A rosuvastatin a diabeteses dyslipidaemia kezelésében

Átírás

1 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 523 A rosuvastatin a diabeteses dyslipidaemia kezelésében SIMONYI Gábor ROSUVASTATIN FOR THE TREATMENT OF DIABETIC DYSLIPIDAEMIA A cardiovascularis halálozás vezeti a mortalitási statisztikákat. A 2-es típusú diabetes mellitus gyakorisága világszerte, és így hazánkban is, egyre növekszik. A diabetes mellitus nagy kockázatú állapot, ha coronariabetegséggel társul, akkor már az igen nagy kockázati kategóriába tartozik. Az V. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia és az európai (ESC/EAS) társaságok ajánlásai szerint az LDL-koleszterin-célértékek nagy kockázatú állapotban <2,5 mmol/l, míg igen nagy kockázatú állapotban <1,8 mmol/l. Diabetesben is elsôdleges az LDLkoleszterin-célértékek elérése, amelynek elsô lépése az életmód megváltoztatása, amelyet statinkezelésnek, illetve szükség esetén ennek ezetimibbel történô kombinációjának kell követnie. A statinok diabetogén hatásai is ismertek, amelyek dózisfüggôek. A nem cukorbetegek esetében észlelt jótékony cardiovascularis preventív hatásoknak jelentôsen nagyobb a pozitív hozadéka, mint az esetlegesen kialakuló diabetes mellitus veszélye, ezért ez nem akadályozhatja meg a gyógyszerválasztást. A statinkezelés diabetes mellitusban jelentôsen csökkenti a cardiovascularis eseményeket. A statinok közül a leghatékonyabb rosuvastatinnal érhetô el a legnagyobb mértékû LDL-koleszterin-szint-csökkenés. diabetes, statinkezelés, lipidcélértékek, rosuvastatin Cardiovascular disease is a leading cause of death. The incidence of type 2 diabetes is increasing worldwide as well as in Hungary. Diabetes mellitus is a high-risk state, and if associated with coronary disease, it is considered a very high-risk condition. According to the 5th Cardiovascular Consensus Conference and ESC/EAS, the target level of LDL-cholesterol should be <2.5 mmol/l in high-risk condition and <1.8 mmol/l in very high-risk condition. In diabetes, one of the main goals is to achieve target LDL-cholesterol levels, which require lifestyle changes as a first step, followed by statin treatment, in combination with with ezetimibe if necessary. Statins are also known to have diabetogenic effects, which are dose-dependent. The advantage of the preventive cardiovascular effects observed in nondiabetic patients substantially outweighs the risk of potentially developing diabetes mellitus, therefore, this risk should not hinder the use of statins. Statin treatment can substantially reduce cardiovascular events in patients with diabetes mellitus. The greatest reduction in LDL-cholesterol level can be achieved by the most efficient statin, rosuvastatin. diabetes, statin therapy, lipid targets, rosuvastatin dr. SIMONYI Gábor (levelezési cím/correspondence): Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Kardiometabolikus Centrum, V. Sz. Belgyógyászati-Lipidológiai Osztály/ Cardiometabolic Center, 5th Department of Medicine, Flor Ferenc Hospital of County Pest; H-2143 Kistarcsa, Semmelweis tér 1. bmbel3@gmail.com Érkezett: július 23. Elfogadva: augusztus 24. A diabetes mellitus gyakorisága világszerte növekvô tendenciát mutat. Elôfordulása világszerte 6,4%-os (20 79 évesek), amely 2010-ben 285 millió beteget jelentett. Ez az arány az elôrejelzések szerint 2030-ra 7,7%-ra nô, amely már 439 millió cukorbeteget jelent majd. Ez a fejlett országokban 20%-os, míg a fejlôdô országokban 69%-os növekedést jelez. Európában 2010-ben a felnôtt népesség 6,9%-a szenvedett cukorbetegségben és az elôrejelzések szerint 2030-ig ez az arány 8,1%-ra növekszik (+20%) (1 4). A diabetes mellitus hazai elôfordulásáról sajnos nincsenek pontos adataink. Egy

