Súlyos aplasticus anaemia Dr. Masszi Tamás Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II. szemeszter Agnolo Bronzino: a vágy allegoriája London National Gallery (1544-45)
Szerzett aplasticus anaemia Életveszélyes betegség, melyet a periférián perzisztens bi-/pancytopenia, csontvelőben hypo-/aplasia jellemez Az ok nem nyilvánvaló, nincs specifikus marker SÜRGŐSSÉGI ÁLLAPOT! ( infekció, sepsis, vérzés)
Diagnózis SAA Hypocellularis velő (<30%) és még legalább 2 perifériás kritérium: ANC <0.5x10 9 /L vérlemezke <20x10 9 /L Reticulocyta <20x10 9 /L vsaa ANC <0.2x10 9 /L moderate AA ANC >0.5x10 9 /L
Idiopathiás SAA elkülönítő diagnosisa Csontvelő hypocellularis Szerzett AA Örökletes csontvelő elégtelenség Fanconi anaemia, Dyskeratosis congenita, Diamond-Blackfan syndroma, Schwann Diamond syndroma stb. Hypoplasticus MDS PNH LGL-leukaemia
SAA differential diagnosis
SAA Etiológiai sokszínűsége Young ASH 2018
Gyógyszerek Chloramphenicol Quinacrine, chloroquine NSAID (indomethacin, piroxicam, diclofenac) Anticonvulsivumok Antithyreoid szerek Furosemid Arany Sulfonamidok D-penicillamin Oestrogenek
Gyógyszerek Ritkábban: AB: tetracyclinek, methicillin, mebendazol H2 recelptor antagonisták: cimetidine, ranitidine Sedativumok/tranquillansok: chlorpromazine, chlordiazepoxide, meprobamate Allopurinol Methyldopa Quinidine Lithium Káliumium perchlorate Ticlopidine
Young ASH 2018
Young ASH 2018
Young ASH 2018
SAA - T-sejtek által mediált csontvelői károsodás A T-sejt proliferációt kiváltó trigger ismeretlen!
Patofiziológia T-sejt mediálta organspecifikus destructio (Th1 typusú T-sejtválasz): solubulis inhibitiós factorok excessiv termelése (TNF, IFN, IL-2) Aberrans immunválasz, melyet triggerelhetnek: Gyógyszerek Kemikáliák Vírusok Genetaikailag alterált csontvelői sejtek által generált endogén antigenek
TERT mutációk Telomerák: a chromosomák végén lévő nucleoprotein structuralis elemek (ismétlődő TTAGGG sequentiák) a DNS károsodás ellen védenek minden sejtoszlásnál rövidülnek Egy bizonyos hossz elérésekor a sejt nem oszlik tovább, majd a sejt apoptotizál A telomerák integritását a telomerase ribonucleoprotein complex tartja fenn, melyet a telomerase reverse transcriptase (TERT), RNS componens (TERC) és több egyéb fehérje alkot A telomerase felel a telomerahossz fenntartásáért
Components of telomere maintenance implicated in human disease. Townsley D M et al. Blood 2014;124:2775-2783
Components of telomere maintenance implicated in human disease. Townsley D M et al. Blood 2014;124:2775-2783
TERT mutációk Az AA betegek kb. 1/3-ában a perifériás vér leukocytáiban telomera rövidülés észlelhető a normál kontrollokéhoz viszonyítva különösen jellemző a terápia refrakter esetekben A TERT mutációkat hordozó leukocyták alacsonyabb telomerase activitásúak A telomerahossz fenntartásának károsodása csökkenti a haemopoeticus őssejt compartment-et és fokozza annak vulnerabilitását környezeti behatásokra (Yamaguchi, Blood, 2005)
Townsley D M et al. Blood 2014;124:2775-2783 Mechanisms of telomere attrition.
Incidentia, kor, nemi megoszlás 2/1 000 000 lakos/év (Európa+Izrael) Geográfiai variációk: távol keleten 2-3x gyakoribb Környezeti faktorok szerepe vs. nagyobb, mint a genetikai tényezőké Bimodalis: 15-25, ill. >60 év Férfi : nő = 1:1
Young ASH 2018
Diagnostic procedures in patients with pancytopenia. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:1428-1436
Terápia Specifikus Non specifikus Őssejt transzplantáció Immunszuppresszió Eltrombopag Androgének Isolatio (!) Szupportiv terápia Vérkészítmények Antibiotikus védelem Antifungalis prophylaxis
Az első publikációk az eredményes immunszupresszióról
Young ASH 2018
8 sikertelen terápiás kisérlet a standard ATG kezelés megjavítására SAA-ban
Eltrombopag
Uptodate 2019
The age effect in patients receiving first-line IST. Data from the EBMT registry. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:1428-1436
A strong age effect in patients with aplastic anemia, after transplantation from an HLA identical sibling. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:1428-1436
The age effect in UD transplants: best outcome is seen for very young patients, for whom firstline UD BMT may be considered. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:1428-1436
The main problems are - GVHD and Rejection related to age
Csontvelői graft jobb mint a pbsc
A ló ATG jobb, mint a nyúl! Scheinbeg et al NEJM 2011 365:430
ATG mellékhatásai Súlyos: anaphylaxia (<3%) Kp. súlyos: Hypotensio / hypertensio non ischaemiás mellkasi fájdalom reverzibilis oxigén desaturatio Enyhe: láz urticaria meghűléses panaszok Hányás Izommerevség Folyadék retentio
Szérum betegség Típusosan a 7-14. nap közt Láz, ízületi fájdalom, myalgia, bőrtünet, enyhe proteinuria, thrombocyta consumptio Th: steroid, thr support
Treatment strategy in patients with acquired aplastic anemia. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:1428-1436
Primer terápia választási stratégiája HLA-identikus rokon donor elérhető-e Életkor A betegség súlyossági foka Allo-BMT választandó, ha: SAA vagy very severe forma Van HLA-identikus testvér 50 év alatti ( 60 év?) IS therapia: egyéb, transfusio dependens esetekben
Köszönöm a figyelmet! A meluni diptichon Madonnája (Antwerpen, Musée Royal des Beaux-Arts). 1450 körül festette Jean Fouquet.