A nem gyógyszeres lipidszintcsökkentési. H.E.L.P. kezelés. Kerkovits L. 1,2 ; Farkas K. 2 ; Finta E. 2 ; Szamosi T 3.; Farsang Cs. 2 ; Kiss I.

Átírás

1 I. TERÁPIÁS AFEREZIS KONFERENCIA 2012 November 10. A nem gyógyszeres lipidszintcsökkentési eljárások: H.E.L.P. kezelés Kerkovits L. 1,2 ; Farkas K. 2 ; Finta E. 2 ; Szamosi T 3.; Farsang Cs. 2 ; Kiss I. 1,2 Budapest, B Braun Avitum Magyarország Zrt Nephrologiai Hálózat 1.sz. Dialízisközpont 1 ; Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia-Angiológiai Profil 2 ; SE II.sz. Gyermek Klinika 3 ;

2 Gyógyszerterápiára nem reagáló lipideltérések Familiáris hipercholeszterinémiák Familiáris hipertrigliceridémiák Familiáris lipoprotein (a) emelkedés Nefrózis szindrómák Akut pankreatitisz Hipothyreózis Immuszupresszív terápia (transzplantáció, idült gyulladásos betegségek, autóimmun betegségek, kemoterápia, stb.) egyéb 2

3 Familiáris heterozigóta és homozigóta hipercholeszterinémia előfordulási gyakorisága (leggyakoribb genetikai betegség) Familiáris heterozigóta hipercholeszterinémia 1:500 (M.o.-on ?) Familiáris homozigóta hipercholeszterinémia 1: (M.o.-on 10?) 3

4 Terápiás lehetőségek Konzervatív (25-40%) Életmód Diéta Gyógyszeres Nonfarmaklógiai Műtét hőskorszak Parenterális táplálás portocavalis shunt (0-60%) partialis ileum baypass LDL-receptor bejuttatása májtranszplantáció Génsebészet, adeno vírusok, mikró számítógépek Extrakorporális feresisek (65-70%) 4

5 Az LDL-ferezis indikációja Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia ( B evidencia) ISZB primer preventio súlyos fiatalkori hypercholesterinaemias beteg esetében, ha a családi anamnézisben szívkoszorúér betegség szerepel és maximalis gyógyszeres terápia ill. diéta mellett az LDL-Chol. nem megy 5,2 mmol/l alá. ( B evidencia) ISZB secunder preventio súlyos ISZB esetében, ha az LDL-C 3,5 mmol/l alá nem csökkenthető max. diéta és gyógyszeres terápia mellett. A terápiás cél 2,6 mmol/l. ( B evidencia) Bizonyítás alatt álló indikációk: Lp(a) izolált emelkedése esetében, Hirtelen hallásvesztés, AMD (Age-Related Macular Degeneration), Transzplantáció (immunsupressios terápia), veseelégtelenség, heveny és idült keringési problémák, endothel funkció, szeptikémia, chr. gyulladás esetében, emelkedett CRP. (?) ( C evidencia) 5

6 LDL-cholesterin ferezisek Plazmaferesis (plasma csere) (nem szelektív) Filtráció Kettősmembrán filtráció (nem szelektív) Lipofilter (szemiszelektív) H.E.L.P. filtráció (LDL, Lp(a) szelektív) Adszorpció (LDL, Lp(a) szelektív) Elválasztott plazmából: Polyanionos adszorpció (dextrán szulfát, Polyacrylat-polyacrylamid, szilikon gél) Immunadszorpció Teljesvérből: Haemoperfúzió (Dextran, Polyacrylat-polyacrylamid, szilikon gél) 6

7 Plazmacsere nem szelektív Donor plazmával vagy albuminnal cserélik az elválasztott plazmát Gyakoribb szövődmény lehetőségei infekció Anafilaxia 7

8 Kettősmembrán filtráció Szemiszelektív filtráció A szeparált plazmából az LDL nagy molekulasúlya miatt elválasztható a nagy pórusú membránon keresztül Hosszú távú mellékhatás a plazmacseréhez hasonló Más nagyobb molekulasúlyú fehérje is kiszűrődhet (Immunglobulin, Albumin) 8

