Érelmeszesedés elleni gyógyszerek

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Érelmeszesedés elleni gyógyszerek"

Norbert Máté Tóth
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 Érelmeszesedés elleni gyógyszerek

2 Koleszterin Fontos a sejtmembránok szerkezetének kialakításában Kb. 35 %-ban van jelen a bőrben Számos vegyület prekurzora: Epesavak Kortikoszteroidok emi hormonok Forrás Táplálékkal bevitt De novo szintetizált

3 Lipidek anyagcseréje Epesavak B é l Kilomikron FFA Lipoprotein lipáz Kilomikron maradvány Zsírszövet Izomszövet DL 2 DL 3 FFA VLDL IDL Lipoprotein lipáz Szabad koleszterin LCAT Máj LDLR LDL LDLR Szövet

Izomszövet DL 2 DL 3 FFA VLDL IDL Lipoprotein

4 Koleszterin bioszintézise 2 lépés MG-CoA S SCoA reduktáz 3 C CoA Acetil-CoA MG-CoA Mevalonsav C 3 C2 P P Izopentenil-pirofoszfát 3 lépés 3 C P Farnezil-pirofoszfát P 3 lépés 3 lépés 3 C 22 lépés C 3 C3 3 C Szkvalén Koleszterin

5 Érelmeszesedés A szívkoszorúér-betegségek leggyakoribb oka Artériafalak irreverzibilis károsodása Zsírlerakódások az intimában Érfalmegvastagodás Plakk-képződés (mész és fibrinkicsapódás) Rizikófaktorok Magas koleszterinszint, trigliceridszint Dohányzás Stressz Genetikai tényezők

Érfalmegvastagodás Plakk-képződés (mész és fibrinkicsapódás)

6 Érelmeszesedés kialakulása Epesavak Sejtmembrán Máj LDL xidált LDL DL 3 Makrofágok Szabad koleszterin Koleszterin észterek abos sejtek Szövetek DL 2 Feldúsulás az intimában Szteroid hormonok Sejtmembrán Plakk-képződés

Koleszterin észterek abos sejtek Szövetek DL 2

7 Érelmeszesedés kezelése Cél: Összes koleszterin: <5,2 mm (200 mg/dl) LDL-koleszterin: <2,6 mm (100 mg/dl) DL-koleszterin: >1,5 mm (60 mg/dl) Trigliceridek: <1,7 mm (150 mg/dl) Kezelési lehetőségek Életmód és étrendváltoztatás Gyógyszeres terápia

>1,5 mm (60 mg/dl) Trigliceridek: <1,7 mm (150 mg/dl)

8 Érelmeszesedés elleni gyógyszerek MG-CoA-reduktáz gátlók ( sztatinok ) PPARα aktivátorok ( fibrátok ) Koleszterin felszívódás gátló (ezetimib) Epesavkötő gyanták Lipolízis gátlása (nikotinsav) LDL-receptor lebomlásának gátlása Egyéb szerek

felszívódás gátló (ezetimib) Epesavkötő gyanták Lipolízis

9 Fibrátok Fenoxi-izovajsav származékok Felfedezés: klofibrát, 1962 Terápiában 1967 óta Cl Prodrug: a szabad sav az aktív forma

10 atásmód Csökkentik a triglicerid szintet övelik a DL szintet ormál TG szint mellett csökkentik az LDL szintet PPARα aktiváció: génexpresszió megváltozik ő a lipoprotein lipáz aktivitása ő a zsírsavak oxidációja Csökken a triglicerid-szintézis ő a koleszterin kiürülése a májból

génexpresszió megváltozik ő a lipoprotein lipáz aktivitása ő a

11 Forgalomban lévő fibrátok 3 C 3 C Cl Cl Ciprofibrát Cl Bezafibrát 3 C 3 C 3 C Cl Fenofibrát Gemfibrozil

12 Szerkezet-hatás összefüggések Farmakofór Aromás mag Összekötő lánc C3 C3 Aromás rész szubsztitúciója (klór, ciklopropil) növeli a felezési időt Az összekötő lánc nem szükséges Szabad karboxilát szükséges a hatáshoz

(klór, ciklopropil) növeli a felezési időt Az

13 Fizikai-kémiai tulajdonságok Szabad karbonsavak: pk a 4 5 Magas lipofilitás: logp 3 5 Rossz vízoldhatóság UV aktívak: λ max = nm ptikailag inaktívak

14 Gyógyszerkönyvi analitika Ph. Eur.: Clofibratum, Ciprofibratum, Bezafibratum, Fenofibratum, Gemfibrozilum Azonosítás: IR, o.p., VRK, UV Szennyezés: PLC, GC Tartalmi meghatározás: alkalimetria alkohol-víz elegyben PLC

