A LIPIDANYAGCSERE ZAVARAINAK KLINIKAI BIOKÉMIÁJA

Átírás

1 A LIPIDANYAGCSERE ZAVARAINAK KLINIKAI BIOKÉMIÁJA

2 EXOGÉN ZSÍROK

3 ENDOGÉN Kilomikron remnantok: a kilomikronokból keletkeznek. Az LDL a VLDL-ből képződik, majd katabolizálódik. A HDL-t a bélfal és a máj választja el. A trigliceridben gazdag lipoproteinek metabolizmusa során a HDL különböző komponenseket vesz át.

4 Hormonális szabályozás INZULIN NÖVEKEDÉSI HORMON KATEKOLAMINOK GLUKAGON LEPTIN ( OBESITY PROTEIN ) KORTIZOL

5 LDL KATABOLIZMUS, LDL RECEPTOR BROWN, GOLDSTEIN, 1985 BROWN, GOLDSTEIN, 1985

6 Az oxidált LDL a makrofágok citokin elválasztását fokozza: ez adhéziós molekulák expressziójához vezet Adhesion Molecules Monocyte Vessel Lumen LDL MCP-1 LDL Endothelium IL-1 TNF-α Cytokines Modified LDL Macrophage Intima Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:

7 Sűrüségi osztály Chylomicron % Elektroforézis Szerepe 0 Nem vándorol Exogén gliceridek szállítója VLDL 10 Prae-βlipoprotein Endogén glicerideket szállít, leadásuk után LDL LDL 70 β-lipoprotein Koleszterint szállít az extrahepatikus sejtekhez, az intracellularis koleszterin homeostasis meghatározója HDL 30 α-lipoprotein Koleszterint szállít a májba,szabályozza az intracellularis koleszterin homeostasist és lipolysist

8 Fredrickson osztályozás

9 Referencia értékek Koleszterin kívánatos <5.2 mmol/l szürke zóna mmol/l magas rizikó >6,2 mmol/l Triglycerid: LDL-chol <1,7 mmol/l <3.4 mmol/l HDL-chol férfi mmol/l nő mmol/l

10 A koleszterin frakcióinak meghatározásához elegendő az össz koleszterin és triglycerid, valamint a HDL-koleszterint meghatározása. A HDL koleszterin könnyen meghatározható, mert a magas densitasú frakciót könnyen ki lehet csapni Csak a VLDL tartalmaz triglyceridet. Benne egyötödnyi koleszterin van. VLDL koleszterin = triglycerid : 5 LDL koleszterin = össz-koleszterin HDL-koleszterin triglycerid/5 Vérmintavételek lipidekre l2 órás koplalás a triglyceridek pontos meghatározására kell A koleszterin és frakcióit az előző étkezés kevésbé befolyásolja

11 A hyperlipoproteinaemiák felosztása I.reaktív-fiziológiás: helytelen táplálkozás-életmód okozta mérsékelt hypertriglyceridaemia: alkohol, magas kalória és cukorbevitel hypercholesterinaemia: zsír- és koleszterindús étrend (állati zsírok, tojás) II. Másodlagos, tüneti, betegségekhez csatlakozó III.Öröklött, familiáris lipidanyagcsere-zavarok

12 Obesitasban: Lipideltérések betegségekben triglicerid, HDL-kol. mozgásszegény életmód, cigaretta HDL-kol. Diabetes: össz-koleszterin és triglicerid, Alkohol: triglicerid és HDL-kol., Hypothyreosis össz-koleszterin Hyperthyreosis össz-koleszterin Nephrosis össz-koleszterin Krónikus uraemia össz-koleszterin és triglicerid Cirrhosis: össz-koleszterin Cholestasis: össz-koleszterin Rosszindulatú betegségek: össz-koleszterin Cushing kór vagy szteroid kezelés: össz-koleszterin Oralis fogamzásgátlók: össz-koleszterin és triglicerid vizelethajtók (nem tartós hatás): össz-koleszterin és triglicerid Bétablokkolók (IS kivételével, pl. Visken) össz-koleszterin, HDL-kol.

13 Öröklött lipidanyagcsere zavarok: 1. Familiáris hypercholesterinaemiák Polygenetikus (nem kimutatható eredetű) + exogén tényezők (táplálkozás, túlsúly, alkohol, életmód) common hypercholesterinaemia (6,5 10,2 mmol/l Monogenetikus formák Familiáris hypercholesterinaemia (FH) autoszom domináns. LDL receptorhiány a májban. 8,0 mmol/l feletti értékek, homozigótán 13 mmol/l felett. Korai érelmeszesedés és infarktus Familiaris defect Apolipoprotein B 100 (FDB): az LDL receptor ligandja Apolipoprotein E (epsilon-4 allel, E 3/4 és 4/4 polimorfizmus = csökkent LDL-receptor aktivitás