9 H.E.L.P.: Heparin-indukálta Extrakorporális LDL Precipitáció Szelektív filtráció A szeparált plazmát, a savas környezetben a nagydózisú, negatívtöltésű Heparin és a pozitívtöltésű Apo B-t tartalmazó LDL molekulák precipitátumát filtráljuk Kifejezetten kedvező hemoreológiai hatás 9

10 Dextrán Szulfát Adszorpció Szelektív polianionos adszorpció A szeparált plazmából a negatívtöltésű poliszulfát poliszaharid oszlopokhoz a pozitívtöltésű Apo B kötődik nagy affinitással Technikai probléma volumenkapacitás Leakage, allergia, anafilaxia! Bradikinin aktíválódás, ACE-i szedés! 10

11 Immunadszorpció Szelektív adszorpció Mono és poliklonális Apo B-100 elleni antitestekkel telített oszlopok adszorbeálják az Apo B-t tartalmazó molekulákat Technikai probléma Nagy mennyiségű tisztított anti-ldl igény Gazdasági okokból regenerálás, újrafelhasználás, volumenprobléma Leakage, allergiás reakció! 11

12 Haemoperfúzió Szelektív polianionos adszorpció A teljes vérből a negatívtöltésű poliszulfát poliszaharid, szikikon gél vagy Polyacrylat-polyacrylamid ligandokhoz a pozitívtöltésű Apo B kötődik nagy affinitással Legmodernebb eljárás Plazmaszeparációra nincs szükség Citráttal is lehet (heparin mentesség) Bradikinin aktíválódás, ACE-i szedés!, allergia 12

13 13

14 Heparin indukálta LDL precipitáció alacsony ph-n (5,12) + H + LDL Heparin 14

15 A H.E.L.P. eljárás folyamatábrája vér vér 70 ml/perc Puffer/heparin ph: ml/perc Dialysis és koncentráció alakos elemek Plazma szeparáció H 2 O 25 ml/perc Heparin adszorpció LDL-mentes plazma 50 ml/perc Filtráció plazma 25 ml/perc Precipitáció ph: ml/perc LDL-Precipitáció 15

16 A H.E.L.P. cascade 16

17 Magyarországon 753 H.E.L.P. kezelés történt 1994 óta 2 homozigóta FH beteg (688) 1 heterozigota FH beteg (7) 2 hipertrigliceridémiás beteg (48) 1 hiperfibrinogenémiás beteg (3) 2 külföldi vendég beteg heterozigóta (5) 17

18 Önálló atherogen és kardiovaszkuláris rizikótényezők, LDL ferezis (teljesség igénye nélkül) LDL-cholesterin Lp(a) Fibrinogén ApoB-100 Triglycerid Homocystein CRP Endothel funkció Baroreceptor szenzitivitás Rövidtávú vérnyomás variabilitás Szívfrekvencia variabilitás (?) 18

19 Szérum lipidek és fibrinogén változása H.E.L.P. kezelés hatására (95 kezelés átlaga) Before after Total -cholesterol (mmol/l) ± ± 1.37 * LDL -cholesterol (mmol/l) ± ± 1.58 * HDL -cholesterol (mmol/l) 1.06 ± ± 0.20 Triglyceride (mmol/l) 1.41 ± ± 0.25* Lp(a) 2.45 ± ± 0.56 APO -B 2.17 ± ± 0.26* Fibrinogen (g/l) 2.48 ± ± 0.38 * *significant change compared to value before treatment: p<0.01 (Scheffe test) 19

20 Kezelés előtti és utáni lipidértékek 25 mmol/l cholesterin (mmol/l) 10 LDLC (mmol/l) 5 triglycerid (mmol/l) 0 dátum

21 Intervallum lipid értékek Chol. (mmol/l) LDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l) APO-B (mmol/l) APO-A1 (mmol/l) mmol/l dátum