2 524 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 1. ábra. A plazmalipidcsere. Magas VLDL esetében a koleszterinésztertranszfer-protein (CETP) koleszterinészter-triglicerid cserét eredményez az LDL- és HDL-részecskékben. Így lesznek trigliceridben gazdagabbakká és koleszterinben szegényebbekké. A triglicerid a hepaticus lipáz hatására szabad zsírsavakká és glicerinre hidrolizálódik. Ennek eredményeképpen kisebb sûrûségû LDL- és HDL-koleszterin jön létre sd: small dense (kis sûrûségû) A diabetes diagnózisakor már több éve fennállhat a betegség, ezért már az atherogenesis is elôrehaladott lehet. ban végzett felmérés szerint (5) a év közötti populációban a diabetes elôfordulása 8,65% volt. Jól ismert, hogy a 2-es típusú diabetes elôfordulása párhuzamosan nô az életkorral, és idôsebb korban gyakorisága már 15 20% is lehet. Ugyanakkor megfigyelhetô az a tendencia is, hogy a 2-es típusú diabetes egyre fiatalabb életkorban jelentkezik. A diabetes mellitus terjedésében szerepet játszik az elhízás, a mozgásszegény életmód és a metabolikus szindróma gyakoriságának növekedése is (6). A diabetes mellitus ugyanakkor fontos cardiovascularis kockázati tényezô, amelyben többek között szerepet játszik az atherogen dyslipidaemia, a hypertonia, az abdominalis elhízás és a csökkent fibrinolízis is. A diabeteses dyslipidaemia A diabeteses dyslipidaemiára jellemzô a normális vagy kissé emelkedett össz- és LDL-koleszterinszint (ezen belül az atherogen kis sûrûségû LDLkoleszterin arányának megnövekedése), az alacsony HDL-koleszterin- és emelkedett (éhomi és elhúzódó postprandialis) trigliceridszint. Tekintettel arra, hogy a diabetes diagnózisakor már több éve fennállhat a 2-es típusú cukorbetegség, illetve ezt megelôzôen az inzulinrezisztencia és a hyperinsulinaemia, ezért ekkor már az atherogenesis is elôrehaladott állapotban lehet. Az inzulinrezisztencia a lipoproteinlipáz aktivitásának csökkenését okozza, amely a VLDL-clearance gátlása révén elôsegíti ennek felszaporodását, így közvetve a nagyobb mennyiségû triglicerid termelôdését. A magas trigliceridszint ugyanakkor prothromboticus hatású, mivel magasabb fibrinogénszinttel, a VII. és X. alvadási faktorok fokozott aktivitásával, illetve emelkedett PAI-1 (plazminogénaktivátor-inhibitor) -szinttel jár. Normális esetben az inzulin gátolja a hormonszenzitív lipázt (HSL), amely a triglicerideket glicerinre és szabad zsírsavakra (FFA) hidrolizálja. Inzulinrezisztenciában a HSL folyamatosan termeli a visceralis zsírszövetbôl az FFA-kat a keringésbe. A FFA-k a portalis keringésen keresztül a májba jutnak és triglicerid képzôdik belôlük. Az itt képzôdött trigliceridek a VLDL-be integrálódva kerülnek a vérkeringésbe, és ez eredményezi a magas triglicerid- és VLDL-szintet. A koleszterinészter-transzferprotein (CETP) segíti elô a trigliceridek cseréjét a VLDL, HDL és LDL között. Az LDL és a HDL trigliceridben egyre gazdagabbá, míg koleszterinészterben egyre szegényebbé válva egyre jobb célpontjai lesznek a hepaticus lipáz számára (1. ábra). A hepaticus lipáz a nagyobb LDL-bôl kis sûrûségû LDL-részecskéket hoz létre. Ez a kis sûrûségû (small dense) LDL viszont jóval atherogenebb, mint a nagyobb LDL-molekulák, mivel jóval kisebb az affinitásuk a hepatocyták felszínén elhelyezkedô LDL-receptorokhoz (csökkent az eltávolításuk a keringésbôl). A small dense LDL könnyebben bejut az érfalba és könnyen oxidálódhat. Az oxidált LDL-t pedig a macrophagok scavenger receptoraihoz kötôdve veszik fel, habos (foam) sejteket képezve belôlük, amely az atherogenesis egyik esô fázisa. Ha a HDL sok trigliceridet tartalmaz, könynyebben katabolizálódik. Ezt súlyosbítja még az is, hogy az inzulinrezisztenciában a hepaticus HDL-kiáramlás is csökken. Végeredményben az inzulinrezisztencia következtében elôáll az atherogen dyslipidaemia magas VLDL- és trigliceridszint, a small dense LDL-koncentráció növekedése és a HDL csökkenése mellett. Az alacsony HDL-koleszterinszintet szintén atherogen hatásúnak tartjuk, mivel így csökken a reverz koleszterintranszport (az érfalból a májba) mértéke (7). Lipidcélok diabetes mellitusban Az V. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia továbbra is nagy kockázatú állapotú kategó-

3 S IMONYI: A STATINOK SZEREPE A DIABETESES DYSLIPIDAEMIA KEZELÉSÉBEN táblázat. Lipidcélértékek az V. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlásai szerint (2011) Igen nagy kockázatú állapot Nagy kockázatú állapot Cardiovascularis tünetektôl mentes nagy kockázatú állapot koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l koleszterin <4,5 mmol/l koleszterin <5,0 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l triglicerid <1,7 mmol/l triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (férfi) HDL-Ch >1,0 mmol/l (férfi) >1,3 mmol/l (nô) >1,3 mmol/l (nô) Akut coronariaszindróma, stroke és A non-hdl-koleszterin másodlagos kritikus végtagischaemia esetén cél, ha a triglicerid >2,3 mmol/l. a Ch-értéktôl függetlenül intenzív Célértéke: LDL-koleszterin +0,8. statinkezelés javasolt. Ch: koleszterin riába sorolta a 2-es típusú diabetes mellitust (1. táblázat). Ugyanakkor a manifeszt coronariabetegség és diabetes mellitus már igen nagy kockázatú állapotot jelent. A konszenzuskonferencia ajánlásai szerint diabetes mellitusban a lipidcsökkentô terápia során elôször életmód-változtatás szükséges (diéta + testmozgás). Amennyiben ezt követôen a lipidértékek célérték felettiek, gyógyszeres kezelést kell indítani. Diabetes mellitusban is elsôdleges terápiás cél az LDL-koleszterin célértékre történô mérséklése, amely nagy kockázati állapotban a 2,5 mmol/l alatti LDL-koleszterincélértéket jelenti. Igen nagy kockázatú állapotban az LDL-koleszterint 1,8 mmol/l alá kell csökkenteni. Hypercholesterinaemia esetén ezt statinokkal, illetve statin és ezetimib kombinációjával érhetjük el. A diabetes mellitusban gyakran észlelhetô hypertriglyceridaemia esetén kombinációs antilipidaemiás terápia (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, omega-3 zsírsavak, IV. és V. típusú hyperlipoproteinaemiában pedig fibrát a preferálandó szer) bevezetése válhat szükségessé. Az LDL-koleszterin-célérték elérése az elsôdleges, azonban ennek legalább 50%-os mérséklése és 2 mmol/l alá csökkentése segíthet az atherosclerosis regressziójához, amelyet intenzív statin- vagy kombinációs (statin + ezetimib) terápiával érhetünk el. A diabeteses betegek esetében gyakran észlelhetô magasabb trigliceridszinteknél (> 2,3 mmol/l) a non- HDL-koleszterin a másodlagos lipidcélérték (8). Statinok diabeteses dyslipidaemiában Lényegében az összes statinvizsgálatban szerepeltek 2-es típusú cukorbetegek. A Lancetben 2008-ban megjelent metaanalízisben (9) diabeteses beteg statinkezelésének hatásait elemezték, 14 véletlen besorolásos statinvizsgálat adatait felhasználva. A betegek átlagosan 4,3 éves követése során a statinnal kezeltek esetében minden 1 mmol/l LDL-koleszterinszint-csökkenés 9%-os összhalálozás-mérséklôdést eredményezett, amely a vascularis halálozás szignifikáns (p=0,008) csökkenésébôl származott. A vascularis eseményeket tekintve azt találták, hogy