Pulmonológiai aktualitások reumatológusoknak

Pulmonológiai aktualitások reumatológusoknak Somfay Attila SZTE Tüdőgyógyászati Tanszék Szeged, 2018.január 25.

Asztma COPD Intersticiális tüdőbetegségek (ILD)

Asztma és COPD mortalitás Mathers, PLos Med 2006

Asztma változékony kórlefolyás Allergének, virus infekció Hideg idő, terhelés növekszik Rohamoldó használat, tünetek Idő Asztma kontroll csökken Exacerbáció Exacerbáció

Asztma fenotípusok Wenzel, Nature Med 2012

Endotípus (endofenotípus) modell Anderson, Lancet 2008

Asztma súlyossági lépcső Súlyossági lépcsők Tünetek Nappali Éjszakai Fizikai terhelhetőség Légzésfunkció (FEV1 vagy PEF) IV. Krónikus súlyos Folyamatos, naponta többször folyamatos gyakori Folyamatosan korlátozott FEV1 60% III. Krónikus kp. súlyos Minden nap agonista 1/hét minden nap Panaszok idején fizikai terhelhetőség FEV1 60-80 % II. Krónikus enyhe I. Epizódikus Hetente többször, de nem minden nap 1/hét, de 1/nap 2/hó Havonta többször, de nem minden héten 1 hét, 2/hó PEF variabilitás 30% PEF variabilitás 30% Nagyobb fizikai terhelés köhögést FEV1 80% és PEF bronchospazmust variabilitás 30% provokál Hosszabb futás köhögést és FEV1 80% bronchospazmust PEF provokál variabilitás 20%

Kontroll szintek (GINA 2012) Kontrollált Részben kontrollált Nappali tünetek heti 2 > heti 2 Fizikai korlátozottság nincs van Éjszakai tünetek nincs van Rohamoldó használat heti 2 > heti 2 Légzésfunkció (FEV1, vagy PEF) normális < 80% (a referenciához, vagy az egyéni legjobbhoz képest) Exacerbáció nincs évi 1 *! * Exacerbáció esetén azonnal felül kell vizsgálni a fenntartó kezelést. Az a hét, melyen exacerbáció lép fel, nem kontrollált hétnek tekintendő. Nem kontrollált Ha bármelyik héten a részben kontrollált asthma feltételei közül legalább három teljesül bármelyik héten 1. www.ginasthma.org

GINA 2017

1. Gyakori, megelőzhető és kezelhető betegség, melyet perzisztens tünetek és légúti obstrukció jellemez.. 2. A funkciózavar általában progresszív és a tüdő kóros gyulladásos reakciójával kapcsolatos, amelyet kártékony anyagok (partikulumok és gázok ) belégzése okoz. 3. A társbetegségek és exacerbációk jelentősen súlyosbítják a kórlefolyást. GOLD 2011

Klasszikus COPD-fenotípusok (Wellington Respiratory Survey) Marsh, Thorax 2008 Kor > 50 év N=96/469 (20.5%) 53/96(55%)

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD 2011 (C) (D) >2 (A) (B) 1 3 2 1 0 mmrc 0-1 mmrc > 2 CAT < 10 CAT > 10 Tünetek (mmrc vagy CAT érték)) (Exacerbációs történet) 4 Kockáazat (FEV1 csökkenésen alapuló GOLD súlyossági fokozatok) Kockázat Kombinált COPD állapotfelmérés

Az új ABCD GOLD 2017

A dyspnoe kérdőív (mmrc) Fokozat A nehézlégzést kiváltó fizikai terhelés foka 0 Csak megerőltető terhelésre fullad 1 Légszomj, ha siet vagy enyhe emelkedőn megy fel 2 Vízszintes talajon a vele egykorúaknál lassabban megy nehézlégzés miatt, vagy saját ütemű séta során is meg kell állni légszomj miatt 3 vízszintesen haladva 100 m vagy néhány perc után meg kell állnia légszomj miatt 4 Az öltözködés nehézlégzést vált ki, vagy a lakását sem tudja elhagyni a légszomj miatt

