Interstitiális (Restriktív) tüdő betegség

Átírás

1 Interstitiális (Restriktív) tüdő betegség Fibrosissal járó tüdőbetegségek Szokványos interstitialis pneumonia (idiopátiás tüdő fibrosis) UIP/IPF Nem specifikus interstitialis pneumonia (NSIP) Cryptogen organizáló pneumonia (COP) Kötőszöveti betegség kapcsán létrejött fibrosis Pneumoconiosis Gyógyszer indukálta fibrosis Irradiációs pneumonitis Granulomatózus Sarcoidosis Hypersensitiv pneumonitis (EAA) Eosinophilsejtes pneumonia Dohányzással összefüggő betegségek Desquamativ interstitialis pneumonia (DIP) Respiratorikus bronchiolitis-asszociált interstitiális lung tüdőbetegség (Langerhans-sejtes histiocytosis) Egyéb Pulmonaris alveolaris proteinosis Lymphoid interstitialis pneumonia

2 Pneumoconiosis A pneumoconiosis kifejezés pneumon (tüdő) és konis (por) fogalmakból származik. A kifejezés ásványi por okozta tüdőelváltozások kapcsán használatos. (Medicolegalis gyakorlatban a por jelenléte önmagában nem elégséges pneumoconiosis diagnózisának felállításához.) Por partikulum mérete és alakja befoylásolja a por arodinamikai sajátságait. Fennálló betegség befolyásolhatja a lerakodó por mennyiségét. 1 5 µm átmérőjű, spheroid por szemcsék képesek lerakódni az alveolusokban.! Akár 100 µm-nél hosszabb szálas ásványi anyagok is eljuthatnak az alveolusokig (hossztengelyükkel a légáram irányába rendeződve).

3 Por szemcsék eltávolítása légutakból és distális légterekből természetes védekező mechanizmussal A belélegzett port a csilllószőrök távolítjak a légutakból egy-két napon belül. Alveolaris clearence évek alatt megy végbe. Alveolaris clearance nagyobb részt macrophagok útján történik: a. A légutakon keresztül a garatba b. A nyirokutakon keresztül a regionális nyirokcsomók jutnak a portartalmú macrophagok Hosszú azbeszt szálakkal szemben a macrophag rendszer nem tud eredményesen fellépni. Porbelégzés következménye: A porbelégzére adott fő szöveti reakció a fibrózis. Szilícium-dioxid nagyfokú fibrogen hatás révén pneumoconiosis kiaakulsához vezet hosszú expozíció esetén. A fibrogen (fibrózist előidéző) hatással nem bíró szénpor nem okoz számottevő eltérést jellemzően.

4 Silicosis Szilikózis a szílicium-dioxid belégzése eredménye (silicon dioxide, SiO 2 ) Fibrogen hatással a kristályos szílicium bír (amorf formája inert). A szílicium-dioxid több fajta kristályos formában fordul elő: quartz, krisztobalit and tridimit. A kvarc provokál legkevésbé fibrosist. A leggyakoribb foglalkoási betegség történeti vonatkozásai: A szilícium dioxid jelentőségét 400 évvez ezelőtt fedezték fel Bohémiában (Cseh Köztársaság), bányászok tüdőbetegsége néven volt simert. fazekasok betegsége : tűzkő por (agyaghoz adagolták) SiO 2 t tartalmaz manapság aluminium oxide-al neutralizált Napjaikban szilikózis bányászokat, alagútfúrokat, kőfejtőket, és fémiparban dolgozókat érint. Palalemezzel dolgozók esetén mind szilikózis mind kevert por pneumoconiosis létrejöhet (palalemez mind szilíciumot, mind szilikátot tartalmaz). Sivatagi homok alapvetően tiszta szilícium. A partikulumok azonban nagy méretűek, így nem érik el az alveolusokat.

5 Patogenezis Frissen tört szilícium kristály a leginkább pathogen (homokfúvás) Macrophagok felveszik a szilíciumot A phagocytált szilícium rost a macrophag dezintegrációját hozza létre a macrophagok eközben fibrosist serkentő faktorokat termelnek. Transforming growth factor-β (TGF-β) egy a fibrogen faktorok közül, mely a silicosis pathogeneziséhez köthető A macrophagok toxikus károsodása a phagolysosomalis membrán szétesése révén jön létre (acid hydroláz szabadul fel). Fennálló autoimmun betegséget súlyosbíthat (Rheumatoid arthritis - Caplan szindróma)

6 Morphologiai eltérések szilikózisban A legkorábbi fázisa cellularis jellegű, macrophage akkumuláció alkotja A teljesen kifejlett szilikotikus nodulus nagyrészt acellularis és örvényszerűen elrendeződő hyalinos kolagén kötegekből épül fel, a teljes elváltozás jól körülhatárolt Fibroblasztos gyűrű figyelhető meg a nodulus széli területén Kettősen törő kristályok jellemzően kis számban vannak jelen a noduluson belül (polarizáló szűrők használatával látható)

7 Morfológiai eltérések szilikózisban Szilikotikus lesiok egyes esetekben jelen lehetnek hilaris nyirokcsomókban tüdőérintettség nélkül nem foglalkozási betegség eredetű expozíció esetén Súlyos esetekben nagy területen jön létre tumorózus hegszövet, melynek centruma lehet cavitált Cor pulmonale létrejöhet súlyos esetekben. Szilikózis mellett kialakuló tuberculosis (silicotuberculosis) A mycobacteriális fertőzés prognózisa rosszabb szilikózis mellett. A mycobacterium könynen szaporodik a kiesett macrophag aktivitás következtében. Alveolaris lipoproteinosis Szilícium és más ásványi porok tömeges expozíciója a szurfaktáns hyperszekréciót provokálja az alveolusok lumenében normál clearance mechanizmus képtelen eltávolítani a szurfaktáns. Az alveolusok szemcsés eosinophil tartalommal kitöltöttek, endogén lipid pneumonia megjelenése van a betegségnek.

