DEOEC, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék

Átírás

1 DEOEC, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék LIPOPROTEIN-LIPÁZ, HEPATIKUS LIPÁZ ÉS PARAOXONÁZ AKTIVITÁS VÁLTOZÁSA 2-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN Kalmár Tímea dr., Seres Ildikó dr., Balogh Zoltán dr., Káplár Miklós dr., Katona Éva dr., Katona Evelin dr., Paragh György dr. Összefoglalás A 2-es típusú diabetes mellitusban fennálló hyperglykaemia, hyperinsulinaemia és a szabad zsírsavak szintjének emelkedése elősegíti az endogén lipidszintézist. Ezenkívül csökken a triglyceridben gazdag partikulák lebontása, elsősorban a lipoprotein-lipáz (LPL) aktivitáscsökkenése miatt. Ennek következményeként hypertriglyceridaemia, a cholesterinszint mérsékelt emelkedése, a fokozott oxidációs hajlamú small dense lowdensity lipoprotein (LDL) felszaporodása és a high-density lipoprotein (HDL) szintjének csökkenése figyelhető meg. Ezen lipoprotein-elváltozások hozzájárulnak az érelmeszesedés kialakulásához és progressziójához. Az utóbbi évtized vizsgálatai hívták fel a figyelmet arra, hogy a HDL-hez kötött enzim, a paraoxonáz (PON) antioxidáns hatással rendelkezik. Tanulmányunk célja az volt, hogy 2-es típusú cukorbetegekben vizsgáljuk a HDL remodellingjét befolyásoló enzimek - LPL, hepatikus lipáz (HL) és PON - aktivitása közötti kapcsolatot. Vizsgálatunkba 56 2-es típusú diabeteszes beteget és 39 egészséges kontrollt vontunk be. A szérum PON aktivitást paraoxon-szubsztráttal, spektrofotometriásan mértük. A lipáz aktivitások meghatározását 3 H-mal jelölt trioleinnel végeztük. A vizsgált diabeteszes betegcsoportban az LPL és a HL aktivitása szignifikánsan csökkent a kontrollcsoporthoz képest (LPL: 12,5±2,9 vs. 18,4±3,0 µηιοΐ/ml/h; HL: 18,9±3,7 vs. 21,7±4,3 µηιοΐ/ml/h; p<0,05). Egyik enzim aktivitása sem mutatott korrelációt a triglyceridértékkel (LPL: r=-0,33, n. sz.; HL: r=- 0,25, n. sz.), míg pozitív korrelációt találtunk a HDL és az LPL (r=0,49; p<0,02), illetve az apolipoprotein (apo)-ai és az LPL (r=0,51; p<0,02) aktivitása között. A PON aktivitás szignifikánsan kisebb volt a betegcsoportban a kontrollhoz képest (127±69 vs. 215±79 U/l; p<0,001). Érdekes módon a PON aktivitással pozitív korrelációt csak a hepatikus lipáz aktivitása mutatott (LPL: r=0,37, n. sz.; HL: r=0,42, p<0,03). Vizsgálati eredményeink arra utalnak, hogy a diabetes mellitusban bekövetkező anyagcsere-változások a lipideltéréseken kívül a lipáz aktivitások módosításán keresztül a HDL remodellingjét és a PON aktivitást befolyásolva csökkentik a HDL antioxidáns kapacitását, és ezáltal felgyorsíthatják az atherosclerosis kifejlődését. Kulcsszavak: paraoxonáz, lipáz, diabetes mellitus, HDL ALTERATIONS IN THE ACTIVITIES OF LIPOPROTEIN LIPASE, HEPATIC LIPASE AND PARAOXONASE IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS Summary The constellation of hyperglycemia, hyperinsulinemia and increased free fatty acid existing in type 2 diabetes mellitus promotes endogenous lipid synthesis. Moreover, the decreased catabolism of triglyceride-rich lipoproteins in consequence ofthe mainly decreased lipoprotein lipase (LPL) activity results in hypertriglyceridemia, moderately elevated level of cholesterol, the accumulation of small

