A modern antilipidaemiás stratégia. Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III.Sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 A modern antilipidaemiás stratégia Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III.Sz. Belgyógyászati Klinika

2 A non-hdl-, valamint a lipidterápia potenciális célpontjai Plazmalipoproteinek apob48 apob100 apob100 apob100 apob100 apoa-i Kilomikronok és remnantok VLDL IDL LDL Lp(a) HDL Atherogen, trigliceridben dús lipoproteinek LDL-koleszterin Atherogen lipoproteinek Non-HDL-koleszterin A non-hdl-koleszterin és jelentősége. Simonyi G. LAM 2012;22(2):

3 A hyperlipoproteinaemiák klinikai formái (Fredrickson típusok) Hyperchylomicronaemia (I.) Hypercholesterinaemia (IIa) Kevert típusú hyperlipoproteinaemia (IIb) Dysbetalipoproteinaemia (III) Hypertriglyceridaemia (IV) Hypertriglyceridaemia chylomicronaemiával (V)

4 2004 Fontossági sorrend a dyslipidaemiák kezelésében LDL-C-csökkentés - Elsőként választandó: HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) - Másodikként választandó: ezetimib vagy fibrátok kombinációban HDL-C-emelés - Életmódbeli változtatás (testsúlycsökkentés, fizikai aktivitás, dohányzás elhagyása, glikémiás kontroll) - Fibrátok, niacin (relatív kontraindikáció) TG-csökkentés - Elsődleges a glikémiás kontroll - Fibrátok - Sztatinok (mérsékelt hatékonyság nagy dózisban TG és LDL-C esetén) Diabetes Care : S68-71 (

5 A statin klinikai tanulmányokban észlelhető reziduális rizikó 0% Az LDL-csökkentés Relatív rizikócsökkenés (%) 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 34% 24% 29% 24% 37% 24% 15% 37% 36% alapú terápia csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót Az LDL csökkentés kedvező eredménye ellenére 60-70% reziduális 100% rizikó marad a Scandinavian Simvastatin Survival Study, end point major coronary events (coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent MI, or reassociated cardiac death); b Cholesterol and Recurrent Events, fatal CHD or confirmed MI; c West of Scotland Coronary Prevention Study, CHD and death from CHD; d Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, death due to CHD or nonfatal MI; e Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, fatal or nonfatal MI; f Heart-Protection Study, nonfatal MI or coronary death; g Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, CHD death or nonfatal MI; h Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, fatal CHD and nonfatal MI CHD=coronary heart disease; MI=myocardial infarction Shepherd J et al. Lancet. 2002;360: ; Downs JR et al. JAMA. 1998;279: ; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: ; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333: ; Sever PS et al. Lancet. 2003;361: ; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7 22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344: ; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:

6 A makrovaszkuláris reziduális rizikó egyik fontos faktora a HDL-C PROCAM tanulmány: Az alacsony HDL-C a kardiovaszkuláris betegségek független jelzője alacsony LDL esetén 1 Eur Heart J Suppl 2006;8(Suppl F):F40-46

7 A triglycerid szint szignifikáns CV rizikófaktor 29 vizsgálat meta-analízise N = Csoport Követési idő 10 év 5902 <10 év 4256 CHD esetek CHD rizikóarány (95% CI) Nem Férfi 7728 Nő 1994 Étkezési status Éhgyomor 7484 Étkezés után 2674 Korrigálás HDL-re Igen 4469 Nem 5689 összesített CHD rizikóarány 1.72 ( ) Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115: Csökkent rizikó 1 Fokozott rizikó 2

8 Familiáris hypercholesterinaemia

9 II/a típusú hypercholesterinaemia Familiaris hypercholesterinaemia LDL-receptor pontmutációja 8 mmol/l feletti HCH, norm TG, gravis, korai ISZB, xanthelasmák, xanthomák

10

11 Mevalonátból keletkező termékek Thomson et al. JAMA. 289: Statin gátlás HMG-CoA Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejtintegritás fenntartását Csökkentik az apoptózist Squalen Koleszterin Farnezil pirofoszfát Izoprenilált fehérjék Preniláció Geranilgeranil pirofoszfát Preniláció Ubikinon

12 ACC/AHA 2013: A sztatinterápia 3 intenzitási foka

13 Statinok klinikai farmakológiai tulajdonságai Paraméter Atorva statin Fluva statin Lova statin Prava statin Rosuva statin Simva statin Zsíroldékony -ság (log P) + 1,11 + 1, ,7 Hidrofil -0,84 Hidrofil -0, ,6 Kiválasztás Széklet Vizelet ++ <2% ++ 5% ++ 10% ++ 20% ++ 10% ++ 13% Metabolizmus CYP3A CYP2C9 ++ 2C8 CYP2D6 + + Glükoronidáció Sulfatáció

14 Statinok metabolizmusa a májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163: P-glikoprotein kiválasztás Passzív transzport Lipofil statinok CYT-P450 UDP- ά α -glükoronid Statin Gyógyszer Gyógyszer-β Statin-β glükoronid glükoronid Metabolit-β glükoronid EPE OATP2 Hidrofil statinok Metabolit UDP-glukuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban )

15 Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport OATP2 A cerivastatin tragédia farmakológiai háttere Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163: CYT-P450 CYP2C8 X Statin Gyógyszer X Gemfibrozil gátlás Metabolit UDP- ά α -glükoronid X (UGT1A1 és UGT1A3) Gyógyszer-β Statin-β glükoronid glükoronid Metabolit-β glükoronid X (UGT1A1 és UGT1A3) EPE Gemfibrozil cerivastatin glükuronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe

16 Mipomersen ASO (antisense oligonucleotide)

17

18 ASO (ISIS) modifikáció - nincsenek toxikus mellékhatások

19 Frederick J Raal, Raul D Santos, Dirk J Blom, A David Marais, Min-Ji Charng, William C Cromwell, Robin H (Lancet 375; , 2010) Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (phase 3). The Lancet Volume 375; , 2010 Homozigóták, 9 centrumban, max. tolerálható statin th. (34 vs 17 placebo) Kor >12 év 200 mg mipomersen sc hetente

20 I.

21 The Lancet Volume 375, Issue

22

23 Mipomersen mellékhatások Reakció az injekció helyén (enyhe, fájdalmatlan duzzanat, pír ált. 24 órán belül megszűnik, autoimmun jelenségek nem detektálhatók, más ASO-k esetében is megfigyelték) Flu-like tünetek (az első adagoknál jelentkezik, néhány napon belül megszűnik) Emelkedett serum transzaminázok (eddigi vizsgálatok 10-15%-ban észlelték tartósnak, enyhe mértékű, egyes esetekben MRI steatosis hepatist észlelt)

24

25 Proprotein convertase subtilisin kexin 9

26

27

28 Proprotein convertase subtilisin kexin 9

29 2011 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 1. Igen nagy kockázatú kategória KOCKÁZATBESOROLÁS Koronáriabetegség + diabetes mellitus 2-es típus, vagy 1-es típus mikro-,vagy makroalbuminuriával, vagy + metabolikus szindróma, vagy + erős dohányzás, vagy + krónikus vesebetegség, vagy + perifériás érbetegség Akut koronária szindróma* Iszkémiás stroke* Kritikus végtag iszkémia* *Ch értéktől függetlenül intenzív statinkezelés javasolt 2. Nagy kockázatú kategória 1. Ateroszklerotikus eredetű koronária, vagy cerebrovaszkuláris, vagy perifériás érbetegségek* 2. diabetes mellitus 2-es típus, vagy 1-es típus mikro- vagy makroalbuminuriával 3. krónikus vesebetegség * Lásd a kivételeket az igen nagy és a tünetmentes nagy kockázatban V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1