8 Szébányász pneumoconiosis Az anthracosis kifejezés a városi por eredetű közönséges szénpor lerakódás kapcsán használt fogalom Masszív, denz pigmentáció szénbányászokban figyelhető meg (a tüdő fekete vagy palaszürke makroszkópos vizsgálat kapcsán) A fekete elszíneződés a legjellemzőbb a visceralis pleura nyirokerei mentén Fokális pigmentáció (macula), kisfokú fibrózis és változó fokó emphysema jellemző A szénpor lerakódás a felső lebenyekben gyakoribb. Foltokban felhalmozódott szénpor szabdon vagy macrophagokban van jelen Amennyiben nodulusok jönnek létre, azok nagy mennyiségben tartalmaznak kollagént.

9 Progresszív masszív fibrózis Tömeges por expozíció kapcsán 1 cm-nél nagyobb fekete fibrotikus területek Soliter vagy multiplex léziok Gyakori centrális cavitáció mely feketés színű, cholesterin kristály tartalmú foyladékkal telt. Funkcionális tüdőkárosodás Kevert-por pneumoconiosis Szilícium dioxid és egyéb porok keveréke kapcsán alakul ki. A szilícium aránya jellemzően kevesebb, mint 10%. A centriacinaris lokalizációjú lézók csillag alakzatú heges körvonallal bírnak.

10 Asbestosis Diffúz interstitialis fibrózis jellemzi Az asbestosis masszív azbeszt expozíció kapcsán jöhet létre Azbeszt rostos ásvány két fő csoportja: serpentin and amfibol. Iparban krizotil (fehér azbeszt) és krokidolit (kék azbeszt) használt főként. Azbeszt főként tűzálló jellege miatt keresett, továbbá kiváló hőszigetelő anyag. akár 100 µm vagy annál hosszabb rostok is elérhetik a bronchiolusokat illetve alveolusokat Miután a légterekben lerakódott az aszbeszt vékony vastatartalmú fehérje réteg fogja beborítani: azbeszt test jön létre Azbeszt expozíció hajlamosít tüdőcarcinoma és malignus mellhártya dagnat kialakulására. A rosszindulatú betegség betegség kialakulásának esélye nő az expozíció mértékének növekedésével.

11 Asbestosis morfológiája: pleurális fibrosis, subpleurális fibrosis, Alsó lebenyekben korábban fejlődik ki a betegség bazális subpleurális régió kiterjedt intersticiális firosisa jellemző, végeredményképp a teljes tüdőparenchyma heges torzulása jön létre. Azbeszt testek könnyen fellelhetőek, nagy számban vannak jelen.

12 Szokványos interstitalis pneumonia (UIP)/ Idiopátiás tüdőfibrózis (IPF) UIP a tüdőfibrózis egyik jellegzetes minázata, mely elváltozás leggyakrabban idiopátiás tüdőfibrosis esetén láthtató (IPF). UIP mintázat számos betegség tüdő manifesztációja kapcsán létrejöhet (gyógyszer indukálta kórállapotok, autoimmun betegségek, primer tüdőbetegségek egy része) IPF idő életkorban jön létre (átlagéletkor 71 év). Prevalencia: 5 per Terhelésre jelentkező fulladás, száraz köhögés, súlyvesztés jellemzi Funkcionális tesztek restriktív respiratórikus funkciózavart írnak le, a tüdőlebenyek kisebbek (zsugorodtak), tömött tapintatúak. HRCT irreguláris reticular mintázatú fibrozist ír le a betegség korai szakszában, mely főként a tüdő bázisát érinti. A betegség progressziója során a reticuláris mintázat úgynevezett lépesméz rajzolatot vesz fel és trakciós bronchiectasia jön létre

13 Etiológia and pathogenezis A betegséget kiváltó ok eddig ismeretlen Genetikai alapú hajlamnak szerepe lehet (α1-antitrypsin hiánya) A bronchiolaris és alveolaris epithelium ismétlődő károsodása rendellenes reparációhoz és fibrózishoz vezet A regenerálódó epithel sejtek által termelt citokinek: TGF-β,IL-10, endothelin, TNF-α, insulin-like growth factor-1, transcription factor GATA-3, gremlin egyéb növekedési faktorok Késői vagy elégtelen reepitelializáció fibroblaszt migrációt, aktivációt és folyamatos proliferációt eredményez

14 IPF klinikai képe: 3 év átlagos túlélés (tüdő malignus tumorokhoz hasonlóan) Folyamatos állapotrosszabbodás jellemzi, ugyanakkor egyes betegekben epizódikus rapid állapotromlás figyelhető meg (acut exacerbatio). cyanosis és nehézlégzés már nyugalomban a betgség késő fázisában A beteg halálát légzési elégtelenség, jobb szívfél elégtelenség vagy tüdőcarcinoma okozza Új terápiás lehetőségek: növekedési faktorok termelésének gyógyszeres blokkolása Standard terápia: oxigén therápia és transzplantáció