22 A nyugalmi bőrátáramlás változása az I. lábujjon lézer Doppler flowmetriával mérve (II.) 22

23 Szérum lipid paraméterek és a kapilláris perfúzió közötti koreláció (lézer Doppler flowmetiával mérve) Cholesterol Triglyceride LDL-chol. HDL-chol. Fibrinogen Perfusion Cholesterol 0.64* 1.00* 0.57* 0.89* -0.68* Triglyceride * * LDL-chol. 1.00* 0.61* 0.53* 0.88* -0.67* HDL-chol. 0.57* * 0.57* Fibrinogen 0.89* 0.62* 0.88* 0.57* -0.75* Perfusion -0.68* * * * significant correlation: p<

24 Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250 SYSTOLE DIASTOLE 200 PULZUS TESTSÚLY Dependent variables CHOLESTERINE TRIGLYCERID LDL-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL TI 0 PTI FIBRINOGÉN -50 elõtt után PROTHROMBIN PERFÚZIÓ H.E.L.P. KEZELÉS 24

25 Három kezelés előtti és azt követő látótér (mko.-i artéria centralis retinae occlusio utáni állapot) 25

26 A lokális melegítésre adott hyperaemiás válasz, a lábháton mérve, lézer Doppler flowmetriával (II.) 26

27 Flow motion analízise (frekvencia hisztogram) első 5 és utolsó 5 perce 27

28 Egy és két év utáni bal oldali CCA intima (10.2 %-os csökkenés) 28

29 Egy és két év utáni jobb oldali ICA plakk (51.5 %-os csökkenés) 29

30 Egy és két év utáni bal oldali ICA áramlási sebességek 30

31 Baroreceptor szenzitivitás változása 12 Baroreceptor Szenzitivitás Szisztolés Vérnyomás módusza BSmodeSYS ms/hgmm E Kontrol U Előtte/Utána E H.E.L.P. U Mean ±SE ±1,96*SE 31

32 A szisztolés vérnyomás variabilitás (SD) 15 Szisztolés Vérnyomás SD-je SysSD E Kontrol U Előtte/Utána E H.E.L.P. U Mean ±SE ±1,96*SE 32

33 Szívfrekvencia variabilitás SDAPP 40 Szívfrekvencia variabilitás: SDAPP PvarSDAPP E Kontrol U Előtt/Után E H.E.L.P. U Mean ±SE ±1,96*SE 33

34 34

35 35

36 36

37 Az első H.E.L.P. kezelés Münchenben 37

38 A 95. H.E.L.P. kezelés Budapesten 38

39 Ennyi... 39

40 Összefoglalva Az LDL-ferezisek 100%-san eltávolítják az LDL-Ch-t, fibrinogént és Lp(a)-t a vérből. Mindezek önálló atherogén rizikófaktorok. A kezelések jól tolerálható, biztonságos és nagy hatásfokúak. A kezeléseknek igen kedvező a rövid és hosszú távú makro-, mikrovaszkuláris, haemorrheológiai és endhothel funkcióra gyakorolt hatása. A 20 éve végzett H.E.L.P. kezelés során szerzett saját tapasztalataink nem különböznek az irodalomban ismertektől, és egyértelműen megerősítik azokat. 40

41 41

42 Köszönöm a figyelmet 42

43 Kis szünet után folyatás... 43

44 A testsúly és a kezelt plazma változása két év alatt Kezelt menny. (100ml) testsúly (x0.1kg) kezelési idő (perc) systoles vérnyomás (Hgmm) diastoles vérnyomás (Hgmm) pulzus (1/min)

45 LDL-cholesterin feresisek Nem specifikus Plazmaferesis (plasma csere) Kettősmembrán filtráció LDL, Lp(a) szelektív Polyanionos adszorpció (dextrán szulfát) Lipofilter filtráció Immunadszorpció H.E.L.P. filtráció LDL-szelektív haemoperfúzió (Dextran, Polyacrylatpolyacrylamid) 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 Tuberosus xanthomák Kezelés előtt (1994) jelenleg

52 A Carotisok paramétereinek változása Peak Syst. seb. (m/sec) End Diast. seb. (m/sec) Plakk (mm) Intima CCA (mm) j.o. CCA 1,50 0,27 1,67 j.o. ICA 3,62 1,28 14,88 b.o. ICA 3,21 0, j.o. CCA 1,12 0,20 1,50 j.o. ICA 2,32 0,57 7,21 b.o. ICA 2,12 0,63 52

