Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében

Átírás

1 Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében Bevezető gondolatok IV. Szegedi Diabétesz Nap október 10. Várkonyi Tamás SzTE I. Belgyógyászati Klinika

2 Mi az inzulinrezisztencia? Kóros biológiai válasz az exogén vagy endogén inzulinra Biológiai válasz lehet: metabolikus (CHO, lipid vagy protein metabolizmus) és mitogen (növekedés, differentáció, DNS szintézis, gén transcriptio változása) Diabetes Care 1998; 21:310.

3 Az inzulinrezisztencia sejtszintű következményei Inzulinrezisztencia Metabolikus hatás Hyperinzulinémia Betteridge DJ et al. European Heart Journal 2008; 29:

4 A 2-es típusú diabetes kórlefolyása Diabétesz előrehaladása Évtizedek IGT T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint A diagnózis tipikus időszaka Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények

5 International Diabetes Federation (IDF) metabolikus szindróma definíció (2005): inzulinrezisztencia ismérvei Inzulinrezisztencia és centrális obesitas a középpontban Derék átmérő ethnikum- specifikus* Europid: Férfi 94 cm Nő 80 cm Magas triglycerid Alacsony HDL + bármely kettő az alábbiak közül: 150mg/dL (1.7 mmol/l) Vagy kezelt triglycerideltérés <40mg/dL (0.9 mmol/l) férfiakban <50mg/dL (1.1 mmol/l) nőkben Vagy emiatt gyógyszerrel kezelt Magasvérnyomás Systolés : 130 Hgmm vagy Diastolés: 85 Hgmm vagy Kezelt hypertónia Magas éhomi plazma glukóz Éhomi plazma glukóz 100 mg/dl (5.6 mmol/l) vagy Korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes Ha 5.6 mmol/l felett van, OGTT erősen ajánlott, de nem szükséges a diagnózishoz. IDF 2004 Metabolic Syndrome World-wide definition 1 st International Congress on Prediabetes and the metabolic syndrome, Berlin, April Grundy SM et al. Circulation. 2005;112. Alberti KGMM et al Diabetic Medicine 2006; 23.

6 Inzulinrezisztencia: következményes eltérések 2-es típusú diabetes Kóros Ateroszklerózis glukóz tolerancia Dyslipidaemia Csökkent fibrinolítikus aktivitás Mikroalbuminuria Inzulinrezisztencia Hiperurikémia Hypertónia Obezitás (centralis) Polycystás ovarium BJ Goldstein, Am J Cardiol, 2002, 90 (suppl.): 3G Chang et al. Diabetologia 2003, 46: 595

7 Fő metabolikus eltérések inzulinrezisztenciában Perifériás inzulinrezisztencia az izomban és a zsírszövetben Hepatikus inzulinrezisztencia Lipolysis FFA Tg lebontás glukóz felvétel glukóz felhasználás Tg lebontás glukóz felvétel glukóz felhasználás VLDL produkció glukóz leadás glucose felvétel glukóz felhasználás Relativ inzulinhiány Az inzulin szekréció nem elégséges az inzulinrezisztenciával szemben Tan MH. Int J Clin Prac 2000; Suppl 113:54

8 A glukóz intolerancia kontinuuma: Teljes test glukózfelvétel ugyanazon plazma inzulin szint mellett 250 Clamp inzulinérzékenység (mg/m2/perc) Normális IGT 2-es tdm Kolterman OG et al. J Clin Invest 1981;68:957.

9 Obesitas és inzulinrezisztencia Obesitas Visceralis zsír Glukóz leadás Máj Szabad zsírsavak FFA Inzulinrezisztencia Izom Glukóz felvétel Hyperglykemia

10 Viszcerális zsír Szubkután zsír Abdominális obesitas Zsírszövet Zsigerek Csont Izom

11 Inzulinrezisztencia és dyslipidaemia A csökkent inzulinhatás miatt a lipoprotein lipase kevésbé teszi feldolgozhatóvá a Tg-ben gazdag lipoproteineket Tg-gazdag lipoprotein Lipoprotein lipase A csökkent inzulinhatás miatt a hormon- szenzitív lipase fokozza a lipolysist, ami FFA felszaporodáshoz vezet. Hyperinsulinaemia jelenlétében az FFA-ból nagy mennyiségű VLDL szintetizálódik a májban, s emiatt a HDL csökken FFA, glycerol Sok VLDL Alacsony HDL Diab Care 1999;22:562.

12 Az alacsony HDL hyperinsulinaemiával társul HDL-c (mg/dl) * Hyperinsulinaemia Normoinsulinaemia * 20 *p< Nem obez Obez Reaven GM. In Diabetes Mellitus. LeRoith D et al., eds. Philadelphia: Lippincott-Raven,1996:

13 Az endothel dysfunctio korrelál az Egész test inzulin érzékenység (MCR; ml/kg/perc) inzulinrezisztenciával Kontroll Metabolikus sy Hypertonia n = 27 r = 0.46, P < Vazoreaktivitás (az alkar véráram változása [%]) Cleland SJ, et al. Hypertens 2000; 35:

14 Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében: Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa Csökkent inzulin szekréció Csökkent incretin hatás Fokozott lipolízis Sziget-alfa sejt HYPERGLYKAEMIA Fokozott glukóz reabszorpció Fokozott glukagon szekréció Fokozott HGP DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: Neurotranszmitter diszfunkció Csökkent glukóz felvétel

15 Az inzulinrezisztencia prevalenciájának összefüggése a metabolikus szindrómával. A Bruneck study HOMA inzulinrezistencia (%) % 43% 59% 80% 95% A metabolikus eltérések száma Metabolikus eltérések: glukóz intolerancia, dyslipidaemia, hyperuricaemia, hypertension p<0.001 n=888 Bonora E et al. Diabetes 1998; 47:

16 A kardiovaszkuláris rizikó nő, ahogy az inzulinrezisztencia növekszik: San Antonio Heart Study Qt 5 Qt 4 Qt 3 Qt Kockázat 8 éves kardiovaszkuláris utánkövetés, n=2569 Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio heart study. Diabetes Care 2002; 25:

17 A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet * * 6 hetes edzés előtt 6 hetes edzés után (mg/m 2.min) Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció Glukóz clamp metodika *p< 0.01 vs. training előtt, P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után DeFronzo et al. Diabetes 1987;36:

18

19 Winston Churchill: Én eleget tornázom, amikor sportoló barátaim koporsóját viszem a vállamon

20 A 2-es típusú cukorbetegség pathomechanizmuson alapuló terápiája Csökkent inzulin szekréció TZD GLP-1 analógok DPP-IV inhibitorok Sulfonylureák Fokozott lipolízis Hyperglykaemia Fokozott Csökkent glukóz felvétel DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: