TÖBB VÉRZSÍRPARAMÉTER EGYÜTTES MEGHATÁROZÁSÁNAK JELENTŐSÉGE A CARDIOVASCULARIS KOCKÁZAT MEGÍTÉLÉSÉBEN

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XIII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Szent György Kórház, I. Belgyógyászati Osztály, Székesfehérvár TÖBB VÉRZSÍRPARAMÉTER EGYÜTTES MEGHATÁROZÁSÁNAK JELENTŐSÉGE A CARDIOVASCULARIS KOCKÁZAT MEGÍTÉLÉSÉBEN Reiber István dr. Összefoglalás A legutóbbi nemzetközi és nemzeti ajánlások szerint az LDL-cholesterin szintje az elsődleges célérték a koszorúér-betegségek megelőzésében, ugyanakkor sok vascularis betegségben szenvedő egyénben nem is az LDL-cholesterin szintjének emelkedettségét, hanem egyéb lipideltéréseket (alacsony HDL-cholesterin- és/vagy emelkedett triglyceridszintet) találunk. Számtalan vizsgálat igazolta, hogy a metabolikus szindrómára, illetve a 2-es típusú diabetes mellitusra jellemző emelkedett triglycerid-, alacsony HDL-cholesterin-szint által meghatározott lipidstátus alapvetően fokozott cardiovascularis kockázati állapotot jelent. Több nagy, randomizált vizsgálat mutatott rá, hogy az LDL-cholesterin szintjének sztatinokkal elérhető 25 35%-os csökkentése a szív- és érrendszeri halálozás 25 40%-os csökkenésével társult. A sztatinok ma a leghatásosabb LDL-cholesterincsökkentő gyógyszerek, de a HDL-cholesterinre eltérő mértékű a hatásuk. A fibrátokat két évtizede használjuk a klinikai gyakorlatban mint hatásos triglyceridcsökkentő és HDL-cholesterin-emelő szereket. A nemrégiben lezárult, fibráttal végzett klinikai és angiográfiás vizsgálatok csökkenést mutattak a koszorúér-történésekben és az atherosclerosis progressziójában. Kulcsszavak: fibrátok, HDL-cholesterin, metabolikus szindróma, 2-es típusú diabetes mellitus THE IMPORTANCE OF COLLECTIVE MEASUREMENT OF LIPID PARAMETERS IN THE ESTABLISHMENT OF CARDIOVASCULAR RISK Summary Although low-density lipoprotein cholesterol remains the primary target for coronary heart disease prevention in the latest international and national guidelines, many individuals who have vascular disease do not have substantially elevated low-density lipoprotein cholesterol level but have derangement of other lipid fractions, most commonly low level of high-density lipoprotein cholesterol and/or high level of triglycerides. Numerous studies have shown that this high triglyceride-low high density lipoprotein cholesterol level dyslipidemic state, which is a common feature of the altered risk profile of individuals with metabolic syndrome or with type 2 diabetes, is predictive of a substantially increased risk of cardiovascular disease. Several large randomised trials have shown that low-density lipoprotein cholesterol reduction with statins of 25 35% is associated with a 25 40% decrease in cardiovascular mortality. The statins are the most potent low-density lipoprotein cholesterol lowering agents, but have variable effects on high-density lipoprotein cholesterol. Fibrates have been used in clinical practice for more than two decades as a class of agents known to decrease triglyceride- while substantially increasing high-density lipoprotein levels. Recently, clinical and angiographic trials using fibrates observed a reduction in coronary events or showed a reduction in the progress of atherosclerosis. Key words: fibrates, HDL-cholesterol, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus DIABETOLOGIA HUNGARICA 13. (N o 2.) június

