Elméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícum között

Átírás

1 Elméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícum között Dr. Nádasy E. Tamás Siófok Ateroszklerózis Anyagcsere zavarok Fokozott CV rizikó Mai tapasztalatunk és tudásunk alapján az ateroszklerózis, a fokozott kardiovaszkuláris rizikó és az anyagcsere zavarok, döntően a T2DM valamint a diszlipidémiák igen sok szállal kapcsolódnak egymáshoz. Sokak véleménye szerint ezek egy betegség különböző időbeli manifesztációjának is tekinthetők. Ugyanakkor számos dolgot nem értünk. Nem értjük például a glukóz- és non-glukóz paradoxont, tudunk az inzulin rezisztenciáról, de az okát nem ismerjük.

2 Tartalom Az interstícium és a szöveti anyagforgalom Párhuzam az artériás membrana elastica interna és a szöveti interstícium között Az interstícium kóros állapota Az interstícium tisztulása Gyakorlati konzekvenciák Ezen gondolatokból kiindulva szeretném felhívni a figyelmet az interstícium anyagcserezavarokban betöltött lehetséges szerepére. Ennek érdekében először strukturális majd funkcionális párhuzamot vonok az artériák membrana elastica internája és az inetrstícium között. Ezt követően tárgyalom az interstícium kóros állapotait, majd az interstícium tisztulásának lehetőségeit és végül gyakorlati konzekvenciákra mutatok rá.

3 A metabolikus zavarok okainak vizsgálata Vér Glukóz HgbA1c Koleszterin Triglicerid LDL-C ApoB HDL-C Non-HDL CRP Húgysav Prokoagulánsok Fibrinolízis stb.stb.stb. Endothel Endotheldiszfunkció NO-szintézis Bazális membrán Sejtközötti tér: Interstícium Sejtek Receptorok Secondmessengerek Kinázok Enzimek, koenzimek Gének Mitochondriumok Glukóz/zsírsav égetés? A CV rizikó, az ateroszklerózis, a DM és a diszlipidémiák kutatása során intenzíven vizsgáljuk a vér számtalan paraméterét, az endotél diszfunkciót, az alapkutatásban a sejtszintű folyamatokat. Vajmi keveset tudunk viszont a sejtek közötti tér, az interstícium patofiziológiájáról. Mintha megfeledkeznénk arról a tényről, hogy a vér és a sejtek nem érintkeznek közvetlenül egymással. Holott a vérrel szállított minden nemű anyagnak át kell verekednie magát nemcsak az endotéliumon, de az interstíciumon is, mielőtt a célsejtekhez jutna. Ezért be kell látnunk, hogy az interstícium állapota döntő jelentőségű úgy az egészséges mint a kóros anyagcsere folyamatokban.

4 Az interstícium - alaprendszer Egységes-folytonos, behálózza az egész testet Kötőszöveti rostrendszer - strukturális váz Hialuronsav, proteoglikánok, oligo- és poliszacharidok E.c. víztér- makromolekulák vízkötő helyei - ionos víz - kristályos szerkezet (gél állapot) Makromolekulák felszíne kémiai reakciók, enzimek aktiválása/passziválása Aktív: gyorsít-lassít, katalizál, raktároz Bináris információ A kötőszövet sejtjei: fibroblaszt, makrofág, limfocita, hízósejt, eoziofil, zsírsejt Valamennyi sejtünk mikrokörnyezete Vannak, akik az interstíciumot már igen bölcsen alaprendszernek nevezik. Az interstícium ugyanis egy egységes rendszer, tulajdonképpen a komplett mezoderma leszármazottja. A interstíciumban képzeletben mozogva a test bármely pontjáról eljuthatunk annak bármely másik pontjába anélkül, hogy kilépnénk az interstíciumból. Kötőszöveti rostjai adják a szervek strukturális vázát. Jellemző makromolekulákkal bír, melyek felszíne kémiai reakciók, enzimek modifikálásának helyszíne lehet. Gyorsíthatja, lassíthatja az anyagmozgást és raktárként is szerepet játszik. Az inetrstícium az e.c. víztér, melyben a víz nem mozog szabadon, ionos/kristályos állapotban kötött, és a benne áramló anyagok sem közönséges vizes oldat esetlegessége módjára mozognak. Jellemző sejtjei mindegyikének komoly fiziológiai és patológiai szerepe van. Végül, de nem utolsósorban az interstícium minden egyes sejtünk mikrokörnyezete, a sejtek innét veszik fel szükséges anyagaikat és ide ürítik termékeiket. (Megjegyzés: a makromolekulák vízkötő helyei beláthatatlan nagyságú bináris információ hordozói lehetnek, attól függően, hogy egy vízkötő helyen van-e ion vagy nincs? A helyzet hasonló a microchipek elektron kötő helyeihez.)