30 2011 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia KOCKÁZATBESOROLÁS 3. Kardiovaszkuláris (CV) tünetektől mentes, nagy kockázatú állapot A. Igazolt szubklinikus ateroszklerózis esetén Szubklinikus ateroszklerózis Képalkotó (ultrahang, CT, MR) vizsgálattal igazolt ateroszklerózis, plakk fennállása Boka/kar index 0,9 B. Rizikóegyüttesek Legalább egy súlyos kockázati tényező jelenléte:* összkoleszterin (Ch) >8,0 mmol/l -vérnyomásérték (RR) > 180/110 Hgmm testtömegindex (BMI) >40 kg/m2 becsült glomerulus filtrációs ráta (GFR) <60 ml/min mikro- vagy makroalbuminuria, proteinuria familiaritás (korai CV-esemény, nőknél <55 év, illetve férfiaknál <65 év) balkamra-hipertrófia a) SCORE kockázatbecslő tábla ( 5% fatális CV-kockázat/10 év) és relatív kockázatbecslés fiatal korosztály részére (lásd a SCORE táblázatokat. Újabban 4 különböző HDL-Ch szintet Tartalmazó SCORE táblázat is elérhető) b) Metabolikus szindróma** (IDF, 2009) szerint hazai ajánlott haskörfogattal >102/88 cm c) Teljes vagy globális kardiometabolikus kockázatot meghatározó tényezők: Nagy kockázattal rendelkezőnek tekintendő az egyén, ha legalább 3 hagyományos kockázati tényezője (dohányzás, hasi elhízás, hipertónia, hypercholesterinaemia és/vagy magas LDL-C, alacsony HDL-C) van és legalább 1 a reziduális *** kockázati elemek közül is jelen van: Szénhidrátanyagcsere-zavar(IGF vagy IGT), emelkedett éhomi vagy posztprandiális TG-szint, kóros Húgysav-érték, alvási apnoe, ED, COPD, abban az esetben is, ha a rá jellemző SCORE-érték<5%. *Hyperurikaemia (> mmol/l) a kockázat pontos elemzéséhez hozzájárulhat. **Önálló diagnózisként nem támasztható alá, kórmegelőző állapotnak értelmezendő (MDT). ***A reziduális kockázatok közé sorolható még: az inzulinrezisztencia (clamp, HOMA), a gyulladás (hscrp), a Protrombotikus állapot jelzői (fibrinogén, PAI, homocisztein), az apob, Lp(a), LP-PLA2, ezek azonban kellő Evidencia, ill. technikai lehetőségek híján ma még nem részei a mindennapos hazai orvosi kockázatfelmérésnek. V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1

31 2011 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia CÉLÉRTÉKEK LIPIDANYAGCSERÉBEN Igen nagy kockázatú állapot * Nagy kockázatú állapot (lásd kockázat-besorolást) egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek diabetes mellitus krónikus vesebetegség Kardiovaszkularis tünetektől mentes nagy kockázatú állapot (lásd kockázat-besorolást) Koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l Koleszterin <4,5 mmol/l Ch <5,0 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l Triglicerid ** <1,7 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch** >1,0 mmol/l (férfi) HDL-Ch >1,0 mmol/l (férfi) >1,3 mmol/l nő) >1,3 mmol/l (nő) * Akut koronária szindróma, iszkémiás stroke és kritikus végtag iszkémia esetén a Ch értéktől függetlenül intenzív statin kezelés javasolt ** Non-HDL másodlagos cél, ha a tg >2,3 mmol/l. Célértéke 0,8 mmol/l-el nagyobb, mint az LDL célérték. Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat 5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primer terápiás cél az LDL koleszterin, amelynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere-állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak), a IV és V. típusban fibrát. A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch-szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az atherosclerosis regressziójának eléréséhez, intenzív statin- vagy kombinációs terápiával. V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1

32 2013-as diszlipidémia-ajánlások EURÓPA: ESC/EASD közös ajánlás AMERIKA: ACC/AHA közös ajánlás Evidence weighing approach Szélesebb tudományos alapokra támaszkodik Trialist approach Csak RCT primer végponton igazolt stratégiákat támogatja

33 A sztatinkezelésre egyértelműen alkalmas betegek 4 csoportja (benefit>>>risk) 1) Manifeszt atheroscleroticus CV betegség (ASCVD)* 2) LDL-C >4,9 mmol/l 3) LDL-C 1,8-4,9 mmol/l éves + Diabetes (1. v. 2. típus) 4) LDL-C 1,8-4,9 mmol/l éves + ASCVD-kock. >7,5%/10 év** *Clinical ASCVD is defined by the inclusion criteria for the secondary prevention statin RCTs i.e. acute coronary syndromes, or a history of MI, stable or unstable angina, coronary or other arterial revascularization, stroke, TIA, or peripheral arterial disease presumed to be of atherosclerotic origin. **The estimated absolute 10-year risk of ASCVD i.e. nonfatal MI, CHD death, nonfatal and fatal stroke, should be estimated using the Pooled Cohort Equations

34 Non-sztatinok hozzáadása: Csak, ha van bizonyíték However, when RCT evidence is available that a nonstatin therapy further reduces ASCVD events when added to statin therapy, the nonstatin therapy may be considered.

35 Mi a tanulság? Az V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlásai jelenleg érvényesek Ha lesz ATP (IV), akkor az módosíthatja a jelenlegi ajánlást. Ha nem lesz, feltehetően ezt az ajánlást fogják finom hangolni ez feltehetően az év közepére megtörténik. A VI. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2014. november 28.) eldönti az hazai ajánlás esetleges változtatátást.

36 Köszönöm a figyelmet!!