cukorbetegek esetében minden 1 mmol/l-es LDLkoleszterin-szint-mérséklôdés 21%-kal csökkentette a major vascularis eseményeket. Ezen belül a myocardialis infarktusok/coronariahalál, illetve a coronariarevascularisatiók számának, illetve a stroke elôfordulásának szignifikáns csökkenését észlelték. Intenzív lipidcsökkentô kezelés diabetes mellitusban Mivel a diabetes mellitus nagy kockázatú állapot, ezért az LDL-koleszterin-szintet 2,5 mmol/l alá kell csökkenteni. Amennyiben a diabetes coronariabetegséggel szövôdik, úgy már a sokkal szigorúbb LDL-koleszterin-célérték a mérvadó (<1,8 mmol/l). Jól ismert, hogy a statinok elsôsorban az LDL-koleszterin-szintet csökkentik, kevésbé a trigliceridet és eltérô mértékben emelhetik a HDL-koleszterin-szintet. Az intenzív lipidcsökkentô kezelés során gyakran szükségessé válhat az LDL-koleszterin-szint 30 50%- os mérséklése is (2. táblázat). Ez a gyakorlatra lefordítva azt jelenti, hogy az LDL-koleszterincélértékektôl függôen (nagy vagy igen nagy kockázatú állapot) például a 3,9 4,4 mmol/l közötti LDL-koleszterin-szintet 35 60%-kal kell csökkenteni. A statinok LDL-koleszterin-szintet csökkentô erejét a 2. ábra mutatja a STELLAR vizsgálat (10) alapján. Ennél teljesebb összesítés viszont a 3. táblázatban látható (10 13). A Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention Diabetesben az LDLkoleszterinszintet 2,5 mmol/l alá kell csökkenteni.

4 526 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 2. táblázat. Az LDL-koleszterin-szint százalékos csökkentése a kiinduló értékek és a célértékek tükrében Az LDL-koleszterin kívánatos csökkentése (%) A kiinduló LDL-koleszterin-szint (mmol/l) <1,8 mmol/l <2,5 mmol/l >6,2 >70 >60 5,2 6, ,4 5, ,9 4, ,4 3, ,9 3, ,3 3, <10 1,8 2,3 <22 2. ábra. A statinok LDL-koleszterin-szint-csökkentô képessége különbözô dózisokban (a STELLAR vizsgálat alapján) *p<0,002 vs. atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0,002 vs. atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0,002 vs. atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg vizsgálatban a 80 mg atorvastatin szignifikánsan (p<0,001) hatásosabb volt az LDL-koleszterin-, az apob-csökkentésben, mint a 10 mg atorvastatin ( 52% vs. 41%, illetve 40% vs. 31%) (14). Egy másik, 16 hetes vizsgálatban a rosuvastatin (10 40 mg) és az atorvastatin (10 80 mg) lipidcsökkentô hatásait hasonlították össze 2-es típusú cukorbetegek esetében. Az eredmények azt igazolták, hogy a rosuvastatin szignifikánsan (p<0,0001) jobban csökkentette az LDL-koleszterin ( 52% vs. 46%), a non-hdlkoleszterin ( 45% vs. 40%) és az apob ( 45% vs. 40%) -szinteket (15). A CORALL vizsgálatban (16) elhízott 2-es típusú cukorbetegeket kezeltek 24 hétig 10, 20 vagy 40 mg rosuvastatinnal, illetve 20, 40, 80 mg atorvastatinnal. Az apob/apoa1 arány a rosuvastatinnal kezeltek csoportjában ( 32,4%, 34,7% és 35,8%) szignifikánsan (p<0,05) jobban csökkent, mint az atorvastatint szedôk esetében ( 34,9%, 39,2% és 40,5%). Az atorvastatinhoz képest az egymáshoz illesztett dóziscsoportokban a rosuvastatin szignifikánsan (p<0,05) jobban csökkentette az LDL-koleszterin ( 45,9% vs. 41,3%, 50,6% vs. 45,6% és 53,6% vs. 47,8%) -szintet. A vizsgálatban az Amerikai Diabetes Társaság (American Diabetes Association) LDL-koleszterin-céljait (<2,6 mmol/l) a rosuvastatint szedô betegek 82%, 84% és 92%-a, míg az atorvastatinnal kezeltek 74%, 79% és 81%-a érte el. A trigliceridszintcsökkentésben ( 16% vs. 24%) nem volt szignifikáns különbség a két terápia között. A SILHOUETTE vizsgálatban (17) alacsony HDL-koleszterin-szintû (<1,0 mmol/l) 2-es típusú cukorbetegek esetében vizsgálták a simvastatin hatásait a trigliceridre, a trigliceridben dús lipoproteinekre, illetve a kis sûrûségû LDLkoleszterinre. A hathetes kettôs vak, véletlen besorolásos, keresztezett elrendezésû vizsgálatban a betegek 40, illetve 80 mg simvastatint, illetve placebót kaptak. A vizsgálat során a placebóhoz képest mind a 40, mind a 80 mg simvastatin szignifikánsan csökkentette a VLDL-, az LDL-koleszterint, továbbá az LDL-koleszterin alcsoportokat. Az EXPLORER vizsgálat célja a rosuvastatin és az ezetimib együttes hatásának tanulmányozása volt a rosuvastatin-monoterápiához képest, nagy kockázatú betegek körében. 40 mg rosuvastatin és 10 mg ezetimib együttes alkalmazásával a kiindulási LDL-koleszterin-szintet 70%- kal, a CRP-t 48%-kal lehetett csökkenteni, míg a HDL-koleszterin-szint 11%-kal nôtt. Ezzel párhuzamosan a kombinációs csoportban kiemelkedô, majdnem 100%-os célérték-elérési arány jelentkezett a <2,49 mmol/l LDL-koleszterin-

5 S IMONYI: A STATINOK SZEREPE A DIABETESES DYSLIPIDAEMIA KEZELÉSÉBEN táblázat. A statinok LDL-koleszterin-csökkentô hatása (10 13) LDL-koleszterincsökkentô hatás Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin 20% 25% 20 mg 25% 30% 40 mg 10 mg 30% 35% 80 mg 20 mg 1 mg 20 mg 10 mg 35% 40% 10 mg 40 mg 2 mg 40 mg 5 mg 20 mg 40% 45% 20 mg 80 mg 4 mg 80 mg 10 mg 40 mg 45% 50% 40 mg 20 mg 50% 60% 80 mg 40 mg célok esetében. Ennek jelentôsége az, hogy az 50%-os LDL-koleszterin-szint-csökkentés nemcsak az atherosclerosis progresszióját gátolja, hanem plakkregressziót is eredményezhet (18). Statinok diabetogén hatásai 2012-ben az amerikai gyógyszerhatóság (FDA, The US Food and Drug Administration) figyelmeztetô jelzéssel látta el az összes statin alkalmazási elôiratát, miszerint emelhetik a vércukor-, illetve a HbA 1c -szintet (19). Ugyanakkor megjegyzik azt is, hogy a diabetes kockázatát kis fokban növelô hatást lényegesen meghaladják a statinok alkalmazásából eredô elônyök. A diabeteskockázat statinok alkalmazásakor jelentkezô növekedése kismértékû és dózisfüggô. Ez a felismerés a JUPITER (20) vizsgálatból derült ki elôször, amikor is a rosuvastatint szedôk csoportjában 25%-kal nagyobb számban jelentkezett újonnan kialakult diabetes mellitus a placebóval kezeltekhez képest. Az atorvastatin különbözô dózisai rövid távon (két hónapos) hasonlóan befolyásolták a glykaemiás kontrollt (21). Öt nagy statintanulmány metaanalízise (22) szerint a nagy dózisú statinterápia során 12%-kal nôtt a diabetes kialakulásának a kockázata a mérsékelt dózisú statinnal kezeltekhez képest. A statinterápia során a diabeteskockázat fokozódása csoporthatás, és a statinok közötti különbség még nem egyértelmû. Egy másik, beteget összefogó elemzésben ahol a betegek nagyrészt statin + placebót kaptak a statinok dózisfüggô módon, összességében 9%-kal növelték a diabetes mellitus kialakulásának kockázatát. A metaanalízisekbôl származó eredmények egyelôre nem támasztották alá, hogy a statinok különböznek-e ebbôl a szempontból (23). Ugyanakkor a statinok igazolt cardiovascularis kockázatcsökkentô hatása többszörösen felülmúlja a diabetes mellitus kialakulásából adódó lehetséges kockázatokat, viszont a betegeket monitorozni kell ebben az irányban. Mindenesetre diabeteses betegek esetében eddig még nem történtek nagy esetszámú vizsgálatok vagy elemzések arra vonatkozóan, hogy a statinok milyen mértékben befolyásolják a glykaemiás kontrollt. Összefoglalás A diabetes mellitus önmagában nagy kockázatú állapot, míg coronariabetegséggel társulva már igen nagy kockázatú állapotot jelent. A hazai és a nemzetközi ajánlások szerint