53 A lokális melegítésre adott hyperaemiás válasz, a lábháton mérve, lézer Doppler flowmetriával (I.) Before treatment After treatment Resting flow (PU) 14,468 ± 3, ,16111 ± 3,4854 * Peak flow (PU) 65,686 ± 20, ,171 ± 26,87914 * Time to peak (sec) 159,398 ± 49, ,231 ± 34,22453 ** Slope (peak) 0,448 ± 0, ,517 ± 0, ** Time to recovery (sec) 190,325 ± 64, ,617 ± 79,89454 ** Slope (recovery) -0,294 ± 0, ,618 ± 0,43873 * *significant change compared to value before treatment: p<0.05 (t-probe) **non significant change compared to value before treatment: p>0.05 (t-probe) 53

54 A nyugalmi bőrátáramlás változása az I. lábujjon lézer Doppler flowmetriával mérve (I.) First 5 minutes average Last 5 minutes average Resting flow (PU) 44.1 ± ±48.92 * *significant change compared to value before treatment: p<0.01 (Scheffe test) 54

55 Összefoglalva A H.E.L.P. rendszer 100%-san eltávolítja az LDL-Ch-t, fibrinogént és Lp(a)-t a vérből. Mindezek önálló atherogén rizikófaktorok. A kezelés jól tolerálható, biztonságos és nagy hatásfokú. Az első vizsgálat során kimutatott szignifikáns bőrátáramlás növekedése a kezelés kedvező hemorrheológiai sajátosságát igazolja (a vérviszkozitássa csökkent)..a második vizsgálat során kimutatott lokális vazodilatáció válasz mértékének a kezelésre jelentkező növekedése és a magas frekvenciájú hullámok előfordulásának csökkenése alátámasztja azt az elképzelést, hogy az LDL-Ch, fibrinogén és a Lp(a) csökkenése javítja az endothelialis funkciót. 55

56 H.E.L.P. Heparin indukálta Extracorporális LDL-chol. Pheresis 56

57 Önálló atherogen tényező (teljesség igénye nélkül) LDL-cholesterin Lp(a) Fibrinogén ApoB-100 Triglycerid (?) Homocystein (?), CRP (?) 57

58 A kezelt gyerek kórtörténete (I.) 2 éves kor: szívzörej 5-6 ék.: xathelasma eltávolítás dg. nélkül! 7 éves korban vizsgálták térd ill. könyök tuberosus xanthoma miatt, diagnózis: FH (chol: 23,7 mmol/l átl.: 20,1 mmol/l; LDL-C átl.: 18 mmol/l), terápia: Lipanthyl és diéta 1990 haemodinamikai kivizsgálás: 53 Hgmm gradiensű aorta bill. stenosis és insuff.(i-ii.), b.o. a. coronaria stenosis 58

59 A kezelt gyerek kórtörténete (II.) 1992: haemodinamikai kivizsgálás - 80 Hgmm aorta bill. gradiens, b.o. a.cor orific. szűk. műtét? Részletes lipidológiai kivizsgálás: Homozigóta FH (15% LDL rec. aktivitás), (szülők, fiútestvér heterozigóták) 1993: Műtét előtti dextrán szulfát LDL aferesis Coronaroendarterectomia, havonta dextran szulfát LDL aferesis (átl. össz. chol.: 15 mmol/l) (18 kezelés) 59

60 A kezelt gyerek kórtörténete (III.) 1994 München: Baxter Tetrena műbillentyű beépítése H.E.L.P. aferesis + gyógyszer kombináció (ACEi, HMGCo-Areductase-i, aspirin, kumarin származék, nifedipine) mko-i carotis ill. vertebralis stenosis, enyhe mko-i subclavia stenosis, kombinált gyógyszeres kezelés felfüggesztése mellékhatások miatt 1995 magyarországi H.E.L.P. aferesis, gysz. kombináció (HMG-Co-A-reductase-i, aspirin, kumarin származék, vas, ACE-i, vitaminok) 60

