Michael S. Brown. Joseph L. Goldstein

Átírás

1 Dr. med. habil. Bajnok László PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Hetényi Géza Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály Anyagcsere Szakprofil Diszlipidémiásdi 1

2 Michael S. Brown Joseph L. Goldstein

3 Michael S. Brown Joseph L. Goldstein

4

5 Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-

6 Az LDL-koleszterin és az 5 éves major koszorúér események kockázatának kapcsolata 30 4S - Placebo Eseményráta (%) (1.0) Rx - Statin kezelés PRA pravastatin ATV - atorvastatin 60 (1.6) 80 (2.1) AFCAPS - Rx ASCOT - Rx 100 (2.6) 4S - Rx 120 (3.1) Elért LDL-C mg/dl (mmol/l) Szekunder prevenció LIPID - Placebo CARE - Placebo CARE - Rx IDEAL SIM LIPID - Rx HPS - Rx TNT ATV10 HPS - Placebo IDEAL ATV PROVE-IT - WOSCOPS Placebo PRA PROVE-IT ATV TNT AFCAPS - Placebo ATV80 6 JUPITER - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo 140 (3.6) 160 (4.1) Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version, Ridker PM, N Engl J Med 2008;359:2195- alapján JUPITER - Placebo Primer Prevenció 180 (4.7) 200 (5.2)

7 A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre általában Relatív rizikó Placebo Statin (standard) % kardiovaszkularis esemény Évek

8 A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre a (szekunder?) prevenció során Relatív rizikó Placebo Statin (standard) Statin (intenzív) % kardiovaszkularis esemény -3,6-25% további kardiovaszkuláris esemény* *Prove-IT TNT A-Z IDEAL SEARCH Évek

9 SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENT by LDL & TOTAL CHOLESTEROL Lipid levels at entry SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI (10269) (10267) STATIN better PLACEBO better LDL cholesterol (mmol/l) < 3.0 (116 mg/dl) 3.0 < (135 mg/dl) Total cholesterol (mmol/l) < 5.0 (193 mg/dl) 5.0 < 6.0 > 6.0 (323 mg/dl) 598 (17.6%) 756 (22.2%) 484 (19.0%) 646 (25.7%) 951 (22.0%) 1183 (27.2%) 360 (17.7%) 472 (23.1%) 744 (18.9%) 964 (24.5%) 929 (21.6%) 1149 (26.8%) ALL PATIENTS 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) 24% SE 3 reduction (2P< ) Heart Protection Study Lancet :7-

10

11 Táplálékkal felvett koleszterin Epébıl származó koleszterin MÁJ Intestinalis koleszterin Micelláris koleszterin EZETROL EZETROL Koleszterintranszporter Chylomicron BÉLCSATORNA ENTEROCYTA NYIROKÉR Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002: ; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: ; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002: alapján

12

13 Kell Van 5,6 Koleszterin mm

14

15 Acetyl-CoA HMG-CoA Mevalonate Geranyl-PP Farnesyl-PP Squalene Cholesterol Protein prenylation

16 LDL oxldl AGE (diabetes) Shear stress (hypertonia, bifurkációk) Dohányzás Citokinek, kórokozók, immun komplexek AT-II ACEgátló ARB Statin SR B1 Protein preniláció Aktiválódás: Ras, Rho AT1R NFκB

17 0 Inzulin Idegrendszer Glükóz 1 Chylomikron LDLR RLP Apo B-48 Glükóz GLUT-4 C, epesav izom LPL Ad FA TG

18 C CETP PL C, BA 0 Inzulin: 0 1 ABCG 5/8 Intest. HMG-COA-R TG HL shdl ezetimib BA Idegrendszer Apo E, C CE Glükóz MTP C VLDL FFA Apo B- 100 Ad TG LXRα SREBPk LDLR RLP HL LPL PLTP PPARα Musc. LDL HL LCAT: C--- CE sldl mmldl PON oxldl C Atheroscl. C ABCA HDL Apo A, PL

19 BA CETP PLTP PL LCAT: C---CE TG CE Apo E, C Insulin: C VLDL LDLR HL RLP LDL LPL Musc. ABCG 5/8 C, BA Intest. HL C HDL C Peripheral cell ABCA-1 Apo A, PL