5 Az artériáktól a kapillárisokig Artéria fala Szentágothai után Mikrocirkuláció Hogyan férkőzhetünk tehát közelebb az interstícium patofiziológiájához? Első lépésként hasonlítsuk össze a nagy artériák szerkezetét a szervek szerkezetével. Az artériákban az endotélium alatt helyezkedik el a kötőszövetes membana elastica interna, majd a simaizom réteg következik. A szervek elvi struktúrája szerint a kapilláris endotéliumán kívül találjuk az interstíciumot és annak kötőszövetét, valamint azután ebbe beágyazottan a parenchyma sejtjeit. (Szentágothai ábrája a polaritás miatt van fordítva.)

6 Nemcsak az endotélium, de a membrana elastica interna és a szervek kötőszövetének együttese is egy egységes kontinuum Artériák falrétegei Endotélium + bazál membrán Szervek struktúrája Kapilláris endotélium + bazál membrán Membrana elastica interna Simaizom réteg = artériás parenchyma Szerv kötőszövete Szerv parenchyma sejtjei Induljunk el a nagy artériáktól a kapillárisok felé! Azt látjuk, hogy az artériák endotéliuma megszakítás nélkül folytatódik a kapillárisok endotéliumában, és ugyanezt teszi az endotélium bazális membránja is. Ennek a kontinuumnak az érzékeltetése céljából ma már endotél szervet emlegetünk. A nagy artériák vaskos izomrétege, a tunica media, a periféria felé egyre kisebb tömegű lesz, a prekapilláris arteriolákat követően pedig megszűnik létezni, viszont itt már megjelennek a szervek parenchyma sejtjei. Jelen gondolatok szempontjából pedig a legfontosabb, hogy ha az artériák endotéliuma és izomrétege között elhelyezkedő kötőszövetes membrana elastica internában képzeletben elindulunk a periféria felé, a szervekhez érve a szervek interstíciumában találjuk magunkat. Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy amint az endotélium, úgy a membrana elastica interna és a szervek interstíciuma is egy egységes kontinuum részei. (Megjegyzem, ezen logika szerint az artériák parenchymája a simaizom réteg, ami szintén egy egységes rendszer.)

7 A vér biokémiája nem korrekt tükre a parenchyma biokémiájának (Típuspélda: vér-agy gát) Vér Mai rutin Endotélium A hipotézis Interstícium Membrana elastica interna Parenchyma sejtek A mai rutin során a vér biokémiáját vizsgáljuk, és abból vonunk le következtetéseket a parenchyma sejtek anyagcseréjére vonatkozóan. Holott már megállapítottuk, hogy a vér és parenchyma között ott van az endotélium és az interstícium, és a sejtek közvetlenül az interstíciumból veszik fel a számukra szükséges anyagokat, valamint közvetlenül oda ürítik a végtermékeket. Ha tehát az interstícium biokémiáját vizsgálhatnánk, sokkal közelebb kerülnénk a parenchyma anyagcseréjéhez. Ugyanakkor az imént beláthattuk, hogy az artériás membrana elastica interna és a szervek interstíciuma egy közös "szerv" részei.

8 Membrana elastica interna és interstícium: a funkcionális párhuzam teóriája Ateroszklerózis Kóros interstícium Utóbbi megállapítás azért fontos, mert a membrana elastica interna viselkedését igen jól megismertük az ateroszklerózis kutatása során. Ha tehát a membrana elastica internában zajló ateroszklerózis eseményeit gondolatban elhelyezzük az interstíciumban, számos más patofiziológiai eseményt megérthetünk.