61 95 H.E.L.P. kezelés általános paraméterei I. Kezelési idõ kezelt plazma kezelési idõintervallum 87 ± 23 perc 1746 ± 414 ml 9 nap 61

62 95 H.E.L.P. kezelés átlag intervallum lipid értékei (mmol/l) Cholesterin 8,71 ± 2,40 LDL-cholesterin 7,49 ± 2,46 HDL-cholesterin 0,94 ± 0,14 ApoB-100 1,50 ± 0,70 ApoA-1 1,18 ± 0,27 62

63 Fibrinogén változása a kezelések során g/l 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 fibrinogén dátum

64 Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250 SYSTOLE DIASTOLE 200 PULZUS TESTSÚLY Dependent variables CHOLESTERINE TRIGLYCERID LDL-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL TI 0 PTI FIBRINOGÉN -50 elõtt után PROTHROMBIN PERFÚZIÓ H.E.L.P. KEZELÉS 64

65 Kezelés előtti és utáni változók PLOT OF MEANS H.E.L.P. KEZELÉS (Main effect) ELŐTT UTÁN DIASTOLE PULZUS TRIGLICERID SYSTOLES TI PTI PERFÚZIÓ CHOLESTERINE HTK TESTSÚLY LDLC-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL FIBRINOGÉN PROTHROMBIN 65

66 Lézerdopplerrel mért perfúzió változása a kezelések során 66

67 Összefoglalva I. A gyermek a kezelés 3 éve alatt 25 kg-ot hízott, balkamra funkciója javult, az aorta billentyű gradiense nem romlott, xanthomái mérete csökkent, számuk kevesbedett. A HDL-C és apo-a1 szint nem emelkedett, az apo-b, intervallum Chol. és LDL-C szint csökkent. A szubjektív teljesítőképesség és az életminőség javult, epizódok száma és súlyossága csökkent. az infekciós 67

68 Összefoglalva II. A rendszer 100%-os hatásfokú az LDL, a fibrinogén és az Lp(a) eliminációja vonatkozásában. Az FH betegcsoport hatékony kezelési lehetősége a jelenleg használt ötféle extracorporalis LDL-plazmaferezis. Közülük a H.E.L.P. rendszert igen jól tolerálhatónak, hatékonynak és biztonságosnak találtuk, a nemzetközi tapasztalatokhoz hasonlóan. Az egyéb, az atherogenezisben önálló rizikófaktorként szereplő haemorheológiai tényezőkre is (Fibrinogén, Lp(a)) kedvező hatással van 68

69 Köszönet Köszönetet mondunk a páciens édesanyjának, hogy az egészségügy útvesztőiben bolyongva kitartott, jóhiszemben vett állhatatosságának köszönve fia jelenleg is a legadekvátabb gondozásban, terápiában részesülhet magyarországi körülmények között is munkatársainknak és a támogató cégnek ahol megértő fülekre talált. 69

70 A filter 70

71 A lézer doppler 71

72 A kapiláris áramlás 72

73 Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250 SYSTOLE DIASTOLE 200 PULZUS TESTSÚLY Dependent variables CHOLESTERINE TRIGLYCERID LDL-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL TI 0 PTI FIBRINOGÉN -50 elõtt után PROTHROMBIN PERFÚZIÓ H.E.L.P. KEZELÉS 73

74 Kezelés elõtti és utáni változók 250 Plot of Means Kezelés H.E.L.P. KEZELÉS elõtti (Main Effect) és utáni Dependent variables ELÕTT változók H.E.L.P. KEZELÉS UTÁN SYSTOLES DIASTOLE PULZUS TESTSÚLY CHOLESTERINE TRIGLYCERID LDLC-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL HTK TI PTI FIBRINOGÉN PROTHROMBIN PERFÚZIÓ 74

75 Kezelés elõtti és utáni változók ELŐTT UTÁN SYSTOLE DIASTOLE PULZUS TESTSÚLY CHOLESTERINE TRIGLICERID LDL-CHOL. APO-A1 APO-B HDL-CHOL HTK TI PTI FIBRINOGÉN PROTHROMBIN PERFÚZIÓ 75

76 76

77 77

78 78

79 79