20 PLTP CETP LPL VLDL LDL LCAT VLDL/HDL HDL antiox., pleiotrop effect RCT (reverse choleszterol transport) excretion LXRα oxysterol HL Apo E ABCG 5/8 C bile 0 1 SREBP-1c FA synth. ApoB-100 TG MTP FA oxyd. FA PPARα SREBP-2 C LDLR Apo A Insulin: 1 Apo C III fibrates statins

21

22 Vizsgálat A lipid anyagcsere vizsgálata Megjegyzés Alternatíva Total koleszterin (TC) Triglicerid (Tg) (éhgyomorra!) HDL-C LDL-C Vizuális Elfo Apo B; Apo B/A-1 Lipoprotein-a [Lp(a)] Friedewald képlet: LDL-C = =TC HDL-C (Tg/2,2) Chylomikron Tg dús remnant ( broad beta ) kimutatás Korszerő LDL marker, atherogén index Járulékos kockázat, ha 300 mg/l Direkt mérés

23 S. Bansal, et al. JAMA. 2007;298:309-

24 Normális: LDL-Ch: Triglicerid: HDL-Ch: <3,0 mmol/l <1,7 mmol/l >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nı) LDL-Ch (mm): Határérték emelkedett: 3,4-4,1 Emelkedett: 4,2-4,9 Jelentısen emelkedett Triglicerid (mm): Határérték emelkedett: 1,7-2,3 Emelkedett: >2,3 Gyógyszeres kezelés: >4,5 >4,9 (gyógyszeres kezelés feltétlenül indokolt)

25 A hiperlipoproteinaemiák felosztása Fredrickson szerint Fenotípus Kol Tg Chyl VLDL IDL LDL I alacsony IIa ++ normál normál ++ IIb Normál/ ++ + III alacsony IV Normál/ alacsony V alacsony

26 A primer dyslipidaemiák újabb felosztása Betegség WHO fenotípus Diagnózis Prevalencia Döntıen hypercholesterinaemia IIa (LDL ) Monogénes Poligénes 0,2 % 20-80% Kombinált emelkedés Triglicerid: 2-10 mm IIb (LDL, VLDL ) Fam/spordikus komb. hyperlipo 10%+ Triglicerid: 5-20 mm III (IDL ) Remnant bet. <0,02% Triglicerid: >10 mm I, V (chylom.) LPL deficiencia Izolált triglicerid emelkedés IV Fam/ spordikus hypertrigl. 1% Alacsony HDL - Hypoalphalipop % Durrington, Lancet 362: 717-

27 Gyógyszerek hatása a lipidszintekre Gyógyszer Koleszterin Tg LDL HDL Antikoncipiens Androgén, gesztagen / Kortikosteroid / / Béta blokkoló / Thiazid diureticum /

28 Szekunder hiperlipoproteinaemiák Betegség Koleszterin Tg HDL Elhízás/diabetes mell. / Alkoholizmus Hypothyreosis / Nephrosis sy. Idült veseelégtelenség / Cholestasis (primer biliaris cirrhosis)

29 (Atherogen) dyslipidaemia: HDL-C < 1 /1,3 mm Triglicerid 1,7 mm Posztprandiális hyperlipoproteinaemia Triglicerid dús maradékok Kis, denz LDL (B LDL fenotípus) HDL (2/3)

30 0 Inzulin 1 Inzulin rezisztencia Ad FFA TG VLDL Chylomikron LPL HL RLP Musc. sldl mmldl oxldl C Intest. HDL Atheroscl.

31 Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-

32 Improved cardiovascular risk reduction: the evidence for raising HDL cholesterol. Br J Cardiol 2004;11:S1-S20.

33 HDL pozitív hatásai: Reverz koleszterin transzport Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes Direkt antiinflammatorikus Antithrombotikus Antiinfektív

34 HDL pozitív hatásai: Reverz koleszterin transzport Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes

35

36

37 HDL pozitív hatásai: Reverz koleszterin transzport Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes Direkt antiinflammatorikus

38 Hemosztázis tényezık: Vazoaktív tényezık: Thrombocita: vwf, PAF Koaguláció: TF / TFPI,TM, PS, heparan ET-1, PGG2, H2, AT-II / NO, PGI2, ANC, EDHF Fibrinolízis: PAI-1 / tpa Adhéziós molekulák: P, E szelektin, ICAM-1, VCAM-1 Gyulladásos tényezık ROS, RAGE Citokinek, kemokinek: MCP-1, MCSF, IL-6, TNF-α Növekedési faktorok: PDGF, VEGF, TGFß