9 Az ateroszklerózis eseményei jelen lehetnek az interstíciumban is Endotélium sérülés Granulocita, makrofág, thrombocita aktiváció Szabad gyökök Oxi-LDL Habos sejtek Citokinek, gyulladásos mediátorok Gyulladás - inos Permeabilitás Plazma fehérjék Fibroblasztok kötőszövet szaporulat Matrix proteinek (MMP) ktsz átépül Kalcium depozíció Kórokozók Képzeljük el, hogy egy szerv mikrocirkulációjában valahol sérül az endotélium. Megjelennek a granulociták, aktiválódnak a trombociták, romlik a mikrocirkuláció. Az interstíciumba kerülő LDL-t a makrofágok bekebelezik, habos sejtek alakulnak ki. A gyulladásos szabad gyökök oxi-ldl-t képeznek. A keletkező citokinek még több gyulladásos sejtet vonzanak a helyszínre, a gyulladás kóros NO szintézishez vezet, megnő az endotélium permeabilitása, plazma fehérjék szűrődnek ki az interstíciumba. Fibroblasztok aktiválódnak, kötőszövet szaporulat keletkezik, a mátrix proteinek működése megváltozik, a kötőszövet átépül. Mindebbe kalcium rakódik le és kórokozók telepszenek meg.

10 Szervi - szöveti szintű következmények: az interstícium elszennyeződik Endotél diszfunkció perfúziós zavar Gyulladásos infiltráció fibrózis Immunkomplexek bazál membrán vastagodás Károsodik, lassul az anyagtranszport éhező sejtek Sejtek anyagcseréje romlik toxikus zsírsav köztitermékek Interstíciumban megrekedt lipidek zsírszövet felszaporodása Glukózfelesleg fehérjék glikációja Gyulladás NO - peroxinitrit - nitroziláció Sejtfelszíni receptorok destrukciója A megrekedt anyagok vizet kötnek ödéma Idegrostok károsodnak Nyirokkeringés obstrukciója ördögi kör + Színező, tartósító, állományjavító stb (evolúciósan idegen) anyagok Ha ezek a folyamatok nagyobb szöveti területeket vagy akár egy egész szervet érintenek, akkor az ábrán felsorolt események összességét akár úgy is megfogalmazhatjuk, hogy az interstícium elszennyeződik. Lassul az anyagok transzportja, a sejtek éheznek, kóros anyagcsere termékek rekednek az interstíciumban, destruálódnak a fehérjék és a sejtfelszíni receptorok, immunkomplexek rakódnak le, perfúziós zavart, gyulladásos infiltrációt, fibrózist, ödémát, idegrost károsodást látunk.

11 Az ateroszklerózis és a szervi - szöveti metabolikus zavarok manifesztációi Artériák Endotélium + bazál membrán Makroangiopátiás endotél diszfunkció Membrana elastica interna Ateroszklerotikus plakk Simaizom réteg Simaizom diszfunkció - remodelling - hipertónia Szervek Kapilláris endotélium + bazál membrán Mikroangiopátiás endotél diszfunkció Szerv kötőszövete Az interstícium zsíros/toxikus - gyulladásos állapota ~ inzulin rezisztencia? Szerv parenchyma sejtjei Anyagcsere - és működészavar Így nyer értelmet a makroangipátia, a mikorangiopátia, az ateroszklerotikus plakk, az anyagcsere zavarok, a hipertónia és a működészavar közös gyökere. Az inzulin rezisztencia, a kóros zsírszövet, a magas vércukor- és vérzsír-értékek valódi oka a szennyezett interstícium. Az interstíciumban elakadnak az inzulin, a glukóz, a koleszterin, a zsírsavak és valószínűleg még számos más anyag.

12 Intoxikált interstícium nem csak a kardiovaszkuláris rendszer lehet érintett Immunrendszer: makrofágok, granulociták, limfociták, immunglobulinok, komplement rendszer ún. autoimmun kórállapotok (ld. kötőszöveti betegségek, vaszkulitiszek) Hízósejtek, eozinofilek allergiák Megzavart anyagáramlás hiányállapotok, rezisztenciák, Hormonális diszfunkciók Megzavart idegműködés polineuropátiák Glomerulopátiák, tubulopathiák vesefibrózis Degeneratív ízületi betegségek, fibromiozítiszek Enteropátiák Máj steatosis, zsírhepatitisz Bőrtünetek, rossz gyógyhajlamú fekélyek Elsavasodás Krónikus betegségek T2DM A szennyezett interstícium a különböző szervek számos ismeretlen vagy bizonytalan etiológiájú megbetegedésének esetén is jelentőséggel bírhat. Autoimmun és allergiás betegségek, vitamin hiányos állapotok, hormon zavarok, polineuropátiák, vese-, máj-, gyomor- és bélrendszeri károsodások, krónikus mozgásszervi kórképek, bőrgyógyászati problémák forrása lehet. Egyrészt a felsorolt bajok az idősödő lakosság jelentős hányadát sújtják, másrészt különösen figyelemre méltó, hogy a T2DM-os betegek szövődményei is lényegében szerepelnek itt. A kóros interstícium tehát a diabétesznek nemcsak elindítója és fenntartója, de szövődményeinek forrása is. (Megjegyzés: a régebbi belgyógyászati tankönyvek nómenklatúrájában szereplő kötőszöveti betegség és vaszkulitisz kifejezés sokkal közelebb járhatott a valósághoz, mint a ma divatos autoimmun betegség terminológiája.)