2 dense low-density lipoprotein (LDL) with increased susceptibility to oxidation, and concentration of low highdensity lipoprotein (HDL). These alterations of lipoproteins contribute to the development and progression of atherosclerosis. The investigations of the past ten years directed attention to the antioxidant effect of the HDLassociated paraoxonase enzyme (PON). The aim of our study was to examine the relation between the activities of enzymes influencing HDL remodelling - LPL, hepatic lipase (HL) and PON - in type 2 diabetes mellitus. 56 newly diagnosed type 2 diabetic patients and 39 healthy controls were involved in the recent study. The serum PON activity was measured by paraoxone substrate spectrophotometrically. The determination of lipase activity was performed by 3 H-marked triolein. The LPL and HL activities of diabetic patients were significantly decreased compared with the control group (LPL: 12,5±2,9 vs. 18,4±3,0 µιηοΐ/ml/h; HL: 18,9±3,7vs. 21,7±4,3 µηιοΐ/ml/h; p<0,05). These enzyme activities did not correlate with the triglyceride concentration (LPL: r=-0,33, n. s.; HL: r=-0,25, n. s.) while a positive correlation was found between HDL and LPL (r=0,49; p<0.02) and between apolipoprotein (apo)-ai level and LPL (r=0,51; p<0.02) activity. The PON activity was significantly lower in the patient group compared to the healthy population (127±69 vs. 215±79 U/L; p<0,001). Interestingly, only hepatic lipase activity showed a positive correlation with PON activity (LPL: r=0,37, n.s.; HL: r=0,42, p<0.03). Our conclusion is that besides lipid alterations the metabolic changes in type 2 diabetes mellitus influence the reduction of the antioxidant capacity of HDL by remodelling HDL and decreasing PON activity via modification of lipase activities, that could contribute to the accelerated development of atherosclerosis. Key words: paraoxonase, lipase, diabetes mellitus, HDL DIABETOLOGIA HUNGARICA 11. (N 4.) december A cardiovascularis megbetegedések a diabetes mellitus gyakori szövődményei. A diabeteszes populációban az egészséges személyekhez képest 2-3-szoros a coronaria és cerebrovascularis, 4-szeres a perifériás érbetegség előfordulása. 1 A diabetes mellitus 1999-es standardizált halálozási arányszáma Magyarországon főre vonatkoztatva 18,71 volt, ami a többi európai országhoz viszonyítva előkelő helyet mutat. 2 Mindezek arra hívják fel a figyelmet, hogy a cardiovascularis morbiditással és mortalitással kiemelten kell foglalkozni a diabeteszes populációban. A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában igen fontos tényező az inzulinrezisztencia, melynek következtében a perifériás sejtek nem képesek a glukóz felvételére. 3-5 Így a vércukorszint növekszik, az inzulinszekréció következményes fokozódásával. A hyperglykaemia, a hyperinsulinaemia és a zsírsejtek megnövekedett katabolizmusával létrejövő emelkedett szabad zsírsav szint együttesen segíti elő a májban az endogén lipidanyagcsere letéteményesének, a very low-density lipoproteinnek (VLDL) a képződését. 6, 7 Ezenkívül megfigyelhető a triglyceridben gazdag lipoproteinek lebontásáért felelős LPL aktivitásának csökkenése, amelynek eredményeként növekszik a triglycerid- és csökken a HDL-szint, amit a cholesterinszint mérsé- kelt emelkedése kísér. 