39

40 HDL-C HDL-C

41

42 Egyéb laboratóriumi kockázati tényezık: ApoB LDL fenotipus Non-HDL-C Lp (a) hscrp (egyebek, pl. apo E fenotipus, apo CIII, PL- PLA 2, stb)

43

44 R S. Rosenson, Am Heart J 2006;151: 556-

45

46 E. Ingelsson, et al. JAMA. 2007;298:776-.

47 LDL fenotípus A és B a trigliceridszint- emelkedés függvényében Phenotype A Cumulative Percent Frequency Phenotype B Small dense LDL Triglycerid (mg/dl) Austin M, et al. Circulation. 1990;82:

48 Atherogenicity of small dense LDL

49 Kis denz LDL HDL3 LDL HDL 24,5 nm

50 Lipid célértékek az ATP-III szerint Kockázat LDL-C Non-HDL-C ApoB (mm) (mm) (g/l) Nagy 2,6 3,4 0,9 Közepes 3,4 4,2 1,1 Alacsony 4,2 5 1,3

51 CV RR Magas Lp(a) normál LDLC

52

53

54

55

56 LDL-C Kardiovaszkuláris kockázat

57 HDL-C LDL-C Kardiovaszkuláris kockázat

58 HDL-C CRP LDL-C Kardiovaszkuláris kockázat

59 HDL-C CRP LDL-C 1. Kardiovaszkuláris kockázat 2. Kardiovaszkuláris kockázat

60 - +

61 Pretest probability Posttest probability Pretest probability Posttest probability + Pretest probability Posttest probability

62 CRP és a TC:HDL-C arány prediktív értéke Az elsı MI relatív kockázata egészséges férfiakban Alacsony Közepes Magas < C- reaktív protein >1.69 Közepes Alacsony < Magas >5.01 Összkoleszterin: HDL-C arány Ridker PM, et al. Circulation. 1998;97:

63 A CRP és LDC-C szintek csökkenése vs. a progressziós ráta Az atheroma térfogat százalékos változása(%) 2 1,5 1 0,5 0 P=0,001 n=141 n=106 n=108 n=141 LDL-C és CRP csökkenései mindkettı < median LDL-C csökkenés > median CRP csökkenés < median LDL-C csökkenés < median CRP csökkenés > median LDL-C és CRP csökkenései mindkettı > median A legalacsonyabb progressziós rátákat azokban a beteg alcsoportokban észlelték, akiknél mind az LDL-C, mind a CRP szint a medián alá csökkent Nissen et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.

64 S Kinlay, JACC 2007; 49/2003-

65 Bogaty P, et al. Arch Intern Med. 2005;165:221-

66 Triglycerid, alacsony HDL-C, obesitas, apo B, Lp/a, C-reaktív protein (CRP), csökkent glükóz tolerancia (IGT), fibrinogén, homocystein Pozitív familiáris kardiovaszkuláris anamnézis Preklinikus atherosclerosis (UH, MSCT vizsgálattal igazolva)

67

68

69 Melyik laborvizsgálat nem tartozik az életkorhoz kötött kötelezı vizsgálatok közé? A. HDL-koleszterin B. triglicerid C. kreatinin D. CRP

70 Energiadús táplálkozás Mozgásszegény életmód Stressz Alkat Hyperinsulinaemia Ectopiás lipid accumulatio Insulin rezistancia Endothel dysfunctio Proinflammatio Dyslipidaemia

71 Energiadús táplálkozás Mozgásszegény életmód Stressz Alkat subcutan Hyperinsulinaemia Ectopiás lipid accumulatio Insulin rezistancia visceral Endothel dysfunctio Dyslipidaemia Proinflammatio

72 Globalis kardiometabolikus kockázat RF: 2 X RF: 5 X Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005

73 Melyik eltérés nem jellemzı a metabolikus szindrómára? A. HDL-koleszterin csökkenés B. triglicerid emelkedés C. LDL-C emelkedés D. Magasabb apob

74 Összefoglalás: Lipoprotein anyagcsere áttekintése Lipoprotein vizsgálatok Primer és szekunder hyperlipoproteinaemiák LDL Pleiotrop hatások HDL és atherogen dyslipidaemia Egyéb labor biomarkerek Kardiometabolikus univerzum

75 ApoE HDL ApoA LDL ApoC VLDL IDL ApoB100 ApoB48 Chylomicron