2 86 Reiber István DIABETOLOGIA HUNGARICA Rövidítések AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; CARE: Cholesterol and Recurrent Events Study; CRP: C-reaktív fehérje; HDL-C: nagy sűrűségű lipoprotein cholesterin; HPS: Heart Protection Study; IDL: közepes sűrűségű lipoprotein; ISZB: ischaemiás szívbetegség; LIPID: Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study; LDL-C: alacsony sűrűségű lipoprotein cholesterin; PP: postprandialis; PPAR: peroxisoma proliferátor aktiváló receptor; RR: rizikócsökkenés, VLDL: nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein; WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study Az alacsony sűrűségű lipoprotein cholesterin (LDL-C) szintjének csökkentése igazoltan előnyös hatással bír az atherosclerosis progressziójának megelőzésében és kezelésében egyaránt. Nagy, prospektív, randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatok sora mutatta meg, hogy a hatásos LDL-C-csökkentő kezelés szignifikánsan csökkenteni képes a halálos és nem halálos cardiovascularis események számát és az angiográfiával kimutatható atheroscleroticus elváltozásokat. 1 A vizsgálatok többsége a cholesterin szintézisét gátló sztatinok valamelyikével érte el a nagy cardiovascularis események 20 40%-os csökkentését a nem cardiovascularis eredetű halálozás emelkedése nélkül. Az LDL-C-csökkentő kezelés kedvező vascularis hatása igaznak bizonyult férfiaknál, nőknél, időseknél, fiataloknál, cukorbetegségben vagy anélkül és 3 mmol/l alatti kiindulási LDL-C-szintnél ugyanúgy. A jelenleg érvényes nemzeti és nemzetközi ajánlások az LDL-C szintjének csökkentését jelölik meg elsődleges célként a cardiovascularis kockázat csökkentésében. 2,3 Igaz, hogy az LDL-C-t tartjuk a fő atherogen lipoproteinnek és így napjaink lipidcsökkentő kezelése elsődleges célpontjának, azt semmiképpen sem felejthetjük el, hogy az atherogenesis folyamatában egyéb lipid- és lipoprotein-fajták is jelentőséggel bírnak. 4 Ezek az apolipoprtein B-t tartalmazó, triglyceriddús, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), a remnantok, a közepes sűrűségű lipoproteinek (IDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein cholesterin (HDL-C). Egyrészt a nagy koszorúér-történések és a stroke kockázatának további csökkentésének szükségessége, másrészt bizonyos állapotok, mint a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus hívták fel a figyelmet az olyan terápiás stratégiákra, amelyekben a HDL-C és a triglycerid szintjének változtatása is fontossá vált. Az alacsony HDL-C-szint jelentősége Prospektív, epidemiológiai vizsgálatok (pl. Framingham, PROCAM-tanulmány) szoros és fordított összefüggést tártak fel a HDL-C-szintje és a koszorúér- betegségek előfordulása között. 5,6 A rendelkezésre álló adatok alapján az alacsony HDL-C-szint esetén a cardiovascularis kockázat fokozottnak bizonyult, mégpedig az LDL-C és az egyéb lipid- vagy nem lipidparaméterektől teljesen függetlenül. A vizsgálatok eredményei szerint a HDL-C szintjének 0,03 mmol/l-rel való emelkedése esetén a cardiovascularis kockázat 2 3%-kal csökken. Hasonló fordított összefüggés igazolódott az apolipoprotein A-I (a HDL-C fő szerkezeti fehérjéje) és az ischaemiás szívbetegség megjelenése között is. Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálatban az apo A-I-szintje a HDL-C-nél is erősebb prediktív értékűnek bizonyult, ugyanakkor más vizsgálatok nem igazolták ezt a tulajdonságát. 7,8,9 A kórosan alacsony HDL-C-szint (<0,9 mmol/l) előfordulása koszorúérbeteg férfiak körében eléri a 40%-ot. Kísérletes vizsgálatokkal kimutatták a HDL- C részecskék antiatherogen összetevőit, amelyek gyulladásellenes, antioxidatív, antiaggregációs, antikoaguláns és profibrinolitikus hatással rendelkeznek. 10 A HDL-C ezenkívül gátolja a monocyták kemotaxisát, a leukocyták endotheliumadhézióját, az endothelialis diszfunkciót, az LDL részecskék oxidációját, a komplementrendszer és a thrombocyták aktiválódását (pleiotrop hatások). A keringő HDL-C szintje közvetlenül fokozható az apolipoprotein A-I szintézisének fokozásával vagy a lebomlás gátlásával. Újabb vizsgálatokban a cholesterinészter transzportfehérje (CETP) gátlásával értek el jelentős HDL-C-emelkedést. 11 Az eddig összegyűlt adatok szerint HDL-Cemelkedés érhető el rendszeres testmozgással, mérsékelt mennyiségű alkohol fogyasztásával, a testsúly csökkentésével és a dohányzás elhagyásával. A HDL-C szintjét emelő gyógyszerek sorában találjuk a fibrátokat, sztatinokat, a nikotinsavszármazékokat, a phenytoint és a hormonpótló szereket.