8 A lipoprotein-anyagcsere változása a lipoprotein-partikulák minőségi öszszetételének módosulását hozza létre, fokozva az LDL-szubfrakciók közül a legnagyobb oxidációs hajlammal bíró small dense LDL és csökkentve az antiatherogen hatású HDL mennyiségét. 9, 10 A HDL három módon fejt ki atherogenesis elleni védelmet. 11, 12 Egyrészt az endothelre gyakorolt direkt hatáson keresztül gátolja az adhéziós molekulák expresszióját és ezáltal a monocyták subendothelialis térbe jutását. 13 Másrészt a reverz cholesterintranszporton keresztül a perifériás sejtektől az ABCA1 fehérje segítségével felveszi a cholesterint, és a májba szállítja, ahol a cholesterin a 17-alfahidroxiláz hatására epesavvá alakul, és így a szervezet megszabadul fölös cholesterintartalmától. 14 A harmadik atherogenesis-ellenes hatása antioxidáns tulajdonságából fakad, 15 amely különösen nagy jelentőséggel bír olyan kórállapotokban, mint a diabetes, amelyben a fokozott oxidációs hajlamú small dense LDL felszaporodása figyelhető meg. Ez az antioxidáns hatás a HDL-hez kapcsolódó fehérjékhez apo-ai, lecitin-cholesterin-aciltranszferáz (LCAT), thrombocyta-aktiváló faktor acetilhidroláz (PAF-AH) és PON - kötött. A legkifejezettebb antioxidáns hatással a PON enzim rendelkezik. 19 A HDL mennyiségét nagymértékben befolyásolhatja

3 az emelkedett triglyceridszint, hiszen a triglyceridben feldúsuló HDL könnyebben bomlik a HL hatására Az előbb említett folyamatokban a triglyceridanyagcserében és a HDL remodellingben jelentős szerepet játszó LPL és HL 23, 24 fontos tényező lehet, ezért tanulmányunkban vizsgáltuk aktivitásuk alakulását 2-es típusú diabetes mellitusban, a lipoproteinszintek, a HDL-mennyiség és a PON aktivitás változásával együtt. Betegek és módszerek Klinikánk Diabetes Szakrendelésén 56 (33 férfi, 23 nő, átlagéletkor: 52,6±6,8 év, testtömeg-index: 29,8±4,2 kg/m 2 ) a WHO-kritériumok szerint 2-es típusú, egyúttal hypertriglyceridaemiás cukorbeteget vizsgáltunk a National Cholesterol Education Program (NCEP) Step 1 diéta hathetes periódusát követően. A betegek a testsúlykilogrammjukhoz, valamint a fizikai aktivitásukhoz igazított diéta mellett egyénenként beállított különböző fajtájú és mennyiségű orális antidiabeticus kezelésben részesültek. A beválasztási kritériumok az alábbiak voltak: 18 és 70 év közötti életkor, korábban nem kezelt domináló hypertriglyceridaemia (szérum triglycerid szint >2,4 mmol/l; szérum cholesterin koncentráció <8 mmol/l). A hyperlipoproteinaemia fenotípus-megoszlása a következő volt: Fredickson II.B típusú 25 fő, IV. típusú 22 fő, V. típusú 9 fő. Kizárási kritériumok voltak: máj- vagy vesebetegség (szérum creatinin érték >130 µΐηοΐ/ΐ), alkoholizmus, dohányzás, gyógyszerfüggőség, epekövesség, malignus alapbetegség, terhesség, szoptatás; antikoaguláns, lipidcsökkentő és inzulinkezelés. Minimum 12 órás éhezést követően, reggel éhgyomorra történtek a vérvételek. A levett vérből a következőket határoztuk meg: hemoglobin, hematokrit, fehérvérsejt-szám, májenzimek, urea, creatinin, CK, fibrinogén, C-reaktív protein, bilirubin, húgysav, vércukor, összcholesterin, HDL-C, triglycerid, apo-ai és apo-b100, Lp(a), szérum PON aktivitás. A szérum cholesterin- és triglyceridszintjét Boehringer Mannheim enzim kittel, a HDL-C-t foszforvolframátos kicsapás módszerével mértük meg. Az LDL-C értékét a Friedewald-formula alapján számítottuk ki (4,5 mmol/l szérum triglycerid szint alatt), emelkedett triglyceridkoncentráció következtében 7 esetben nem tudtuk alkalmazni a képletet. Az apolipoproteinek mérése immunnefelometriás módszerrel történt (Orion diagnosztika kit). 