15 Makroszkópos morphologia A tüdő lebenyei kisebbek, tömött tapintatúak Az alsó lebenyek éritettek leginkább, a pleura felszínen noduláris rajzolat látható: utcakő mintázat A metszlapokon lépesméz rajzolat látható mely a pleura alatt a legkifejezettebb A kötőszövet kontrakciója miatt a tüdőszövet képtelen expandálni megfelelően

16 Hisztológia UIP fő vonásai: i. subpleuralis és paraseptalis dominancia ii. iii. iv. Foltos parenchymális érintettség Denz kollagén depozícióval járó fibrózis az eredeti architektúra elvesztéséhez vezet ( lépesméz tüdő ) Fibroblasztos fókuszok/gócok vannak jelen emelllett v. Enyhe krónikus interstitalis beszűrődés vi. Nem azonosítható porártalom, granuloma vagy Langerhans cells sejtek akkumulációja. A fibrózis korában fennálló variabilitás (korai és késői komponens): temporális heterogenitás -nak nevezhető.

17 Másodlagos elváltozások UIPban A megmaradt (részben cysticus) légterekt hyperplasticus bronchiolaris hengerhám vagy cuboidalis alveolaris hengerhám béleli A torzult légterek gyakran nyákkal teltek Reaktív simaizomsejt hyperplasiahyperplasia Dohányzás asszociált elváltozások lehetnek jelen

18 Nem specifikus interstitialis pneumonia (NSIP) NSIP jól reagál szteroid therápiára, általánosságban véve jó prognózisú betegség Etiológia: multifactoriális Az esetek kisebb része idiopátiás légszomj, láz és köhögés, dobverőujjak alakulnak ki Funkcionális vizsgálat restriktív jellegű tüdőkárosdást mutat Légzéstérfogat csökken, trakciós bronchiect. HRCT-n tejüveghomály t és fokozott reticuláris rajzolat

19 Hisztológia Az interstitium egyenletes kiszélesedése krónikus gyulladás (mononuklearis sejtek) illetve fibrózis eredményeként The distribution is diffuse Fibrózis vagy kollagénes vagy fibroblasztos: temporalis homogenitás Megtartott alveolaris szerkezet nem jön létre lépesméz mintázat Krónikus gyulladás főleg limfocitákból áll Celluláris and fibrotikus fázis különíthető el a fibrózis létrejötte esetén rosszabb a prognózis

20 Cryptogen organizáló pneumonia Ismeretlen etiology Régebbi elnevezés: bronchiolitis obliterans organizáló pneumonia (BOOP) Az organizáló kötőszövet által létrehozott polypoid dugók vannak jelen kis légutakban illetve alveolaris terekben (Masson testek) Nincs interstitalis fibrózis: megőrzött alapszerkezet Spontán javulás is létrejöhet a betegségben Organizáló pneumonia Intralveoláris fibrózis Viralis vagy bacterialis pneumonia Belélegzett mérgező anyagok, drogok Kötőszöveti betegségek

21 Extrinsic allergiás alveolitis (EAA) (hypersensitiv pneumonia) granulomatosus betegség The szeves anyagok inhalációja lokális hyperszenzitiv reakcióhoz vezethet Adár ürülék eredetű fehérjék felelősek az esetek harmadáért (galambtenyésztő) Különböző gomba fajták takarmányban, párásító készülékben A klinikai lefolyás lehet (néha) akut, subacut és jellemzően krónikus az allergen expozíció dózisától függően Folyamatosan alacsony dózisú allergén expozíció esetén a betegek lassan progrediáló nehézlégzésben szenvednek Dohányosokban jellemzően nem alakul ki a betegség

22 EAA morfológiája nem nekrotizáló granulomák (kevésbé jól formált granuloma sarcoidosishoz képest) Alveolusok falának kiszelesedése a limfocytás beszűrődés kapcsán A gyulladásos folyamat főként peribronchiolarisan jön létre Óriássejtek cytoplasma zárványokkal (jellegzetes, nem specifikus) Hilusi nyirokcsomók megkíméltek Habos cytoplasmájú (lipid tartalmú) macrophagok akkumulációja Hypersensitivity pneumonia klinikai kimenetele A granuloma jellemzően 6 hónap alatt gyógyul A gyulladás esetenként jelentős fibrózishoz vezet, lépesméz tüdő jöhet létre Bronchocentricus fibrózis az IPF-ben látott subpleuralis fibrózissal szemben

23 Sarcoidosis multiszisztémás granulomatozus betegség Ismeretlen okból jön létre Immun válasz regulációjának anomáliája (CD4+ T-sejt mediált reakció) Nyirokcsomók (hilus), tüdő, máj, lép, bőr és szem a leggyakrabban érintett területek Epithelioid sejtes granuloma (nem elsajtosodó/nekrotizáló) intracutan tuberculin reakció negatív (a mycobacterium tuberculosis-sal lezajlott fertőzés/kontaktus ellenére - anergia) klinikai kórlefolyás nem jósolható meg: folyamatos progresszió illetve remittáló és relabáló betegség egyaránt létezik Az esetek 15-20%-ban szignifikáns pulmonalis fibrózis alakul ki, légzésfunkció zavara fennmarad

24 Sarcoidosis A betegség klinikai megjelenése változatos. Száraz köhögés, súlyvesztés, fáradékonyság. látászavar, idegrendszeri eltérések, arthralgia, parotis megnagyobbodás, hepatomegália és cardiális komplikáció: arrhytmia. Calcium szérum szintje gyakran emelkedett. A mediastinális lymphadenomegalia gyakran mellkasi felvételen is megfigyelhető. Progresszív betegség esetén tüdőfibrózis jöhet létre.

25 Sarcoidosis pathomorfológiája Epithelioid sejtek és többmagvú óriássejtek alkotják granulomákat. Az óriássejtek gyakran Schaumann és asteroid testeket tartalmaznak. A lymphaticus erek mentén vannak jelen legnagyobb számban a granulomák A beteg állapotának spontán javulása is előfordul, a granulomatosus folyamat önlimitáló lehet. Az esetek egy részében jelntős tüdőfibrózis jön létre A tüdő érintettségét nem feltétlenül előzi meg hilaris lymphadenopathia

26 Dohányzás asszociált Desquamativ Interstitialis Pneuomia (DIP) Középkörű dohányzókban fordul elő, csökkent diffúz kapacitás A mellkas felvételen tejüveg homály látható. Dohányzásról való leszokás esetén jó prognózis spontán javulás Morphologia Macrophag akkumuláció alveolaris terek macrophagokkal vannak kitöltve, ehhez enyhe intersitialis lymphoid sejtes beszűrődés társul. Langerhans sejtes histiocytosis Szinoním: pulmonail histiocytosis x, eosinofil granuloma Tüdő érintettség főként izolált betegségben jellemző. Morphologia Fokális interstitialis Langerhans sejtes infiltrátum eosinophilekkel keveredve Kisméretű cavitáció a lézió centrumában Elektron microszkópos vizsgálat: Birbeck granulumok.

27 Epidemiológia A tüdőrák incidenciája feljett országokban csökkenő tendenciát mutat férfiakra nézve, míg a nők esetén folyamatosan növekszik A dohányzás egy adott fokán a női populáció jobban ki van téve tüdőrák kockázatának - magasabb DNS adduct szint (DNS károsodás indikátora) mérhető fiatal dohányző nőkben Jellemzően idősekben, év felett diagnosztizált Adenocarcinoma fiatalabb egyénekben is megjelenhet (akár 40 alatt) 65-70% -a a betegeknek már a diagnózis idején inoperábilis 5 éves túlésés: 14-20%

28 A dohányzás szerepe 1950-es években volt először kimutatva dohányzás a tüdőrák kapcsolata Legalább 10 x esély dohányzókban 1 csomag év egyenlő 20 cigaretta per nap egy éven át A dohányzás felhagyásával elkezd csökkeni a nagyobb tüdőrák kockázat, azonban ennek a szintje csak 15 év alatt éri el a nem dohányzók esetén mért incidenciát Az alacsony kátránytartalmú cigaretták elterjedésének köszönhetően mélyebbre lélegzik a dohányfüstöt, melynek köszönhetően megnőtt a perifériás tumorok aránya (főként adenocarcinoma) Passzív dohányzás önmagában kockázatot jelent: ekvivalens 1 cig/nap polycyclicus szénhidrátok szerepe squamosus carcinomában nitrosaminok szerepe adenocarcinomában jelentős Genetikai hajlam: P450 cytochrom enzim mennyisége változó egyénenként

29 Környezeti antigének Légszennyezés szerepe: városi, főként ipari területeken magasabb a tüdőrák kockázata falusi környezethez képest. Polycyclicus szénhidrátok fosszilis tüzelőanyagok révén jelentős mennyiségben vannak jelen (nyugati világba járművek de otthoni tüzelő anyagok okozta carcinogenesis gyakori Kelet - Ázsiában ) Útépítésen dolgozó munkások dízel motorok füstjének vannak különösen kitéve Ionizáló sugárzás Urán bányászok körében 30x rizikó Kissejtes carcinoma gyakorisága jellemző Közvetlen radon expozíciója bányászatban 67x nagyobb kockázat dohányzó bányászokban Épületen belüli radon expozíció terápiás irradiáció is tüdőcarcinoma kialakulásához vezethet ( például melőcarcinoma kapcsán)

30 Azbeszt expozíció amfibol azbeszt jóval nagyobb expozíció szükséges tüdő carcinoma létrejöttéhez mint mesothelioma kialakulásához Dohányzás fontos kofaktor. promoter szerep (nem primér carcinogenként viselkedik). Egyéb kockázati tényezők Alacsony A vitamin szint szerepe dohányoskban Idiopatiás tüdőfibrosis (IPF) 14x kockázato jelent HPV: kivételesen nagy arányban van jelenhuman papillomavirus 16- és 18 pozitív tüdő carcinoma nem dohányzó Tajvani nőkben Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): indirekt kapcsolat

31 Precancerosus léziók Normal bronchialis epithelium Károsító hatás Reserv sejt hyperplasia benzpyren, nitrosamin Laphám metaplasia benzpyren, nitrosamin Dysplasia 8 év Carcinoma in situ 4 év Invazív carcinoma

32 Precancerozus léziók Atypical adenomatosus hyperplasia (AAH) adenocarcinoma-in-situ AAH hyperplastic II-es típsú alveolaris epiteli cells or bronchiolaris Clara sejtekből épül fel. AAH <5 mm átmérővel bír. AAH esetén a hámsejtek denz chromatinnal bírnak, prominens nucleolus keskeny cytoplasma ismerhető fel. Multifocalis AAH fejlődhet ki Gyakran megfigyelhető invazív adenocarcinoma környzetében

33 Adenocarcinoma-in-situ Korábban: bronchioloaveolaris carcinoma - BAC A hámsejtek az aveolus belfelszínén nőnek, anélkül hogy alveolaris struktúrát elpusztítanák. Nem mucinosus neoplasia jellemzően Lézió legnagyobb átmérője 3cm, különben invazívnak tekintendő 100% 5 éves túlélés teljes eltávolítás esetén Microinvazív carcinoma invázió 5 mm prominens centralis hegszövet Irregular epithel borítás (atypusos epitél sejtek), változatos méretű acinosuk Adhat áttét, de kiváló prognózis jellemzően

34 Histological types Hagyományos klasszifikáció Nem kissejtes tüdőrák Laphámsejtes carcinoma (SCC) Adenocarcinoma Adenosquamozus carcinoma Nagysejtes cell carcinoma (LCLC) Kissejtes tüdőrák (SCLC) Sebészi eltávolítás jellemzően nem lehetséges Carcinoid Atypusos carcinoid Nagy sejtes neuroendocrine Cc Sarcomatoid carcinoma Egyebek

35 Carcinoma planocellulare Laphámcarcinoma Centrális lokalizáció jellemzően A metszlapon szemcsés, törékeny tumor A centális necrosis miatt nagy területen cavitáló tumor Atypsusos laphámsejtek fészkei, sejtlemezei alkotják Keratinizáció jól differenciált lesiokban jellemző Keratin koncentrikusan lammellált szarugyöngyöket hozhat létre Grading prognosztikai értékkel bír (Grade 1-3) Basaloid variáns palisad jelenségét mutatja a sejtlemezek perifériás részén, basaloid cytomorphologia jellemzi (Kis tumorsejtek kesken cytoplasmával, hyperchromasia). Rosszab prognózis, kiszámíthatatlan viselkedés.

36 Adenocarcinoma Nem dohányzókban és fiatalokban nagyobb arányban van jelen. Főként perifériás lokalizáció, centralis tumor esetén rosszabb prognózis Különböző mutációk mutathatóak ki perifériás és centrális bronchialis kiindulású tumorokban TTF-1, NapsinA, positív IHC 80-90%-ban Szubtípus a mintázat szerint (általában kevert mintázat egy tumoron belül) i. Lepidikus predominans ii. iii. iv. Acinaris predominans Papillaris predominans Micropapillaris predominans v. Solid predominans Lassú növekedés Mérsékelten aggresszív aggresszív

37 Kevésbé gyakori adenocarcinoma variánsok Mucinous adenocarcinoma (korábban mucinous bronchioloalvolaris carcinoma, most mucinozus carcinoma lepidicus mintázattal) i. Mucinozus cystadenocarcinoma ii. iii. iv. Colloid carcinoma Foetalis Enteralis Pecsétgyűrűs sejtek bármilyen szubtípusban jelen lehetnek. Mucinozus adenocarcinoma mintázatai. i. acinaris, papillaris, lepidicus és solid ii. pecsétgyűrűsejtes, colloid vagy cysticus mintázat iii. Intestinalis típus

38 Driver mutations in non-small cell lung cancer Druggable mutation Nondruggable mutation

39 Neuroendocrin tumorok felosztása Lassú progresszió Alacsony proliferatiós index (Ki67 IHC) Agresszív viselkedés Magas proliferációs index Carcinoid Atípusos carcinoid LCNEC SCLC Carcinoid: < 2 mitosis per 2 mm 2 Atypusos carcinoid: 2 mitosis per 2 mm 2 Nagy sejtes neuroendocrine carcinoma: >10 mitosis per 2 mm 2 Kissejtes carcinoma: nagy mitotikus aktivitás, karakterisztikus morfológia

40 Kissejtes carcinoma (SCLC) Általában nagyobb bronchuágakban jön létre Gyors növekedés jellemzi, korán ad metastasist Kemoterápiára érzékeny többségében Sebészi eltávolítás csak nagyon korei esetekben lehetséges, szelektált beteg populációban (kis perifériás tumor) 3p, 13q and 17p chromosoma deléció jellemzi, p53 mutaáció Morfologia Kis (zabszem sejtes) vagy közepes méretű megnyúlt sejtek sejtfészkekbe rendeződve vagy egysejtes formában vannak jelen Keskeny, alig látható cytoplasma Sejtmag finom szemcsés/finoma diszpergált chromatin mintázattal bír A tumorsejtek gyakran crush artefaktot mutatnak biopsziás mintában: haematoxyphil anyag tömege Immunohistochemia (IHC): epithelialis and neuroendocrin markerekkel pozitív (synaptophysin, CD56), mitotikus alakok nagy számban vannak jelen.

41 Neuroendocrine tumours Carcinoid - típusos Fiatal életkorban Centrális/bronchialis lokalizáció leggyakrabban Kevés mitotikus alak (<2 mitosis per 2 mm 2 ), sejtmag: só és bors chromatin mintázat Lumenbe domborodó intrabronchiális (polypoid) növekedés karakterisztikus. Dohányzással nem asszociált Dense core neurosecretoros granulumok a cytoplasmában (chromogranina +) Carcinoid - atípusos Többségében perifériás Mérsékelt mitotikus aktivitás Necrosis lehet jelen, szignifikáns sejtmag atypia Nagy-sejtes neuroendocrin carcinoma (LCNEC) Rosszul differenciált neuroendokrin neoplasia. Nagyfokú mitotikus aktivitás Kifejezett nuclearis atypia, kiterjedt necrosis

42 Nagysejtes carcinoma Differenciáció hiánya (sem keratintermelés, sem nyákszekréció) Aggresszív viselkedésű daganat Immunfenotípus (IHC): cytokeratin and vimentin koexpresszió jellemző. Hámneoplaia típusára specifikus markerek hiánya: TTF-1, Napsin p40, CK5, synaptophysin negatív tumor Biopsziás mintában: NSCLC (nem kissejtes tüdőrák) - not otherwise specified (NOS) Morphologia Általánosságban mérsékelt mennyiségű cytoplasma, a nagyméretű, hypechrom, pleomorph sejtmag prominens nucleolust tartalmaz.

43 Paraneoplasia Malignus tumorokban nem metastasis asszociált tünetetek távoli szervekben in 10 20% Endocrin 1.Cushing szindróma 2.SIADH vazopresszin 3.Hypercalcaemia 4.Carcinoid szindróma 5.Gynaecomastia 6.Hyperglycaemia 7.Hypoglycaemia 8.Galactorrhoea 9.GH 10.TSH szekréció 11.Calcitonin szekréció Neuromuscularis 1.Polymyositis 2.Lambert Eaton 3.Sensoros motoros neuropathia 4.Encephalopathia 5.Myelopathia 6.Cerebellaris degeneráció 7.Psychosis 8.Demencia Cardiovascular 1.Superficialis thrombophlebitis (Trousseau s szindr.) 2.Thrombosis 3.Maranticus endocarditis Musculoskeletalis és bőrtünet 1.Hypertrophiás osteoarthropathia 2.Dobverőujj 3.Dermatomyositis 4.Acanthosis nigricans 5.Pruritus 6.Urticaria 7.Erythema multiforme 8.Hyperpigmentáció Haematologiai 1.Haemolyticus anaemia 2.Red cell aplasia 3.Polycythaemia 4.Thrombocytopeniás purpura 5.Thrombocytosis 6.Dysproteinaemia 7.Eosinophilia 8.Leukocytosis Egyebek 1. Nephrosis szindroma 2. Hyperuricaemia 3. Amyloidosis 4. Alkalikus foszfatáz 5. IgA szekréció

44 Location and spread of lung cancer Évtizedekkel ezelőtt a centrális tumorok kétszer gyakoribbak voltak a perifériás tumorokhoz képest. Jelenleg a centrális és perifériás tumorok közel egyenlő arányban vannak jelen. Trachea primer malignus tumora ritka Lepidikus mintázat: primer és metastaticus tumorok egyaránt rendelkezhetnek ilyen növekedési mintázattal Metastasis képzés kiemelkedően magas mellékvesében Wirchow csomó: itt is gyakori supraclavicularis árokban lévő nyirokcsomó érintettsége Pancoast tumor: ganglion stellatum érintettség Horner triászt eredményez (miosis, anhidrosis, ptosis) Vena cava superior szindróma: a véna obstrukciója, illetve külső kompressziója metastaticus mediastinalis nyirokcsomók révén fejnyak régió oedemájához és cyanosishoz vezet

45 Lymphangitis carcinomatosa: Makroszkópos megjelenés: a nyirokerek fonál szerűen kirajzolódnak a pleura felszín felől vizsgálva Hisztológia: tágult nyirokerek tumorsejtek fészkeivel kitöltve Lehetséges primer carcinoma: gyomor, hasnyálmirigy, emlő, vastagbél és tüdő.

46 Pulmonalis congestio Stasis lehet aktív vagy passzív Aktív pangás: gyulladás kapcsán Passzív pangás: pulmonalis vénás nyomás (bal szívfél elégtelenség vagy mitralis stenosis esetén) tüdő ödéma haemosiderosis chronicus pangás esetén Tüdő ödéma Hydrostaticus and ozmotikus erők befolyásolják az érfalon keresztül történő víz mozgást. Hemodinamikus és cytotoxicus ödéma különíthető el etiológia szerint. Magas alveoláris capilláris nyomás nagy permeabilitású tüdőoedemához alveoláris terek vérzéséhez vezethet (pl: mitralis stenosis) Specifikus okok: pulmonáris venás hypertensio, hypoproteinaemia, túlzott intravénás folyadék kezelés, irritáló gázok belégzése, shock tüdő (cytotoxic), veseelégtelenség, nagy magasság

47 Tüdő thromboembolizáció kockázati tényezői Hasi műtét Posztoperatív intenzív osztályos kezelés Alsó végtagi törés Varicositas (alsó végtag) Előrehaladott daganatos megbetegedés Hospitalizáció csökkent mobilitás COPD Pangásos szívelégtelenség Orális fogamzásgátló szedése Hormone replacement therapy Hosszan tartó utazás (ülve utazva) Elhízás

48 Nem thrombotikus embolusok Zsír embolizáció Okai: csonttörés, lágyrész trauma, zsírleszívás Amnion folyadék embolizáció Embolizáció inkomplett méhtest rupturák kapcsán. Amnion folyadék epidermális sejt törmelék és meconium tartalommal DIC Trophoblastos embolizáció Mola hydatidosa vagy choriocarcinoma kapcsán jöhet létre Tumor embolizáció A tumorembolusok töredékéből képződik metastasis. Masszív tumor embolizáció jobb szívfél elégtelenséghez vezethet Csontvelő Bordatörés újraélesztés kapcsán. Nagyobb traumák, csonttörések kapcsán csontfragmentumok embolizálhatnak. Légembolia: Trendelenburg pozícióban zajló műtét során például Idegen test: (porított) tabletta intravénás használata gyógyszerfüggőkben

49 Pulmonalis hypertensio Definíció Pulmonáris artéria nyomás 25 mmhg nyugalomban. prekapilláris A különböző kórokok különböző vascularis szinten hatnak kapilláris posztkapilláris Prekapilláris: primer pulmonaris hypertensio, kötőszöveti betegség, thrombembolizáció, étvágy csökkentő gyógyszerek Hypoxás hatás révén: COPD, alvási apnoea szindróma Kapilláris:extensive pulmonaris fibrosis Posztkapilláris: bal szívfél elégtelenség, Veno-occlusive betegség

50 Pulmonalis hypertensio Primer ( idiopátiás ) pulmonáris hypertensio Az estek 80%-ban ismert genetikai háttér. Az ún. bone morphogenetic protein receptor type 2 BMPR2 inaktiváló mutációja eredményeként endothel sejt és érfal simaizomsejt funkciózavar és proliferáció jön létre. Morfológia Endotél proliferáció többszörös lumenű plexiform lézió kialakulását eredményezi. media hypertrophia koncentrikus intimális fibrosis nekrotizáló fibrinoid arteriopathia dilatatios léziók (plexiform, egyebek) pulmonaris arteria atherosclerosisa cor pulmonale chronicum Plexifrom lézió egyes secunder pulmonalis vascularis betegségek legsúlyosabb manifesztációként is létrejöhet. Plexiform léziót el kell különíteni a recanalizálódó thrombustól.

51 Pulmonalis hypertensio Példák nem idiopátiás pulmonaris hypertensio a) Chronicus obstruktív vagy interstitialis tüdőbetegség: vascularis rezisztencia b) Congenitalis vagy szerzett szívbetegség: emelkedett pulmonális vénous pressure c) Recurrent thromboemboli: reduced functional cross-sectional area of the pulmonary vasculature increased pulmonary vascular resistance. d) Autoimmune diseases (e.g.: systemic sclerosis) involvement of pulmonary vasculature and the interstitium vascular resistance e) Obstructive sleep apnea: obesity and hypoxemia role of hypoxia induced vasoconstriction. f) Vasculitis: endiotehlial damage

52 Diffúz alveolaris haemorrhagiás szindrómák Goodpasture szindróma: - autoimmun betegség: keringő autoantitestek IV-es típusú kollagén (BM alkotó) ellen vese és tüdőkárosodáshoz vezet. - 2-es típusú hyperszenzitivitás - nekrotizáló haemorrhagiás pneumonitis, diffúz alveoláris vérzés (az esetek 60-70%-ban) és rapidan progresszív glomerulonephritis Makroszkópos kép: nehéz tüdők kiterjedt vöröses barnás konszolidációval. Hisztológia: az alveolusok haemosiderin tartalmú macrophagokkal teltek. Fiatal, jellemzően dohányos férfiak betegsége leginább. Klinikai megjelenés: hemoptysis, uremia Idiopatás Pulmonalis Haemosiderosis - anti-bm antites nem mutatható ki - intermittentáló, diffúzs alveoláris haemorrhagia gyermekekben, fiatal felnőttekben - hemoptysis és anaemia

53 Vasculitis Wegener granulomatosis (Polyangiitis with Granulomatosis) T-sejt mediált hyperszenzitivitás, PR3-ANCA keringő antitestek Wegener s granulomatosis komponensei a. Necrotizáló granulomatosus gyulladás a felső légutakban és tüdőben b. Vasculitis c. Glomerulonephritis Morfológia: - multiplex irreguláris beszűrődés (vérzéses, nekrotizáló, gyakran kavitáló léziók) - necrotizáló granuloma körül kevert lobsejtes beszűrődés, fibroblastok - microabscessus (neutrophilek jelenléte) - a kis és közepes erek vascilitise (gyulladásos infiltrátum az érfalban, fibrinoid necrosis) - IF mikroszkópos vizsgálat gyakran negatív (pauci-immun) Ig és komplementre nézve

54 Pleurális effúziók serosus (hydrothorax) Effuzió típusa véres (haemothorax) tejszerű (chylothorax) gennyes (pyothorax/empyema thoracis) Serosus effúzió: <3 g fehérje/dl (szívelégtelenség, túlzott folyadékterápia) Haemothorax: trauma, mellkasia aorta aneurysma spontán ruptúrája Chylothorax: ductus thoracicus obstrukciója vagy ruptúrája Empyema thoracis: a pleurális térben létrejövő gennygyülem

55 Empyema thoracis (pyothorax) Általában pneumonia komplikációja diabetes vagy alkoholizmus hajlamosító tényező Tüdő abscessus komplikációja lehet Kórokozók: Streptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa Pleura tuberculosisa Primer tbc haematogén úton éri el a pleurát. Típusos tuberculum a pleurfelszínen. Kazeáció, szervülés során kalcifikálódhat. Kiterjedt rigid adhesiok, callus jön létre. Postprimer tuberculosis közvetlen terjed a pleurára annak erosiojával.