3 XIII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Több vérzsírparaméter együttes meghatározásának A HDL-C-emelkedés hatása a klinikai vizsgálatokban Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálatban, ahol a beválasztási kritériumok között szerepelt az alacsony HDL-C és/vagy emelkedett LDL-C, a lovastatin-kezelés hatására a cardiovascularis események szignifikáns csökkenése jelentkezett. A lovastatin okozta 25%-os LDL-C-csökkenés mellett 6%-os HDL-C-emelkedés az akut koszorúér-események 37%-os csökkenésével társult. 12 A 4S vizsgálatban azon betegekben, akik az emelkedett LDL-C mellett alacsony HDL-C- és emelkedett triglyceridszinttel is rendelkeztek, a simvastatin nagyobb mértékben csökkentette a cardiovascularis megbetegedést és halálozást (RR: 0,48), mint az izoláltan emelkedett LDL-C-szinttel rendelkezőkben (RR: 0,86). 13 Hasonló kedvező hatásról számoltak be a HPS- és a WOSCOPS-tanulmány vizsgálói is. 14,15 Egyéb sztatinnal végzett intervenciós vizsgálatok (CARE, LIPID) ugyanakkor nem találtak összefüggést a sztatin okozta vascularis hatás és a HDL-C-emelkedés között. 16 Egy a közelmúltban publikált metaanalízis 19, sztatin-terápiával folytatott vizsgálatban elemezte a HDL-C változás és a cardiovascularis klinikai végpontok összefüggését. 17 A szerzők az elemzésben arra a következtetésre jutnak, hogy a sztatinokra jellemző 10% alatti HDL-C-emelő hatás túl kicsi tartomány ahhoz, hogy érdemi korreláció kimutatható legyen. A lipidcsökkentő gyógyszerek közül a fibrátok és a nikotinsav-származékok kifejezettebb (10% feletti) HDL-C-szintet emelő hatással rendelkeznek. Több vizsgálat amelyeket az előbbi szerekkel végeztek mutattak kedvező klinikai hatást anélkül, hogy az LDL-C-szintben érdemi csökkenés mutatkozott volna. A Helsinki Heart Studyban 4081 egészséges férfinél, akiknek a non-hdl-c-szintje 5,2 mmol/l feletti volt, a gemfibrozil okozta 11%-os HDL-Cemelkedés és 35%-os triglyceridcsökkenés következtében a nagy koszorúér-történések előfordulása 34%-kal csökkent a placebocsoporthoz képest. 18 A VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial) vizsgálatban 2531 ismert ISZB-s férfi vett részt, akikben az átlagos kiindulási HDL-C-szint 0,83 mmol/l és az LDL-C-szint 2,87 mmol/l volt. Az alkalmazott gemfibrozil-kezelés 6%-os HDL- C-szint-emelkedést és 31%-os triglyceridcsökkenést eredményezett, aminek következtében a koszorúér-halálozás vagy a nem halálos szívizominfarktus 22%-kal, a stroke 27%-kal csökkent. 19 Az emelkedett triglyceridszint mint rizikótényező Az éhomi triglyceridszint önálló atherogen rizikófaktor voltát gyakran még ma is megkérdőjelezik. Annak ellenére, hogy a már említett epidemiológiai vizsgálatok (PROCAM, Framingham) egyértelmű adatokat szolgáltattak a 2,0 mmol/l feletti triglyceridszint és a vascularis betegségek előfordulása közötti összefüggésre, mégis sokan az ismert inverzen csökkent HDL-C-szintben látják az oki tényezőt. Pedig Patsch munkásságának köszönhetően bizonyított, hogy az 1,0 mmol/l alatti HDL-C a legtöbb esetben inkább jelzője és következménye a kóros triglycerid-anyagcserének. 20 A triglyceriddús lipoproteinek mennyiségi és minőségi eltérései a lipidanyagcsere-rendellenességek korai szakaszában az étkezés utáni PP (postprandialis) állapotban már megfigyelhetők. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a nap nagy részét PP állapotban töltjük, jobban érthető az a vélemény, hogy az éhomi triglyceridszint nem tükrözi igazán az atherogen lipidek jelenlétét. PP állapotban mind az intestinalis, mind a hepaticus eredetű triglyceriddús lipoproteinek hozzájárulnak a triglyceridszint emelkedéséhez. Ezek a részecskék fokozott apolipoprotein C-III tartalmuk révén egy időben elnyújtott, csökkent értékű triglyceridlebontáson esnek át (csökkent lipoprotein-lipáz hatás). Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az elhúzódó (az étkezést követő 5 órán túli) és kifejezett (4 mmol/l feletti) PP triglyceridszint közvetlen összefüggést mutat a fokozott és idő előtti érelmeszesedéssel. 21 Ezek alapján kijelenthető, hogy a PP triglyceridérték ismerete az éhomi triglyceridértéknél hasznosabb, és a vascularis megbetegedések kialakulásának előrejelzésében vagy meglétének megítélésében legalább olyan hatékony, mint a HDL-cholesterin-szint. A triglyceridszinttel kapcsolatos további atherogen tényező, hogy a fokozott mennyiségben jelenlévő triglyceriddús részecskék elhúzódó, elégtelen lebomlása következtében kimutahatóan fokozódik a kicsi-sűrű LDL-C részecskék száma is, amelyek könnyebb oxidálhatóságuk révén hozzájárulnak a kifejezettebb plakk-képződéshez. Metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus Jól ismert tény, hogy alacsony HDL-C- és emelkedett triglyceridszint jellemzi a metabolikus szindrómában és a 2-es típusú diabetes mellitusban

