DALI TERÁPIÁVAL SZERZETT KEZDETI TAPASZTALATAINK

Átírás

1 University of Debrecen Research University DALI TERÁPIÁVAL SZERZETT KEZDETI TAPASZTALATAINK Harangi Mariann, Paragh György, Balla József Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek és Nephrológia Tanszék The project is co-financed by the European Union and the European Social Fund. The programme is supported by the TÁMOP 4.2.1/B-09/1/KONV project

2 Direct Adsorption of Lipoproteins (DALI) A DALI rendszer (DALI = Direct Adsorption of Lipoproteins) a veleszületett lipidanyagcsere zavarban szenvedő betegek számára készült. Ez az első olyan rendszer, amelyben előzetes plazmaszeparációs lépés nélkül lehetséges az LDL eltávolítása a vérből. A DALI rendszerben a teljes vért egy adszorberen keresztül áramoltatják, mely poliakriláttal bevont, negatív töltésű polikarilamid gyöngyöket tartalmaz, amely képes megkötni az LDL és a Lp(a) partikulumok apob tartalmának kationos csoportjait. Így jelentős LDL és Lp(a) csökkenés érhető el, míg a HDL szintje gyakorlatilag változatlan marad.

3 DALI ACD-A: Anticoagulant Citrate Dextrose Solution-A

4

5 Az LDL aferezis hatása kéthetes kezelési periódusok esetén

6 A DALI kezelés hatékonysága

7 Szakmai irányelv

8 Az LDL aferezis indikációi Magyarországon Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL- C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

9 A primer dyslipidaemiák prevalenciája Hypercholesterinaemia Polygénes (gyakori, 1 :50) Heterozygota FH (HeFH) (kb. 1 :500) Homozygota FH (HoFH) (kb. 1 :1,000,000) Hypertriglyceridaemia Familiáris lipoprotein lipáz deficiencia (kb. 1 :1,000,000) Familiáris apolipoprotein CII deficiencia (kb. 1:1,000,000) Familiáris hypertriglyceridaemia (kb. 1 :100) Kombinált Hyperlipidaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia (kb. 1 :100) Familiáris III-as típusú hyperlipidaemia (kb. 1 :5,000)

10 Milyen gyakori a FH? Gyakori- ~1/500 Aluldiagnosztizált Survey UK Lipid Clinics Number FH known Missing >85% of predicted Marks, et al 2004 HEARTUK 2008 Neil, et al BMJ 2000

11 Az LDL-receptor útvonal ApoB3500 defektus (binding ligand). 3-10%. Kevésbé súlyos fenotípus LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a Autosomalis recesszív hypercholesterinaemia -ritka PCSK9 defektus. 2% PCSK9: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214

12 S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: Crestor 20 mg, Ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.

13 A beteg (SL) lipidértékei 12 DALI1 DALI2 DALI3 TC -39,5-45,7-47,1 LDL-C -58,7-64,7-62,5 Lp(a) -64,5-67,7-71, Koleszterin LDL-C 4 HDL-C Lp(a) 2 0

14 T.L.K. (52 éves nő) Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.

15 A beteg (TLK) lipidértékei 14 DALI1 DALI2 koleszterin -45,5-44,8 LDL-C -49,3-54,3 Lp(a) -58,9-72, Koleszterin LDL-C HDL-C Lp(a) 0

16 A beteg (G.K.): A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb betegség nem szerepel. Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.

17 A beteg (G.K.): Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2. Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető LDL receptor gén mutáció analízis ( ) A detektált eltérés: c g>c csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát. A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.

18 G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei PF 1 e PF 1u LD LA F1e LD LA F1u LD LA F2e LD LA F2u LD LA F3e LD LA F3u PF 2e PF 2u PF 3e PF 3u Plazmaferezis LDL-aferezis LD LA 4e Tg 39 6,1 4 2, , chol , , LD LA 4u Tg chol

19 A beteg lipid és oxidatív/antioxidáns paraméterei LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL-apheresis előtt után Változás (%) Plasmapheresis előtt után Változás (%) Összkoleszterin mmol/l (mg/dl) (643.6) (512.4) (1064.5) (487.6) Triglycerid mmol/l (mg/dl) (1697.3) 12.9 (1141.6) (3758.4) 14.0 (1238.9) -70 ApoA1 g/l ApoB g/l oxldl ng/ml Paraoxonáz koncentráció IU/ml A betegnek eddig 2 PP és 4 LA kezelése volt.

20 Oxidiált LDL(oxLDL) koncentráció LDLapheresis és plasmapheresis előtt és után oxldl ng/ml LDL apheresis Plazmaferezis kezelés előtt kezelés után kezelés előtt kezelés után Mindkét kezelés hasonló mértékben csökkenti az oxldl szinteket.

21 Humán paraoxonáz- 1 (PON) koncentráció LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL apheresis Plasmapheresis PON koncentráció IU/ml PON koncentráció IU/ml kezelés előtt kezelés után kezelés előtt kezelés után

22 LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után Small dense LDL subclasses Small dense LDL subclasses kezelés előtt kezelés után