24 órás gyűjtött vizeletből meghatároztuk a napi albuminürítést, egyetlen betegnél sem észleltünk microalbuminuriát elérő napi fehérjeürítést. A szérum PON aktivitás mérésekor paraoxont (O,O-dietil-Op-nitrofenilfoszfát; Sigma) alkalmaztunk szubsztrátként, mely a szérumban lévő PON enzim hatására 4-nitrofenollá alakul át, abszorbancianövekedést okozva 412 nm-en. Méréskor 50 µΐ szérumhoz 1 ml Tris/HCl puffert (100 mmol/l; ph 8,0) adtunk, amely 2 mmol/l CaCl 2-t és 5,5 mmol/l paraoxont tartalmazott. A 4-nitrofenol keletkezését 412 nm-en, 25 C-on követtük Hewlett-Packard 8453 UV-Visible spektrofotométerrel. Az enzim aktivitásának számítása a moláris extinkciós koefficiens (17100 M - 1cm - 1) segítségével történt. 25 NaCl jelenlétében az enzim aktív helyének konformációs állapota megváltozik, ami a paraoxon könnyebb kötődését és gyorsabb átalakulását eredményezi. 26 A lipáz aktivitások meghatározásakor a 3 H-mal jelzett trioleint tartalmazó foszfatidil-kolint alkalmaztunk szubsztrátként, amely a posztheparin plazmában lévő enzimek hatására bomlik, β-sugárzást okozva. Méréskor 100 µΐ posztheparin plazmához (testsúlykilogrammonként 10 µΐ 5000 NE/ml iv. Na-heparin injekció beadása után húsz perccel levett vérből centrifugálással nyertük) 100 µΐ stabil szubsztrátból ( 3 H-tri-olein, jelöletlen triolein, lecitin 3,4:1:2,7) Tris/HCl (ph 8,0) puffer, 3%-os BSA és patkány szérum segítségével frissen hígított szubsztrátot adtunk. A szervesoldószer-elegyes extrak-ció után a radioaktív izotóp bomlásával keletkező β-sugárzást folyadékszcintillációval detektáltuk. 27 Kontrollcsoportként 39 egészséges, normolipidaemiás önkéntes szerepelt (23 nő, 16 férfi; átlagéletkor: 50,6±5,7 év; BMI: 29,4±3,9 kg/m 2, szérum cholesterin: 4,90±0,86 mmol/l, triglycerid: 1,05±0,46 mmol/l). Statisztikai analízishez a PC SAS (6.12) rendszert használtuk (SAS Institute, Cary NC USA), leíró statisztikát alkalmaztunk a vizsgált paraméterekre (átlag±sd), míg a betegés a kontrollcsoport értékeinek összehasonlítását kétmintás t- próbával végeztük. A p<0,05 valószínűségi szintet tekintettük szignifikánsnak. Az egyes paraméterek közti korrelációt Spearman-féle korrelációs teszttel számoltuk. Eredmények Lipidparaméterek A vizsgált 2-es típusú cukorbetegekben az egészséges egyénekhez képest szignifikánsan magasabb volt a szérum triglycerid (5,54±3,15 vs. 1,05±0,46 mmol/l; p<0,0001), apo-b100 (1,69±0,39 vs. 1,10±0,27 g/l; p<0,0001), cholesterin (7,37±1,00 vs. 4,90±0,86 mmol/l; p<0,0001) és LDL-C (4,38±0,95 vs. 3,32±0,75 mmol/l; p<0,005) koncentráció. Ugyanakkor a szérum HDL-C, valamint apo-ai szintek szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyultak (1. ábra). Lipáz aktivitások A diabeteszes populációban mind a LPL (12,5±2,9 vs. 18,4±3,0 µmol/ml/h; p<0,05), mind a HL (18,9±3,7 vs. 21,7±4,3 µmol/ml/h; p<0,05) aktivitásának szignifikáns csökkenését észleltük a kontrollcsoporthoz képest (2. ábra).