CAT kérdőív

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD A stabil COPD kezelése: Nem-gyógyszeres Beteg Lényeges Javasolt A Dohányzás leszoktatás (gyógyszerrel is segíthetó) Fizikai aktivitás B, C, D Dohányzás leszoktatás (gyógyszerrel is segíthetó) Rehabilitáció Fizikai aktivitás Helyi irányelvek alapján Influenza/ Pneumococcus oltás Influenza/ Pneumococcus oltás

Terápiás javaslat GOLD 2017

ILD > 150 betegség

a tüdő kötőszövetes vázának eltérő típusú és fokú, nem fertőzéses eredetű diffúz gyulladása az alveolocapillaris egység pusztulásával járó kórképek, következményes fibrózissal és pulmonalis hypertoniával prevalencia: 7-20/100 000 19

Osztályozás 10 15% 25% 55% <2% <1% 5% rare rare EG, eosinophilic granuloma; EP, eosinophilic pneumonia; LAM, lymphangioleiomyomatosis; PAP, pulmonary alveolar proteinosis; PPFE, pleuroparenchymal fibroelastosis Adapted from American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277 304; Ryerson CJ and Collard HR. Curr Opin Pulm Med 2013;19:453 459; Kim DS et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285 292; Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733 748.

Klinikum Tünetek Panaszok Fáradékonyság Improduktiv köhögés Effort dyspnoe Subfebrilitás és láz Restriktiv légzészavar (PFT) Tachypnoe Hypoxaemia (effort!) Cyanosis Dobverőujj Nagyvérköri pangás Rtg tünetek (BHL, disseminatio, reticularis, infiltrativ, nodularis) Ptx (Letterer-Siwe) Haemoptoe (Goodpasture) Eosinophilia Hypercalcaemia ACE emelkedés BAL eltérések NINCS: CO2 retenció

Kivizsgálási menetrend Anamnezis, fizikális vizsgálat MRTG, HRCT Légzésfunkció Laboratoriumi vizsgálatok CPX Bronchoscopia, lavage, transzbronchialis biopsia Sebész mintavétel (VATS)

Légzésfunkciós vizsgálatok PFT Spirometry: Dynamic Lung Volumes Static (Absolute) Lung Volumes Diffusing Capacity Arterial Blood Gases (ABG) Exercise Capacity (CPX) FVC,FEV1 FEV1/FVC FEF25-75,PEF MVV TLC,RV RV/TLC FRC,IC VC,IRV,ERV DLCO VA DLCO/VA ph po2 pco2 SAT VE VO2 VCO2 HR, SpO2,ABG További funkciós tesztek: 1. Légzésmechanika - légúti ellenállás (rezisztencia, Raw) - compliance 2. Ventilatio megoszlása 3. Légzőizom erő (MIP, MEP)

Obstruktív és restriktív légzészavarok

Tüdőfibrosis (62 éves nő) FVC: 75 ref% FEV1: 78 ref% FEV1/FVC: 87% TLC: 63 ref% RV: 57 ref% DLCO: 34 ref%

Tüdőfibrózis

Terhelés-indukálta hypoxaemia mechanismusa diffúziós zavar esetén

Respiráció és ventiláció terhelés alatt ( Wasserman K, 1999 ) 1 MET= 3.5 ml/min/kg

A tüdőfunkció-károsodás értékelése Károsodás foka Funkciós változó Légzésrokk. mértéke Egészségkárosodás mértéke Jelentéktelen FEV1,VC>80%, DLCO>80%, O-24% 0-19% Enyhe FEV1:60-79%, VC:70-79%, DLCO:65-80%, VO2:20-25 ml/min/kg (5,7-7,1 MET) 25-49% 20-39% Középsúlyos FEV1:50-59%, VC:50-69%, DLCO:50-64%, VO2:15-20 ml/min/kg (4,3-7,0 MET) 50-74% 40-59% Súlyos FEV1,VC<50%,DLCO<50% 75-100% 60-100% VO2>25ml/min/kg (7,1MET) VO2<15 ml/min/kg (4,3 MET)