56 Rheumatoid arthritis (RA) Pleurális effúzió a leggyakoribb mellkasi manifesztációja a betegségnek. Bronchopleuralis fistula és pyopneumothorax tud létrejönni cavitáló rheumatoid nodulussal talaján. Karakterisztikus a palizáló histiocyták lineáris elrendeződése a pleura felszínen

57 Pneumothorax (PTX) A levegő mind a mellkasfalon, mind a pleurán keresztül a mellüregbe juthat. Egykor arteficiális ptx a tuberculosis egy kezelési módjának számított Egyes esetekben a lágyrészek szelepként funkcionálnak: csapdába ejtik a levegőt mellüregen belül ez a típus az úgynevezett feszülő pneumothorax Ptx okai: trauma, emphysema, Marfan szindróma, Ehlers Danlos szindróma, pleurális endometriosis Ismétlődő esetek kezelése: pleurodesis

58 Pleurális plakk Foglalkozási és környzeti eredetű azbeszt expozíció év alatt fejlődik ki Nem progrediál tüdő carcinomába vagy mesotheliomába (nincs számottevő funkcionális következménye) Azbeszt indukált pleurális fibrózis Vékony fibrózus réteg a pleurán általában jelen van azbesztel dolgozó munkások pleuráján bilateralis vagy unilateralis A visceralis pleura fibrózus megvastagodása nem feltétlenül jár fiunkciónális következményekkel Tömeges fibrózis a tüdő complience-t rontja

59 Mesothelioma Definíció mesothelioma a pleura malignus megbetegedése mesothelial sejtek benignus neoplasiáját adenomatoid tumornak hívjuk Ritka esetben jól differenciált papillaris mesothelioma jön létre Kb. 1%-a malignus betegségekkel kapcsolatos halálozásnak Etiológia azbeszt és egyéb rostos szerkezetű ásványok okozzák jellemzően, de simian virus 40 (SV40) szerepe is lehetséges a betegség kialakulásában p53 és Rb tumor suppresszor gének mutációja jellemző

60 Patogenezis i. oxidativ stress azbeszt szálak belélegzését követően macrophagok által termelt szabadgyök kromoszóma károsító hatása sejtosztódás során ii. Carcinogének koncentrációja az azbeszt szál felszínén (dohányfüst carcinogének) Makroszkópos megjelenés i. A parietalis pleurán kezdődik nodularis formában ii. iii. Nodulusok összeolvadásával plakk jön létre Végül tumorszövet összefügői mezői jönnek létre: obliterált pleurális tér

61 Mesothelioma Hisztológia Epithelioid, sarcomatoid (vagy fibrózus) és bifázisos forma Tubulopapillaris mintázat Epithelioid Tubularis mintázat Sarcomatoid (fibrózus) típus: tisztán papillaris (psammoma bodies) Orsó alakú sejtek kollagenózus stromába ágyazva desmoplastikus variáns: hegszövettől való elkülönítés nehéz lehet

62 Prognózis, mesothelioma terjedése A diagnózis idején kiterjedt pleurális érintettség jelelmző extrapleuralis pneumonectomia az egyetlen effektív sebészi beavatkozás A tüdőparenchyma inváziója lokálisan előrehaldott betegségben 2 évnél kevesebb várható élettartam epithelioid mesothelioma regionális nyirokcsomókba ad átttétet sarcomatoid mesothelioma távoli szervekbe metasztatizál kedvezőtlen prognostikus factorok: férfi nem, idős kor, előrehaladott stádium, súlyvesztés, rossz performance státusz

63 Solitarer fibrózus tumour visceralis pleura Pleura gyakrabban érintett, pedunculált forma (lehet a parietalis pleurán itt gyakrabban sessilis forma) benignus tumor

64 Mediastinitis akut: traumás esophagealis perforatio eszközös beavatkozás során, prevertebralis fascia leszálló fertőzése. Legfőbb oka: mellkas sebészeti beavat. sclerotizáló mediastinitis: irradiáció, idiopátiás, postinfectiozus (Histopl. Caps.) krónikus: granulomatous inflammation Mediastinum tumorai Posterior mediastinum Middle mediastinum Anterior mediastinum neurogen tumor lymphoma lymphoma bronchiogen ciszta pericardialis ciszta lymphoma thymoma Pajzsmirigy eredetű metastasis Csíra sejtes tumor

65 Thymoma Thymus epithelialis tumora Benignus: cytologiailag benignus és nem invazív Invasive: cytologiailag benignus de invazív és metasztatikus Carcinoma: cytologiailag is malignanus Tömeges térfoglaló folyamat (circa 10cm) leggyakrabban az anterior superior mediastinumban (általában encapsulált) Paraneoplasia/autoimmune rendellenesség: myasthenia gravis, Basedow- Graves betegség többek közt Makroszkópos kép: tokkal körülvett, lobulált, tömött, szürkés-fehér Histologia Epithelialis neopl. komponens: orsósejt alakú medullaris sejtek (type A) illetve corticalis sejtek polygonalis alakkal B típusban, AB típus: kevert Nem neoplasticus T-sejtes infiltrátum B1, B2 típusban számottevő. Prognózis befoly.: retroperitonealis rezekciós szél sebészi eltávolítás kapcsán