4 88 Reiber István DIABETOLOGIA HUNGARICA előforduló dyslipidaemiát. Steiner és mtsai elemzéséből tudjuk, hogy jelenleg nem áll rendelkezésre vizsgálati eredmény, amely a lipidcsökkentő gyógyszerek kedvező hatását mutatta volna a cardiovascularis állapotra metabolikus szindrómában. 22 Ugyanakkor a fibrátok PPAR-α-agonista hatása által kifejtett széleskörű kedvező változások további reményteli eredményeket mutatnak. Az eddig megismert legfontosabb PPAR-α-receptoron keresztül kifejtett kedvező génhatások: fokozott lipoprotein-lipáz aktivitás, fokozott apolipoprotein A-I szintézis (HDL-C-emelkedés!), csökkent apolipoprotein C-III szintézis, csökkent fibrinogén-, illetve CRP-termelődés. 23 Despres és mtsai igazolták, hogy a 2,0 mmol/l feletti triglyceridszint és a 90 cm feletti haskörfogat együttes előfordulása esetén fokozott cardiovascularis kockázattal kell számolni. 24 A DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) vizsgálatban 2-es típusú diabeteszes betegekben a fenofibrát adását követő angiográfiával kimutatható változásokat tanulmányozták. 25 A hároméves követés alatt a fenofibrátot szedő résztvevőkben szignifikánsan csökkent az atheroscleroticus folyamat progressziója, ami az érátmérő mérsékeltebb szűkületében nyilvánult meg ( 40%). A FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) vizsgálat eredményeit előreláthatólag 2005 novemberében fogják ismertetni, mely megmutathatja, hogy a fibrát-kezelés milyen hatásos lehet a kemény végpontokra (cardiovascularis események és halálozás) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, illetve metabolikus szindrómás betegeken. Ebben a vizsgálatban mikronizált fenofibrátot adtak a betegeknek, amely a fibrátok 3. generációját képviseli. A mikronizáció következtében a fenofibrát PPAR-α-agonista hatása az eddigi fibrátok között a legkedvezőbb. Következtetések Epidemiológiai, klinikai végpont és intervenciós vizsgálatok adatai alapján kijelenthető, hogy az alacsony (0,9 mmol/l alatti) HDL-C-szint és az emelkedett triglyceridszint lényeges prediktív és független kockázati tényezői a cardiovascularis elváltozásoknak és halálozásnak. Jóllehet, az optimális, elérendő HDL-C- és triglyceridszint mértékében nemzetközileg is megoszlanak a vélemények, egyre több ajánlás alkalmazza minimális célértékként az 1,0 mmol/l feletti HDL-Cértéket és az 1,7 mmol/l alatti triglyceridszintet. Ugyanakkor egyre több evidencia áll rendelkezésre a fibrátok cardiovascularis kockázatot csökkentő hatásáról, amely összefüggést mutat a fibrátok jelentős HDL-cholesterin-emelő és triglyceridcsökkentő hatásával. Ezek az eredmények főleg metabolikus szindrómás és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken bizonyultak igaznak. A fibrátok kedvező hatása a sztatinokhoz hasonlóan nemcsak a lipidváltozásokkal magyarázható, az előnyös klinikai eredményekhez hozzájárulnak az úgynevezett pleiotropiás hatások is. Persze további vizsgálatok szükségesek, amelyek igazolják ezeket a hatásokat és azok klinikai jelentőségét. Összefoglalva, a mai ismereteink szerint az LDL-C mennyisége mellett a részecskék minősége (atherogen kicsi-sűrű LDL-C) és az egyéb lipidértékek ismerete (HDL-C, triglycerid, non- HDL-C, apolipoprotein B), valamint további nem lipidtényezők (CRP, fibrinogén, homocisztein) meghatározása teheti csak teljessé az adott egyén laboratóriumi adatokban tükröződő cardiovascularis veszélyeztetettségi állapotát. Irodalom 1. LaRosa, JC, He, J, Vupputuri, S: Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 282: , Karádi I: A cardiovascularis terápiás konszenzus konferencia lipidcsökkentő ajánlásai az atherosclerosis prevenciójára és kezelésére. Metabolizmus 1: 8-12, Grundy, SM, Cleeman, JI, Merz, CNB, Brewer, HB Jr, Clark, LT, Hunninghake, DB, Pasternak, RC, Smith, SC Jr, Stone, NJ for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program: Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 110: , Grundy, SM: Low-density lipoprotein, non-high-density lipoprotein, and apolipoproein B as targets of lipidlowering therapy. Circulation 106: , Castelli, WP, Garrison, RJ, Wilson, PJ, Abbott, RD, Kalousdian, S, Kannel, WB: Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framingham Study. JAMA 256: , Assmann, G, Schulte H, von Eckardstein, A, Huang Y: High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 124 (Suppl): S11-20, 1996.