15 MG-CoA reduktáz gátlók Felfedezés 1976: mevastatin (Penicillium fajokból) 1978: lovastatin (Aspergilus terreus) Törzskönyvezés: 1987 C 3 C3 C 3 C3 3 C Mevasztatin Lovasztatin

16 atásmód C C 3 C3 idrolízis C 3 C3 3 C 3 C C 3 S-CoA C MG-CoA reduktáz 3 C C S-CoA MG-CoA reduktáz 3 C C

17 exahidronaftalin-vázas sztatinok Ca C 3 3 C 3 C C 3 C3 3 C Szimvasztatin Pravasztatin

18 Szintetikus sztatinok Ca C - F F Ca 2+ Fluvasztatin Atorvasztatin 2

19 Szintetikus sztatinok C - C - F Ca 2+ F Ca 2+ 3 C S 2 2 Rozuvasztatin Pitavasztatin

20 Szerkezet-hatás összefüggések Farmakofór: 3,5-hidroxi-heptánsav vagy hepténsav Megfelelő térállás (sztereoszelektív: 3R,5R) Laktongyűrű felnyitása Jobb szelektivitás (májsejtekhez), kisebb lipofilitás Kevesebb mellékhatás Aromás/heteroaromás gyűrű változtatható, az aktivitást befolyásolja

felnyitása Jobb szelektivitás (májsejtekhez), kisebb lipofilitás

21 Fizikai-kémiai tulajdonságok Karbonsavak: pk a 4-5 Magas lipofilitás Töltésmentes: logp 4 Ionizált: logp 1,5 Rossz vízoldhatóság UV aktívak: λ max 240 nm ptikailag aktívak

22 Gyógyszerkönyvi analitika Ph. Eur.: Atorvastatinum calcicum, Fluvastatinum natricum, Lovastatinum, Pravastatinum natricum, Rosuvastatinum calcicum, Simvastatinum Azonosítás: IR, fajlagos forgatóképesség, kation Szennyezésvizsgálat: PLC (királis oszlop is) Tartalmi meghatározás: PLC, nemvizes bázismérés (fluvasztatin)

23 Epesavkötő gyanták 1973-ban vezették be hiperkoleszterinémia kezelésére Az epesavak kb. 97 %-a visszavételre kerül A gyanták nem szívódnak fel a bélből, meggátolják az epesavak visszavételét agy dózisokban használják

24 Epesavkötő gyanták 2 C 2 C C 2 C C 2 C C C Cl - C 2 C 2 + Cl - 3 C Kolesztiramin n 2 2 R R Cl R R R n R Kolesztipol

25 Epesavkötő gyanták 2 C 2 Br + Cl Koleszevelám Br Primer, szekunder, tercier és kvaterner aminocsoportok Dózis: 3,75 g/nap Kevéssé gátolja más gyógyszerek felszívódását

26 Ezetimib Koleszterin felszívódás gátló Aktív metabolit: glükuronid F F F F Rossz vízoldhatóság, gyenge sav (pk a = 9,7)

27 Lipolízis gátlása Csökkent triglicerid szintézis, VLDL szint em hat a koleszterin anyagcserére Mellékhatás: viszketés, kipirulás (PG hatás) ikotinsav 3 C + - Acipimox

28 LDLR degradáció gátlás Proproterin convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) LDL receptorhoz kötődik A jelölt receptor lizoszómába kerül Második vonalbeli terápia, 2015-ben engedélyezték Monoklonáris antitestek Alirocumab Evolocumab Bococizumab (Fázis III vizsgálatban)

29 övényi eredetű hatóanyagok Fokhagyma, medvehagyma, articsóka, vörösbor, vörös rizs, görögszéna mag 2 C S S C 2 allicin cinarin C 3 rezveratrol 3 C 3 C Glukóz sarsasapogenin-3--glikozid

30 További terápiás célpontok ACAT-gátlás Csökkent VLDL és habos sejt képződés CETP-gátlás DL emelkedés, LDL csökkenés Szkvalén-szintáz gátlás Izopentenil-PP és farnezil-pp eredetű molekulák szintje nem csökken (ubikinon, farnezilált fehérjék, dolichol ) MTP gátlás Csökkent VLDL szintézis

Hasonló dokumentumok

A koleszterin és az epesavak bioszintézise

A koleszterin és az epesavak bioszintézise Koleszterin A koleszterin a biológia legkitüntetettebb kis molekulája. Tizenhárom Nobel-díjat ítéltek oda azon tudósoknak, aki karrierjük legnagyobb részét a