Maximális teljesítmény és korlátozottság Nincs:> 125W (1,5 W/kg) Mérséklelt: 75-125 W (1-1,5 W/kg) Súlyos (könnyű munka): 50-75 W (1 W/kg) Tartós munkaképtelenség: < 50W

Neutrophil alveolitis : cryptogen fibrotizáló alveolitis (UIP) Lymfocytás alveolitis : sarcoidosis, hypersensitiv pneumonitis, beryllosis Eosinophil alveolitis Kevertsejtes alveolitis : amiodaron fibrosis (eosinophil+lymphocyta)

Szisztémás immunbetegségek által okozott pulmonalis kórképek Rheumatoid arthritis SLE Sjögren-sy Scleroderma PAH!!! Bechterew kór Dermatomyositis, polymyositis Periarteritis nodosa Neurofibromatosis

Radiomorfológiai különbségek és hasonlóságok IPF és CTD-ILD között IPF A felső lebenyek megkíméltsége a basisok felé. A subpleuralis tér is érintett. Honey combing CTD-ILD Basalis dominancia, de a csúcsok is érintettek lehetnek. A subpleuralis terület megkímélt. GGO nagyobb területeket érint.

Interstialis pneumonitisek típusai autoimmun betegségekben ILD típusa NSIP SLE RA SSc X X X X X X X X X X X X UIP OP X X LIP X X AIP X amyloidosis X PM/DM Sjögren X X X

Diagnózis Klinikai jellemzők Transbronchialis biopsia VATS, nyitott tüdőbiopsia 52 52

Terápia Ismert etiologia Megszüntetni az expozíciót Ismeretelen etiologia A gyulladásos folyamat gátlása Oralis corticosteroid (1mg/kg 0,25 mg/kg) CPA (cyclophosphamide) Imuran (azathioprine) Késői stádium O2 Szupportáció Transzplantáció 53 53

Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) Kb 80,000-130,000 beteget érint az EU-ban az IPF Prevalenciája férfiaknál kicsit magasabb(20.2/100,000), mint nőknél (13.2/100,000)1 Több forrás alapján becsült prevalenciája : 16 22 / 100,000,2,3,4 Incidenciája: 4.6-7.4 / 100,000 / év8-10 Az IPF incidenciája és prevalenciája életkorral nő1,6 Általában 40 80 éves kor között diagnosztizálják A prevalencia csúcsa 65 79 év között van7 1. Meltzer EB and Noble PW. Orphanet J Rare Dis 2008;3:8 22; 2. Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:967 997; 3. Hodgson U et al. Thorax 2002;57:338 342; 4. Hansell A eta l. Thorax 1999;54:413 419; 5. Eurostat News Release. Available at http://ec.europa.eu/eurostat. Accessed on 4 August 2013; 6. Ley B and Collard HR. Clin Epidemiol 2013;5:483 492; 7. Valeyre D. Eur Respir Rev 2011;20:108 113 8. Gribbin J et al. Thorax 2006;61:980 985; 9. Navaratnam V et al. Thorax 2011;66:462 467; 10. Ley B and Collard HR. Clin Epidemiol 2013;5:483 492;.

Az IPF valószínűsíthető rizikófaktorai Infection Environmental factors A large number of studies have examined this, but findings are not conclusive Cigarette smoking Strongly associated with IPF Especially in those with a smoking history of > 20 pack-years Gastroesophageal reflux (GER) disease Proposed cause of repeated microinjury Genetic factors Environmental pollutants Associated with an increased risk of IPF Exposure to metal and wood dusts, farming, raising birds, hairdressing, stone cutting/polishing, and exposure to livestock, vegetables or animal dust Familial pulmonary fibrosis accounts for < 5% of total population with IPF 55 Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824. Images purchased from istockphoto InterMune, Inc., 2012 PRC-1383

IPF lefolyása: a betegség progressziója megjósolhatatlan Acute exacerbati Adapted from Kim DS et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285 292.