5 XIII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Több vérzsírparaméter együttes meghatározásának Gotto, AM Jr, Whitney, E, Stein, EA, Shapiro, DR, Clearfield, M, Weis, S, Jou, JY, Langendorfer, A, Beere, PA, Watson, DJ, Downs, JR, de Cani, JS: Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events int he Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 101: , Stampfer, MJ, Sacks, FM, Salvini, S, Willett, WC, Hennekens CH: A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 325: , Sharrett, AR, Ballantyne, CM, Coady, SA, Heiss, G, Sorlie, PD, Catellier, D, Patsch, W: Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 104: , Shah, PK, Kaul, S, Nilsson, J, Cercek, B: Exploiting the vascular protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins: an idea whose time for testing is coming. Part I. Circulation 104: , Clark, RW, Sutfin, TA, Ruggeri, RB, Willauer, AT, Sugarman, ED, Magnus-Aryitey, G, Gosgrove, RG, Sand, TM, Wester, RT, William, JA, Perlman, ME, Bamberger, MJ: Raising high-density lipoprotein in human through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: , Downs, JR, Clearfield, M, Weis, S, Whitney, E, Shapiro, DR, Beere, PA, Langendorfer, A, Stein, EA, Kruyer, W, Gotto, AM: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 279: , Ballantyne, CM, Olsson, AG, Cook, TJ, Mercuri, M, Pedersen, TR, Kjerkshus, J: Influence of low highdensity lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation 104: , Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals. A randomised placebo-controlled trial. Lancet 360: 7-22, Shepherd, J, Cobbe, SM, Ford, I, Isles, CG, Lorimer, AR, McFarlane, PW, McKillop, JH, Packard, CJ: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Eng J Med 333: , Sacks, FM: Clinical usefulness of HDL cholesterol as a target to lower risk of coronary heart disease. Summary of evidence and recommendations of an expert group. Br J Cardiol 10: , Dean, BB, Borenstein, JE, Henning, JM, Knight, K, Merz, CN: Can change in high-density lipoprotein cholesterol levels reduce cardiovascular risk? Am Heart J 147: , Manninen, V, Elo, MO, Frick, MH, Haapa, K, Heinonen, OP, Heinsalmi, P, Helo, P, Huttunnen, JK, Kaitaniemi, P, Koskinen, P: Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 260: , Robins, SJ, Collins, D, Wittes, JT, Papademetriou, V, Deedwania, PC, Shaefer, EJ, McNamara, JR, Kashyap, ML, Hershman, JM, Wexler, LF, Rubins, HB: Relations of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events. VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA 285: , Meisenböck, G, Patsch, JR: Coronary Artery Disease: Synergy of triglyceride-rich lipoproteins and HDL. Cardiovascular Risk Factors 1: , Durrington, PN: Triglycerides are more important in atherosclerosis than epidemiology has suggested. Atherosclerosis 141: S57-S62, Steiner, G: Fibrates in the metabolic syndrome and diabetes. Endocrinol Metab Clin N Am 33: , Chapman, MJ: Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives. Atherosclerosis 171: 1-13, Despres J-P, Lemieux I, Robins SJ: Role of fibric acid derivates in the management of risk factors for coronary heart disease. Drugs 64: , Steiner, G, Hamsten, A, Hasking, J, Stewart, D, McLaughin, P, Gladstone, P, Sole, M, Syvanne, M: Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery diseasein type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 357(9260): , Közlésre érkezett: február 1. Közlésre elfogadva: május 12. Levelezési cím: Dr. Reiber István Szent György Kórház, I. Belgyógyászati Osztály 8000 Székesfehérvár, Seregélyesi u ireiber@mail.fmkorhaz.hu