem várható jelentős hatékonyság növekedés a dózisok további emelésétől 2013 MULTI GAP 2013 Átlagos sztatindózisok megoszlása között Szakorvos-háziorvosi praxis Dózis mg Forrás: Multi-Gap 2013

27 Habos sejtek Endothel diszfunkció Zsíros csík Preatheroma Atheroma Fibrózus plakk Komplikált lézió/ruptúra Átlagos életkor a randomizációkor statin vizsgálatokban: 63 év Habos sejtek Az első évtizedtől A harmadik évtizedtől A negyedik évtizedtől Növekedés elsősorban lipid akkumuláció révén Simaizom, kollagén Thrombosis, haematoma Pepine CJ AJC 1998:82(10A);23S-27S

28 Tünetmentes fázis Plakkruptúra Klinikai esemény horizont Sztatinok Reziduális módosítható rizikó Fatty streak Instabil lézió Stabil lézió Klinikai esemény bekövetkeztének valószínűsége Prevenció nélkül Statinkezeléssel Statin és hozzáadott más kezeléssel Optimális rizikófaktorokkal Nem befolyásolható rizikó (kor, nem, genetika) Preventív beavatkozás hatása Kor (év) C.J. Packard et al. / Vascular Pharmacology 71 (2015) 37 39

29 Arányos rizikócsökkenés (SE) log. skálán Genetikailag alacsony LDL-C Gyógyszerrel csökkentett LDL-C LDL-C csökkenés (mg/dl) A.L. Catapano, B.A. Ference / Atherosclerosis 241 (2015) 498e501

30 Arányos rizikócsökkenés (SE) log. skálán Genetikailag alacsony LDL-C Az élethosszig tartó LDL-C kumulatív hatása Gyógyszerrel csökkentett LDL-C LDL-C csökkenés (mg/dl) A.L. Catapano, B.A. Ference / Atherosclerosis 241 (2015) 498e501

31 HMGCoAR HMGCoAR HMGCoAR HMGCoAR NPC1L&HMGCoAR A.L. Catapano, B.A. Ference / Atherosclerosis 241 (2015) 498e501

32 Prava 40 (LIPID) n = 3,936 Rozuva 20 (JUPITER) n = 7,783 Sztatinvizsgálatok post-hoc metaanalízise; n=38,153 Függőleges tengely: LDL-C százalékos változása, vízszintes tengely: betegek Atorva (TNT) n = 4,636 Placebo (AFCAPS-TexCAPS) n=2802 Boekholdt et al. JACC VOL. 64, NO. 5, 2014

33 Az LDL-C célértéket el nem érő betegek aránya b % (n=21,797) (n=17,583) (n=4,524) (n=10,587) Valamennyi beteg sztatin kezelésben részesült Nagy kockázatú kategória = ismert CV betegség, diabétesz, és/vagy ESC score 5%. a Vizsgálati populáció: 22,063 sztatin-kezelt járóbeteg, 11 európai ország és Kanada 2,954 vizsgálóhelyéről bevonva. Valamennyi adatgyűjtés orvosi vizsgálatok és orvosi dokumentáció alapján történt egyszeri járóbeteg-vizitek során 2008 április és 2009 február között. b LDL-C 3 mmol/l + ESC score <5% és LDL-C 2.5 mmol/l + ESC score 5%, diabetes, és/vagy CV betegség. DYSIS = Dyslipidemia International Study; CV=kardiovaszkuláris, CVD = kardiovaszkuláris betegség; ESC = European Society of Cardiology. 1. Gitt AK et al. Eur J Prevent Cardiol. 2011;19:

34 ACS és coronariabetegek LDL-C cél elérésének aránya Anselm K. Gitt, Jean Ferrieres, Gaetano M De Ferrari, Moses Elisaf, Michel P. Hermans, Thomas Kiernan, Rafael Oganov, Dominik Lautsch, Veronica Ashton, Baishali Ambegaonkar on behalf of DYSIS II Europe Investigators ESC 2015 előadása

35 Sztatin típusok megoszlása 2015 PRAVASTATIN 0% Atorvastatin 60 mg 80 mg 5 mg 30 mg 20 mg 10 mg Átlagos dózis: 27 mg FLUVASTATIN 3% LOVASTATIN 0% 40 mg SIMVASTATIN 12% ATORVA STATIN 46% ROSUVA STATIN 39% Rosuvastatin 5 mg 30 mg 40 mg 20 mg 15 mg Átlagos dózis: 18 mg 10 mg Forrás: IMS