13 Hogyan tisztul az interstícium? Az anyagtranszport fő kérdése Vízoldékony anyagok: oldatban vagy albuminhoz kötve mozoghatnak a periféria felé és onnan vissza Lipidek a periféria felé: VLDL, IDL, LDL Lipidek a periféria felől: HDL Egyéb zsíroldékony anyagok a periféria felől:? Mi lehet az a mechanizmus, mely az intrestícium tisztaságáért felel? Tudjuk, hogy a vízoldékony anyagok a vérben oldva, vagy albuminhoz kötötten jutnak a perifériára illetve onnan vissza. Tudjuk, hogy a lipidek a periféria felé döntően VLDL, IDL, LDL lipoprotein molekulákba csomagolva utaznak, a periféria felől pedig a HDL szállítja őket a májba. Ugyanakkor viszont egy igen alapvető dolgot nem tudunk, nevezetesen, hogy a koleszterinen és triglicerideken kívüli, általában a felesleges illetve detoxikálandó lipofil anyagok hogyan jutnak a perifériáról a májba?

14 A HDL Gátolja az ateroszklerózist Centrális irányú koleszterin transzportot végez Bizonyos kémiailag vagy genetikusan modifikált alcsoportjai rontják a CV rizikót Zsíroldékony antioxidánsok, enzimek - endotél funkció, koleszterin anyagcsere, aterogenezis Anti-inflammatorikus hatású Toll-like receptorok down regulációja (ATF3 gén) Valójában egy kis vegyi laboratórium Az interstícium általános takarító rendszere? A választ keresve, gondoljuk át ismereteinket a HDL-ről. Tudjuk, hogy a HDL gátolja az ateroszklerózist. Centrális koleszterin transzportot végez. Vannak kóros variánsai, melyek rontják a CV rizikót. Zsíroldékony anti-oxidánsokat és olyan enzimeket hordoz, melyek javítják az endotél funkciót és a koleszterin anyagcserét, előnyösen befolyásolják az aterogenezist. Kiderült, hogy a makrofágok Toll-like receptorának expresszióját gátolva, visszafogja a citokin hatásokat, így általános gyulladáscsökkentő hatással bír. Sokak szerint a HDL egy csodálatos, önálló, kis vegyi laboratórium. Talán az is lehet, hogy a lipofil anyagok vonatkozásában a HDL az interstícium legfőbb takarító rendszere?

15 Az intoxikált interstícium korai manifesztációi ~ metabolikus szindróma elemei Kóros haskörfogat (kóros zsírszövet) Kóros zsíranyagcsere: magas TG, alacsony HDL-C Kóros CH anyagcsere Hipertónia Ismert, hogy a metabolikus szindróma megalapozza a fokozott CV rizikót. Márpedig az eddigiek fényében a metabolikus szindróma egyes elemei, a kóros zsírszövet, a magas TG és alacsony HDL, a kóros CH anyagcsere és a hipertónia az interstícium intoxikált állapotából is levezethetőek.

16 Teória - Gyakorlat Értelmet nyer az ateroszklerózis, a CV rizikó és a diszmetabolizmus közös gyökere A CV megbetegedések és a jelentős rizikófaktorok az intoxikált - obstruált interstíciumot tükrözik Az interstícium tisztasága az általános egészség kulcsa Táplálék minősége + mozgás = - zsír + izom = tisztább interstícium HDL-C Antioxidáns rendszerek Az a bizonyos napi 1 dl vörösbor Fizioterápiás kezelések, szauna stb. értelme Ayurvedikus tisztítókúra: pancha karma Amennyiben a fenti teória helyes, úgy gyakorlatunk új stratégiai célpontja lehet az interstícium tisztasága. Mindennapi gondolkodásunkban értelmet nyer az ateroszklerózis, a fokozott CV rizikó és a diszmetabolizmus közös gyökere. A kardiovaszkuláris és anyagcsere betegségek megelőzésében és ezek, valamint szövődményeik kezelésében, de más krónikus gyulladásos és degeneratív kórképekben immár tudatosan törekedhetünk az interstícium tisztítására.