4 A lipidparaméterek és lipáz aktivitások összefüggése A korrelációs analízist elvégezve tendenciájában fordított arányosságot találtunk a triglycerid koncentrációja és az LPL (r=-0,33), illetve a HL (r=-0,25) aktivitása között. Ezzel ellentétben a HDL-C és az apo-ai szintje szignifikáns, pozitív korrelációt mutatott az LPL (r=0,49; r=0,51; p<0,02), valamint tendenciájában a HL (r=0,33; r=0,34; n. sz.) aktivitásával (p<0,02). PON aktivitás A PON aktivitása a betegcsoportban szignifikánsan kisebb volt a kontrollpopulációhoz viszonyítva (127±69 vs. 215±79 U/l; p<0,001). Annak eldöntésére, hogy a PON aktivitásának csökkenését nem a HDL szintjének csökkenése okozza-e, képeztük a PON/HDL hányadost. A beteg- és kontrollcsoport (117,59±66,56 vs. 136,07±70,25) közti eltérés nem bizonyult szignifikánsnak (3. ábra). PON és lipáz aktivitások összefüggése A PON aktivitása és az LPL (r=0,37), illetve HL (r=0,42) aktivitásai közötti korrelációt megvizsgálva a PON-HL esetében pozitív összefüggést találunk (p<0,03) (4. ábra). Megbeszélés A korábbi irodalmi adatokból jól ismert, hogy az LPL és a HL jelentős szerepet játszik a triglyce- ridben gazdag partikulák lebontásában. 22, 23, 24 2-es típusú diabetesben elsősorban a triglycerid felhalmozódása ismert. 6, 7, 9 Önként adódik a kérdés, hogy a magas triglyceridszint hátterében a fokozott termelésen kívül a csökkent lebontás nem játszhat-e szerepet. Jeppensen és mtsai kimutatták, hogy 2-es típusú cukorbetegségben gyakran előfordul az LPL inzulinrezisztenciája. 8 Az enzim aktivitásához inzulin szükséges, rezisztencia esetén azonban a hyperinsulinaemia ellenére az enzim aktivitásának csökkenése figyelhető meg, ami hozzájárulhat a 2- es típusú diabetesben észlelt lipid-abnormalitásokhoz. A jelen vizsgálatunkban mind az LPL, mind a HL aktivitása szignifikánsan alacsonyabb volt a diabeteszes populációban az egészséges kontroll egyénekhez képest. Emellett egyik enzim aktivitása sem mutatott korrelációt a triglyceridkoncentrációval, míg pozitív összefüggést észleltünk a lipoprotein-lipáz aktivitása, valamint a HDL és fő apolipoproteinje, az apoai szintje között. A korábbi vizsgálatok során a szerzők mind diabeteszes, mind egészséges populációt vizsgálva a mi eredményeinkhez hasonlóan azt találták, hogy az LPL aktivitása negatívan korrelált a triglyceridkoncentrációval, 28,29 míg a HL-triglycerid összefüggés esetükben nem volt szignifikáns. Az általunk észlelt pozitív LPL-HDL korrelációt erősítette meg több tanulmány is, 30, 31 ugyanakkor a HL-HDL összefüggés az általunk tapasztalttal megegyezően nem volt szignifikáns, vagy attól eltérően inverz korrelációt mutatott. 31, 32 Diabeteszes betegekben az LPL és HL aktivitás csökkenésének hátterében a csökkent inzulinrezisztencián kívül az inaktiváló hatású mutációknak, kofaktor-polimorfizmusnak, a sejtek triglyceriddel való telítődésének, valamint a peroxiszóma-proliferátor aktivált receptorok által befolyásolt gén-