36 0.10 LDL-C >1,8 mmol/l, CRP >2 mg/l LDL-C 1,8 mmol/l, CRP <2 mg/l LDL-C <1,8 mmol/l, CRP >2 mg/l LDL-C <1,8 mmol/l, CRP <2 mg/l 0.04 LDL-C <1,8 mmol/l, CRP <1 mg/l Utánkövetés (évek) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

37 Multi-Gap 2013 CORVUS vizsgálat (96% rosuvastatin) EUROASPIRE IV 20,3 % 19 % % Forrás: Multi-Gap 2013, Metabolizmus, november VIII évf/5., Eur J Prev Cardiol Feb 16. (Epub ahead of print)

38 A koleszterin két forrása intesztinális felszívódás + hepatikus bioszintézis Máj Bioszintézis Intestinalis Abszorpció Táplálékkal felvett koleszterin Extrahepatikus szövetek HMG-CoAreduktáz Máj Vékonybél NPC1L1 Intestinalis felszívódás Széklettel távozó koleszterin Champe PC, harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: lippincott raven, 1994; glew RH. In textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. New york: wiley-liss, 2002: ; ginsberg HN, goldberg IJ. In harrison s principles of internal medicine. 14th ed. New york: mcgraw-hill, 1998: ; shepherd J eur heart J suppl 2001;3(suppl E):E2- E5; hopfer U. In textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. New york: wiley-liss, 2002: Alapján

39 Eseményráta (%) HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 esemény EZ/Simva 20.4% 1544 esemény éves eseményráták Cannon CP et al. N Engl J Med Jun 18;372(25): Randomizáció óta eltelt idő (év)

40 Bohula et al. Circulation. 2015;132: DOI: /CIRCULATIONAHA )

41 A major vaszkuláris esemény ráta csökkenése (%) a b c d e f g h i j k l m n GISSI Prevenzione ALLHAT-LLT ALERT LIPS AFCAPS/TexCAPS CARE LIPID PROSPER ASCOT-LLA WOSCOPS Post CABG CARDS HPS 4S LDL koleszterin csökkenés (mmol/l) Cannon CP et al. N Engl J Med Jun 18;372(25): CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

42 Ezetimib, diéta kiegészítéseként, amikor a diéta és a testmozgás önmagában nem elégséges 10 Átlagos változás a statinkezeléssel elért kiindulási értékhez képest % % TC ApoB non-hdl-c TG a HDL-C 7% P< % 8% P< % 9% P< % 6% P< % 1% P=NS ezetimib + atorvasztatin 40 mg (n=277) atorvasztatin 40 mg feltitrálva 80 mg-ra (n=279) A HDL-C emelés illetve a TG csökkentés önálló hatása a CV morbiditásra és mortalitásra még nem tisztázott. a Átlagos változás a sztatinkezeléssel elért kiindulási értékhez képest Total-C = total koleszterin; apob = apolipoprotein B; TG = triglyceridek; NS = nem szignifikáns. 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:

43 Ezetimib, diéta kiegészítéseként, amikor a diéta és a testmozgás önmagában nem elégséges Átlagos változás a sztatinkezeléssel elért kiindulási értékhez képest % LDL-C 11% 27% P<0.001 ezetimib + atorvasztatin 40 mg (n=277) atorvasztatin 40 mg feltitrálva 80 mg-ra (n=279) (sztatinkezeléssel elért átl. kiindulási LDL-C = 2,30 mmol/l) (sztatinkezeléssel elért átl. kiindulási LDL-C = 2,33 mmol/l) Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:

44

45 » Még mindig sok az LDLc célértéket ( 1.8mmol/l ) el nem ért, igen nagy CV rizikójú beteg» Dózisduplázással a statinok hatékonysága alig emelhető» Legnagyobb koleszterin-csökkentő potenciállal az rosuvastatin rendelkezik : keményvégpontú vizsgálatokkkal igazolt egyértelmű hatékonyság» Ezetimib : az első nem statin koleszterincsökkentő készítmény, melynek hatékonysága keményvégpontú vizsgálattal alátámasztott» Rosuvastatin+Ezetimib fix kombináció jelenleg a leghatékonyabb LDL-koleszterin csökkentő terápiás modalitás!!!

46 Köszönöm a figyelmet!