Patogenezis Az IPF patomechanizmusa nem teljesen ismert, de három fázisa feltételezhető: 1. Kezdeti epitheliális sérülés 2. Abnormális repair válasz 3. A tüdő szöveti károsodása 57 du Bois RM. Nat Rev Drug Discov 2010;9:129-140. InterMune, Inc., 2012 PRC-1383

Suspected IPF (symptoms, abnormal x-ray or office spirometry, etc.) A diagnózis felállításához szükséges az ismert okok kizárása, valamint radiológiai és/vagy hisztológiai kritériumok Identifiable cause for interstitial lung disease? YES (connective tissue disease, drugs, exposures,...) NO Chest HRCT UIP Possible UIP Inconsistent with UIP Surgical lung biopsy Not UIP UIP Possible UIP / Probable UIP Non-classifiable fibrosis IPF Not IPF MDD IPF / Not IPF HRCT, high-resolution computed tomography; MDD, multidisciplinary discussion; UIP, usual interstitial pneumonia Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824.

Klinikai megjelenése Kor >45 éves felismeréskor Száraz köhögés Lassan progrediáló dyspnoe Száraz, kétoldali, belégzéskor jelentkező Velcro -like hallgatózási lelet Abnormális légzésfunkciós eredmények alapvetően restriktív, További klinikai jellemzői a betegség későbbi fázisában károsodott gáz-csere jelenzkeznek Dobverő-ujjak (25-50%-os Pl. pulmonale and tüdő perifériás oedemamely korlátozza a beteg Azcyanosis, IPF egy cor súlyos, restriktív betegség, előfordulással) rutin napi fizikai aktivitását 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277 304. 2. Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824; NICE clinical guideline 163, June 2013. Available at http://www.nice.org.uk/guidance/cg163. Accessed on 15 August 2014; Panos RJ et al. Am J Med 1990;88:396 404; Image purchased from Science Photo Library.

A HRCT-vel igazolt Usual interstitial pneumonia (UIP) a kulcsa az IPF diagnózisának A HRCT alapvető eleme a diagnosztikus eljárásnak IPF-ben Megfelelő klinikai körülmények között, a UIP HRCT képe elegendő az IPF diagnózisához A UIP diagnosztikai kritériumai HRCT esetén 1.Subpleurális, basális predominancia 2.Reticularis abnormalitás 3. Lépesméz -szerű kép bronchiektáziával v. anélkül 4.Ha a fenntiek közül bármelyik hiányzik, nem beszélhetük UIP-ről A UIP HRCT képe* A UIP feltétele, a 4 fenti kritérium UIP pattern on HRCT is highly predictive of UIP pattern on surgical lung biopsy, with a positive predictive value of 90 100% If not all four criteria are identified, then UIP pattern is classified as possible/inconsistent Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824; *Courtesy of Prof. M. Brauner, France. Reproduced with permission from: Valeyre D. Eur Resp Rev 2011;20:108 13.

Radiológiai megjelenés: HRCT alapvető szerepű a diagnosztikus algoritmusban bazális, subpleurális retikuláris rajzolat lépesméztüdő (3-10 mm-es, esetleg 2 cm nagyságú subpleurális képletek) tractios bronchiectasiával vagy anélkül. tejüveg rajzolat előfordulhat, de a retikuláris rajzolat kiterjedésénél kisebb. HRCT pozitív prediktív értéke 90-100%!!! Lépesméztüdő hiányában szövettani verifikáció szükséges (nem zárja ki a UIP lehetőségét).