5 expressziónak is szerepe lehet. 33, 34, 35 Taskinen és munkacsoportja felhívta a figyelmet arra, hogy a triglyceridben gazdag HDL fokozott mértékben metabolizálódik a HL által. 36 Vizsgálatunkban érdekes módon a magas triglyceridszint mellett csökkent HL aktivitást találtunk, amely azt eredményezheti, hogy kevésbé csökken a HDL-koncentráció. Mégis, az egészséges kontrollcsoporthoz képest a HDL és az apo-ai szintjének szignifikáns csökkenését észleltük 2-es típusú cukorbetegeinkben. A megnövekedett oxidációs hajlamú small dense LDL felhalmozódása elősegíti az atherogenesis kialakulását, ezért az oxidációt gátló tényezők jelentős szereppel bírnak. 37 Mackness és mtsai kimutatták azt, hogy a HDLhez kötött PON kifejezett antioxidáns hatással rendelkezik, melyet az LDL-oxidáció és a lipid-peroxidok képződésének gátlásával fejti ki. 38 Korábbi vizsgálatokban 1-es és 2-es típusú diabeteszes betegeknél is rámutattak arra, hogy a PON aktivitás szignifikánsan csökkent az egészséges populációhoz képest. 39, 40 A jelen vizsgálatunkban is azt találtuk, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő egyének PON aktivitása alacsonyabb volt. Mivel a betegek HDL-koncentrációja is csökkent, felvetődött a kérdés, hogy a HDL-hez kötött enzim aktivitása nem azért csökken-e, mert csökken a HDL-szint. A kérdés eldöntéséhez megvizsgáltuk az egységnyi HDL-re eső PON aktivitást, az így képzett PON/HDL hányados nem szignifikáns csökkenést mutatott. Ez az eredmény arra utal, hogy a PON aktivitásának csökkenésében a HDL koncentrációján kívül más tényezőknek is szerepe lehet. Mivel az LPL és a HL fontos szerepet játszik a HDL remodellingjében, és ezáltal annak nemcsak mennyiségét, hanem összetételét is befolyásolj a, 22, 23, 24 melyen keresztül a PON aktivitására hathat, megvizsgáltuk az LPL és a HL, valamint a PON aktivitás közötti korrelációt is. Azt találtuk, hogy az LPL és a PON között nincs korreláció, míg a pozitív korreláció a PON-HL esetében szignifikánsnak bizonyult (p<0,03). Korábban Nevin és munkacsoportja egészséges populációban vizsgálta ezen enzimaktivitások összefüggését. Ők az LPL és az alacsony aktivitású PON-izoform tekintetében homozigóta egyének PON és arilészteráz aktivitása között mutattak ki pozitív korrelációt, 41 ugyanakkor a HL esetében nem találtak összefüggést. A HDL reverz cholesterintranszportban betöltött szerepe és antioxidáns hatása jelentősen függ a HDL remodellingjétől. 20,21 Az LPL és a HL aktivitás csökkenése

6 befolyásolja a HDL remodellingjét azáltal, hogy a triglyceridben gazdag partikulák felszaporodása a cholesterin-észter fokozott transzportját hozza létre. Ennek eredményeként megnő a HDL triglyce-ridtartalma, és ez a májban a hepatikus lipázon keresztül fokozott hidrolízist vált ki, ami a HDL koncentrációjának csökkenéséhez vezet A HDL összetételének megváltozása hatással lehet a HDL-hez kötött enzim, a PON aktivitására is, és ezáltal is fokozódhat az atherosclerosisra való hajlam a diabeteszes populációban. A 2-es típusú diabetesben csökkent lipoprote-inlipáz aktivitást jelentősen fokozzák a fibrátok, amelyek hatásukat a májbeli PPARα-rendszeren keresztül fejtik ki. A diéta és a rendszeres fizikai aktivitás mellett a fibrátok jelentik azt a terápiás lehetőséget, amely a lipoprotein-lipáz aktivitását fokozva, egyúttal a small dense LDL arányát csökkentve igen előnyösen alkalmazható 2-es típusú diabeteshez társuló dyslipidaemia kezelésére. Bár az irodalmi adatok ellentmondásosak, korábbi vizsgálatainkban gemfibrozilt, illetve mikronizált fenofibrátot 3 hónapon keresztül adva 2-es típusú cukorbetegeknek, illetve Fredrickson II. b típusú hyperlipidaemiás személyeknek a HDL-hez kötött, antioxidáns hatású PON aktivitásának szignifikáns növekedését észleltük. 