diabetes mellitusban is elsôdleges az LDL-koleszterin-szint csökkentése. Ennek érdekében elôször életmód-terápiát, majd statinokat, illetve ezeknek ezetimibbel történô kombinációját kell indítanunk. A statinok lehetséges diabetogén hatása csoporttulajdonság, és dózisfüggô. Monoterápiában a legerôsebb statinnal, a rosuvastatinnal érhetô el a legkifejezettebb LDL-koleszterin-szint-csökkenés (körülbelül 55%), míg rosuvastatin és ezetimib kombinációjával már 70%-os LDLkoleszterin-szint-csökkenés is elérhetô. Rosuvastatin és ezetimib kombinációjával 70%-os LDL-koleszterin-szintcsökkenés is elérhetô. Irodalom 1. Mokdad AH, Bowman BA, Ford ES, Vinicor F, Marks JS, Koplan JP. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States. JAMA 2001;286: Goodarz D, Finucane MM, Yuan Lu, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes revalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet 2011;378: Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the

6 528 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA prevalence of diabetes for 2010 and Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87: Jermendy G, Nádas J, Szigethy E, Széles G, Nagy A, Hídvégi T, et al. Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary - cross-sectional study on nationally representative sample of people aged years. Croat Med J 2010;51: Haffner SM. Statin therapy for the management of diabetic dyslipidemia. Diabetes Metab Res Rev 2003;19: Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for Diabetes Care 2004;27(5): Kumar A, Singh V. Atherogenic dyslipidemia and diabetes mellitus: what s new in the management arena? Vasc Health Risk Manag 2010;6: Szollár L, Pados Gy, Balogh S, et al. Összefoglalás az V. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia ajánlásairól. Metabolizmus 2012;10(Suppl A): Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371(9607): Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92: US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. ucm htm. Published Accessed May 18, Betteridge J. Pitavastatin results from phase III & IV. Atheroscler Suppl 2010;11(3): Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81(5): The Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group. The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia: the DA- LI Study: a double blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia. Diabetes Care 2001;24: Berne C, Siewert-Delle A, the URANUS Study Investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study [article online]. Cardiovasc Diabetol 2005;4: Wolffenbuttel BHR, Franken AAM, Vincent HH, on behalf of the Dutch CORALL Study Group. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes: CORALL study. J Intern Med 2005;257: Miller M, Dobs A, Yuan Z, Battisti WP, Palmisano J. The effect of simvastatin on triglyceride rich lipoproteins in patients with type 2 diabetic dyslipidemia: a SILHOUETTE trial substudy. Curr Med Res Opin 2006;22: Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol 2007; 99(5): Mora S, Ridker PM. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) - can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? Am J Cardiol 2006;97(2A):33A-41A. 21. Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol 2010; 55(12): Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderatedose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305 (24): Preiss D, Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. Curr Opin Lipidol 2011;22(6): APRÓHIRDETÉS MAMMUT Fény utcai piacnál négy szoba-hall, magasföldszinti ingatlan rendelô céljára KIADÓ (vagy ELADÓ)!