A gyógyszeres terápia változóban : Korábban, az IPF-t gyulladásos betegségnek tartották, ezért kezelésében is gyulladásgátlókat alkalmaztak1,2 Az IPF patomechanizmusának megértésével változott a fókusza a gyógyszeres terápiának is A gyulladásos komponensnek ma már csak alárendelt szerepet tulajdonítunk1,2 A fibrózis és az epitheliális sérülés dominál a betegségben1,2 A fibrózis-ellenes szerek alkalmasak az IPF kezelésére Pirfenidon (ESBRIET), Nintedanib (OFEV) InterMune, Inc., 2012 1. Selman M et al. Ann Intern Med 2001;134:136 151; 2. Günther A et al. Eur Respir Rev 2012;21:152 160.

Az IPF pathomechanizmusa: alveoláris epithel sérülésre adott patológiás sebgyógyulási válasz Alveoláris epithelium Epitheliális bazálmembrán Sérült bazálmembrán Alveoláris tér Intersticiális tér Fibroblasztmyofibroblaszt fészkek képződése ECM akkumuláció

Nintedanib: intracelluláris tyrosine kinase inhibitor Fibroblaszt növekedési faktor (FGF) Trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF) Vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF) A nintedanib a növekedési faktor receptorok intracelluláris ATP kötő zsebéhez kötődik, ezzel gátolva az intracelluláris szignáltranszdukciót. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774 4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209 220.

A Pirfenidone antifibrotikus hatása A pirfenidone mérsékli a fibroblast proliferációt1,2 A pirfenidone gátolja a szintézisét és aktivitását a TGF- -nak, a tüdőfibrózis egyik potenciális mediátorának2-5 A pirfenidone gátolja a TNF-α szintézist is, ami egy másik fibrotikus mediátor és gyulladásos cytokine3,6-7 A pirfenidone gátolja a kollagén produkciót1-2,5,8 1. Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, et al. J Hepatol 2002;37:584-591. 2. Schaefer CJ, Ruhrmund DW, Pan L, et al. Eur Respir Rev 2011;20:85-97. 3. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400-408. 4. Liu H, Drew P, Gaugler AC, et al. Am J Transplant 2005;5:1256-1263. 5. Nakayama S, Mukae H, Sakamoto N, et al. Life Sci 2008;82:210-217. 6. Oku H, Nakazato H, Horikawa T, et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167-176. 7. Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679-687. 8. Iyer SN, InterMune, Inc., 2012 Gurujeyalakshmi G, Giri SN. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211-218. PRC-1385

IPF - Nem-gyógyszeres terápiája Oxigén terápia Ajánlott : IPF-betegeknek klinikailag szignifikáns nyugalmi hypoxaemia1 esetén Tüdőtranszplantáció Csak kevés IPF-beteg számára elérhető1,2 1. ATS/ERS/JRS/ALAT. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824 2. Meltzer EB, Noble PW. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:8

Rheumatoid arthritis 67 67

Sjögren

Scleroderma és a légzőrendszer Tüdőbetegség az esetek 80%-ában ILD (NSIP) és PAH a gyakori manifesztáció Légzésfunkcióval jelentős eltérés 3 éven belül a betegek negyedében. A tüdőbetegség nem korrelál az extrapulmonális érintettség mértékével A korai tüdőbetegség gyakran tünetmentes A vezető halálok Ssc-ben a tüdő érintettsége

344 Ssc 277 ILD (84 %) kizárás után 215 (49 ± 13 év) Goh, AJRCCM 2008

SSC terápia pulmonális manifesztáció esetén Solomon, Eur Respir Rev 2013 Indukció: CYC, majd fenntartó: MMF

Extensive

S.I. 73 éves férfi 20 éve Raynaud 2003 coronaria stent (I.diag ág 80% szűlület) 2010 prostata cc, mütét, radiother, irradiációs proctitis 2017 elején kezei kisebesedtek, scleroderma miatt gondozzák május: jszvkat: PAP: 84Hgmm, Adcirca (tadalafil) aug: kétoldali léziók a mellkas CT-n PFT: FVC:73%, FEV1:65%, FEV1/FVC:67%, TLC 83%, DLCO:37%, FVC/DLCO:1,97 (nagyobb 1,4 PH) CPX: 100W csúcs, deszaturáció (98-92%)