40,42, 43 Ezen adatok megerősítésére további vizsgálatok szükségesek. Köszönetnyilvánítás A munka az OTKA (T032674) támogatásával készült. Irodalom 1. Steiner, G: The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis 110: S27-S33, WHO Health for All adatbázis. WHO Regional Office for Europe, Coppenhagen, Boden, G: Pathogenesis of type 2 diabetes. Insulin resistance. Endocrinol Metab Clin North Am 30: , Winkler G, Lakatos P, Salamon F, Nagy Z, Speer G, Kovács M, Harmos G, Dworak, O, Cseh K: Elevated serum TNF-alpha level as a link between endothelial dysfunction and insulin resistance in normotensive obese patients. Diabet Med 16: , Cseh K, Winkler G, Melczer Z, Baranyi E: The role of tumour necrosis factor (TNF)-alpha resistance in obesity and insulin resistance. Diabetologia 42: , Howard, BV: Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 84: J28-J32, Taskinen, MR: Insulin resistance and lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidol 6: , Jeppensen, J, Hollenbeck, CB, Zhon, M-Y, Coulston, AM, Jones, C, Chen, YDI, Reaven, GM: Relation between insulin resistance, hyperinsulinemia, postheparin plasma lipoprotein lipase activity and postprandial lipemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15: , Singh, ATK, Rainwater, DL, Haffner, SM, VandeBerg, JL, Shelledy, WR, Moore, PH, Dyer, TD: Effect of diabetes on lipoprotein size. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15: , Kreisberg, RA: Diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol 82: U67-U73, Paragh Gy, Harangi M: A HDL szerepe a cardiovascularis események megelőzésében. Orvosi Hetilap 142: , Kwiterovich, PO: The antiatherogenic role of highdensity lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 82: Q13- Q21, 13. Toikka, JO, Ahotupa, M, Viikari, JS, Niinikoski, H, Taskinen, M, Irjala, K, Hartiala, JJ, Raitakari, OT: Constantly low HDL-cholesterol concentration relates to endothelial dysfunction and increased in vivo LDLoxidation in healthy young men. Atherosclerosis 147: , Tall, AR: An overview of reverse cholesterol transport. Eur Heart J 19: A31-A35, Bonnefort-Rousselot, D, Thérond, P, Beaudeux, JL, Peynet, J, Legrand, A, Delattre, J: High density lipoproteins (HDL) and the oxidative hypothesis of atherosclerosis. Clin Chem Lab Med 37: , Graham, A, Hassal, DG, Rafique, S, Owen, JS: Evidence for paraoxonase-independent inhibition of low-density lipoprotein oxidation by high-density lipoprotein. Atherosclerosis 135: , Bielicki, JK, Forte, TM, McCall, MR: Minimally oxidized LDL is a potent inhibitor of lechitin: cholesterol acyltransferase activity. J Lipid Res 37: , Watson, AD, Navab, M, Hama, SY, Sevarian, A, Prescott, SM, Stafferini, DM, McIntyre, TM, La Du, BN, Fogelman, AM, Berliner, JA: Effect of platelet activating factor acetylhydrolase on the formation and action of minimally oxidized low density lipoprotein. J Clin Invest 95: , Durrington, PN, Mackness, B, Mackness, MI: Paraoxonase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21: , Lamarche, B, Rashid, S, Lewis, GF: HDL metabolism in hypertriglyceridemic states: an overview. Clin Chim Acta 286: , 1999.