2017 november-december VATS ékresectio JA lebenyből: lipid pneumonia Echocard PAP: 120 Hgmm! (terápia bővítés, ha ez tartós)

N.P.35éves férfi 2013 jun szűrővizsgálat, MRTG - fibrózis HRCT:UIP, FVC: 54%, DLCO: 41%, FVC/DLCO:1,3 echo: AP 45Hgmm, CPX: 180W, VO2:36 ml/kg/min,sat:99-80% rheum konz: SSC, Ther: ster + CYC 2014 - FVC:53%, CPX: 180W, VO2:33 ml/kg/min, SAT:99-79% 2015 FVC:52%, CPX:177W, VO2:33 ml/kg/min(sat:98-80%) 2017 aug FVC:48%, HRCT:UIP (nem jellemző IPF-re), echo: AP 41Hgmm, BAL:ly 40%, Eo:15% CPX:177W, VO2:29 ml/kg/min(sat:98-80%) Ther: Medrol: 32 16-8 mg 2017 dec FVC: 48%, DLCO:40%, FVC/DLCO:1,2 Ther? (MMF)

Chronic fibrosing pleuritis secondary to ankylosing spondylitis

SARCOIDOSIS (M. BOECK)

Klinikai jellemzők 102 102

Silicosis

Asbestosis

Hiperszenzitiv pneumonitisek (Extrinsic allergiás alveolitis) Farmertüdő Paprikahasítók Gombatermesztő Madártenyésztő Légkondicionáló tüdő Cukornád (bagassosis) Gabonamunkások Termofil aktinomyc. Mucor stolonifer M. Faeni, T. vulgaris Szárnyasprotein T. vulgaris, A. pullulans T. sacchari gabonazsizsik

III. tip.immunkomplex és T sejt mediálta immun reakciók Prevalencia: Egyes szakmákban 5-20% Akut szubakut krónikus Akut-néhány órás exp. köhögés, láz, dyspn. Szubakut egy hét exp. több hónapos tünetek Krónikus folyamatos exp., progr. ILD.

Silótöltő betegség

Farmer tüdő

RB-ILD

Langerhans-sejtes histiocytosis

Alveoláris proteinózis

Alveolaris proteinozis Primer secunder (myeloid leukaemia, porexp.) PAS poz, sejtmentes, eos. Anyaggal kitöltött alveolusok Pillangóalaku fátyolszerü, összefolyó beszűrődés Th: terápiás lavage

Pulmonalis eozinofiliával járó kórképek Ismert etiologia Parazitás Gyógyszer reakciók (szulfonamid, nitrofurantoin) Allergiás bronchopulmonalis aspergillosis Ismeretlen etiologia Loeffler sy (benign. eos. pneumonia, migráló infiltr.) Chr. eos. Pneumonia Allergiás granulomatosis (Churg-Strauss) Hypereosinophyl sy.

ABPA Future Microbiol. 2014;9(10):1195-1208

Eosinophil pneumonia Eosinophil infiltratum és vérképben eosinophilia Ismert és ismeretlen kiváltó ok 135 135

Eosinophil pneumonia Ismert etiologia Allergiás bronchopulmonaris aspergillosis (ABPA) Parasitás infestatio (ascaris, toxocara,etc) Drug reakció (nitrofurantoin, sulphonamide) Idiopathiás (ismeretlen etiologia) Löffler s sy Benignus, acut eosinophil pneumonia (AEP) vándorló infiltratumokkal, minimális kliniai manifesztációval. Chr. eosinophil pneumonia (CEP) Tünetek: köhögés, verejtékezés, láz, anorexia, fogyás, hidegrázás Mellkas rtg: Perifériás infiltrátumok Churg-Strauss alleriás granulomatosis Hypereosinophil sy (HES) Terápia corticosteroid 136 136