7 21. Newnham, HH, Bartter, PJ: Changes in particle size of high-density lipoproteins during incubation with verylow density lipoproteins, cholesteryl ester transfer protein and lipoprotein lipase. Biochim Biophys Acta 1125: , Connelly, PW: The role of hepatic lipase in lipoprotein metabolism. Clin Chim Acta 286: , Olivecrona, G, Bengtsson-Olivecrona, G: Lipoprotein lipase and hepatic lipase. Curr Opin Lipidol 4: , Jansen, H, Breedveld, B, Schoonderwoerd, K: Role of lipoprotein lipases in postprandial lipid metabolism. Atherosclerosis 141: S31-S34, Furlong, CE, Richter, RJ, Seidel, SL, Costa, LG, Motulsky, AG: Spectrophotometric assays for the enzymatic hydrolysis of the active metabolites of chlorpyrifos and parathion by plasma paraoxonase/arylesterase. Anal Biochem 180: , Abbot, CA, Mackness, MI, Kumar, S: Serum paraoxonase activity, concentration and phenotype distribution in diabetes mellitus and its relationship to serum lipids and lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15: , Iverius, P-H, Brunzell, JD: Human adipose tissue lipoprotein lipase: changes with feeding and relation to postheparin plasma. Am J Physiol 249: E107-E114, Nikkila, EA, Huttunen, JK, Ehnholm, C: Postheparin plasma lipoprotein lipase and hepatic lipase in diabetes mellitus. Relationship to plasma triglyceride metabolism. Diabetes 26: 11-21, Huttunen, JK, Ehnholm, C, Nikkila, EA, Ohta, M: Effect of fasting on two postheparin plasma triglyceride lipases and triglyceride removal in obese subjects. Eur J Clin Invest 5: , Taskinen, MR, Glueck, CJ, Kashyap, ML, Srivastava, LS, Hynd, BA, Perisutti, G, Robinson, K, Kinnunen, PJ, Kuusi, T: Post-heparin plasma lipoprotein and hepatic lipases. Relationships to high density lipoprotein cholesterol and to apolipoprotein CII in familial hyperalphalipoproteine mic and in normal subjects. Atherosclerosis 37: , Goldberg, IJ, Vanni-Reyes, T, Ramakrishnan, S, Holleran, S, Ginsberg, HN: Circulating lipoprotein profiles are modulated differently by lipoprotein lipase in obese humans. J Cardiovasc Risk 1: 41-47, Dugi, KA, Brandauer, K, Schmidt, N, Nau, B, Schneider, JG, Mentz, S, Keiper, T, Schaefer, JR, Meissner, Q Kather, H, Bahner, ML, Fiehn, W, Kreuzer, J: Low hepatic lipase activity is a novel risk factor for coronary artery disease. Circulation 104: , Marcais, Q Bernard, S, Merlin, M, Ulhmann, M, Mestre, B, Rochet-Mingret, L, Revol, A, Berthezene, F, Moulin, P: Severe hypertriglyceridaemia in type II diabetes: involvement of apoc-iii Sst-I polymorphism, LPL mutations and apo E3 deficiency. Diabetologia 43: , Dobrian, AD, Lazar, V, Sinescu, C, Mincu, D, Simionescu, M: Diabetic state induces lipid loading and altered expression and secretion of lipoprotein lipase in human monocyte-derived macrophages. Atherosclerosis 153: , Sartippour, MR, Renier, G: Differential regulation of macrophage peroxisome proliferator-activated receptor expression by glucose: role of peroxisome proliferatoractivated receptors in lipoprotein lipase gene expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: , Taskinen, MR: New insights into lipid metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Med 28: , Mertens, A, Holvoet, P: Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis. FASEB J 15: , Mackness, MI, Arrol, S, Durrington, PN: Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein. FEBS Lett 286: , Mackness, MI, Harty, D, Bhatnagar, D, Winocour, PH, Arrol, S, Ishola, M, Durrington, PN: Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolemia and insulindependent diabetes mellitus. Atherosclerosis 86: , Balogh Z, Seres I, Harangi M, Kovács P, Kakuk Gy, Paragh, Gy: Gemfibrozil increases paraoxonase activity in type 2 diabetic patients. A new hypothesis of the beneficial action of fibrates? Diabetes Metab 27: , Nevin, DN, Zambon, A, Furlong, CE, Richter, RJ, Humbert, R, Hokanson, JE, Brunzell, JD: Paraoxonase genotypes, lipoprotein lipase activity, and HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 16: , Paragh Gy, Balogh Z, Seres I, Harangi M, Boda J, Kovács P: Effect of gemfibrozil on HDL-associated serum paraoxonase activity and lipoprotein profile in patients with hyperlipidaemia. Clin Drug Invest 19: , Paragh Gy, Seres I, Balogh Z, Harangi M, Illyés L, Boda J, Varga Zs, Kovács P: A mikronizált fenofibrát hatása a szérum paraoxonáz aktivitására coronaria betegségben szenvedő hyperlipidaemiás egyénekben. Magyar Belorvosi Archivum 53: , Közlésre érkezett: július 4. Közlésre elfogadva: szeptember 26. A szerző levelezési címe: Dr. Kalmár Tímea DEOEC, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.