14 Öröklött lipidanyagcsere zavarok 2. kevert forma: 1: familáris hypertriglyceridaemia (HDL-chol ); >10mmol/feletti érték pancreatitist okozhat. Metabolikus szindróma része lehet. Nők 5%- ában lipoprotein lipáz génmutáció van, fokozott arteriosclerosis hajlammal 4.Familiáris Dysbetalipoproteinaemia. Apo-E2 homozigóta. IDL= intermediary density lipoprotein, VLDL remnants, (Apo-E és koleszterin-gazdag), széles bétacsík 5.Chylomicronaemia 6.Lipoprotein (a) hyperlipoproteinaemia Lp(a): gátolja a plasminogént és fokozza a plasminogén-aktivátor-inhibitort gátlódik az endothelen a thrombolyticus hatás plakk-képződés. Magas Lp(a)=önnálló arteriosclerosis rizikó 7.Familiáris hypoalfalipoproteinaemia: HDL-chol

15 A hypercholesterinaemia szűrése National Cholesterol Education Programme (NCEP): >20 éves felnőtt United States Preventive Services Task: >35 éves ffi, és >45 éves nő 75 év felett a magas koleszterin nem rizikó, lehet, de nem kell kezelni Hogyan? Low risk: cholesterin. Ha >5,2mmol/l LDL, HDL

16 A hypertriglyceridaemia jelentősége és csökkentése Diéta: alkohol elhagyása, kalória megszorítás, zsírbevitel csökkentése Az alapbetegség kezelése Nikotinsav, fibrát, HMG-CoA reduktáz gátló (statin) adása Nem bizonyos, hogy az emelkedett triglycerid szint kezelése hatásos az ISZB megelőzésében, de emelkedett trglycerid 14%-os ISZB rizikó növekedés férfin és 37%-os nőknél. a humán atheromákban VLDL-remnant partikulumok vannak és a triglycerid szint emelkedés a metabolikus szindróma része

17 A familiáris lipoprotein-eltérések prevalenciája (%) korán kialakuló ISzB-ben Alacsony HDL 39.2 Magas TG 22.5 Lp(a) többlet 18.6 Magas LDL 10.8 Normál 23.5 Napjainkban a HDL-koleszterin alacsony szintje a leggyakoribb lipideltérés, nem az LDLkoleszteriné.

18 Emelkedett trigliceridszint: a szinergista rizikófaktor 300 CHD cases / 1000 in 8 years TG < 2,3 mmol/l TG > 2,3 mmol/l 50 0 <3.40 >3.40 >4.10 >4.90 LDL-C (mmol/l)

19 RIZIKÓ- BECSLÉS Friedewald-egyenlet: LDL = TC HDL- TG/5

20 Terápiás célértékek mmol/l 0-1 atherosclerosis rizikó tényezője Szív esemény rizikója/10 év >2 rizikótényező szív-,ér-, diabetes beteg secundaer prevenciója < 10% 10-20% >20% Triglycerid < 2,3 < 2,3 < 1,7 Koleszterin < 6,5 < 5,2 < 4,7 LDL-chol < 4,1 < 3,4 < 2,6 HDL-chol > 1,0 > 1,0 > 1,0 LDL/HDL < 4 < 3 < 2

21 Laboratóriumi vizsgálatok a szövődmények megelőzésére. Macrovascularis szövődmények (cardiovascularis betegségek). Befolyásolják a cardiovascularis betegségek rizikófaktorai és a vércukor. A vérzsír szinteket háromhavonta kell mérni, amíg stabilizálódnak, ezután 6-12 havonta. Fontos, hogy a lipid-management egyénre szabott legyen. Paraméter Optimális érték Összkoleszterin < 4 mmol/l LDL-koleszterin < 2.5 mmol/l HDL-koleszterin > 1 mmol/l TC:HDL arány < 4.5 Trigliceridek < 1.7 mmol/l HbA 1C < 7 %

22 56 éves nőbeteg Intermittáló hasi fájdalom Túlsúly (60 68 kg) Postmenopausalis ösztrogénpótlás A panaszok cholecystectomiát követően sem enyhültek. Spasticus colitis? Testhőmérséklet: 38.5 C Felvételkor: dehydratio Vér: eperturmix Nátrium 124 mmol/l ( ) Kálium 3.3 mmol/l (3.5-5) Vércukor 7.3 mmol/l ( ) Bilirubin 31 umol/l (2-19) Húgysav 482 umol/l ( ) Triglicerid 77 mmol/l ( ) Koleszterin mmol/l (4-5.6) HDL-koleszterin 0.31 mmol/l ( ) Amiláz (a szérumban) 22 U/l (26-100) Amiláz (a szérumban, sorozatos hígításokat követően) 580 U/l Diagnózis: Familiaris hypertryglyceridaemia másodlagos hasnyálmirigy-gyulladással Autoszomális recesszív betegség Manifesztálódás: csak abban az esetben, ha más metabolikus állapotok is egyidejűleg fennállnak. Családtagok érintettsége?

23 Figure 6. (a) Achilles tendon xanthoma; (b) tendon xanthomata on the dorsum of a hand (heterozygous familial hypercholesterolaemia); and (c) planar xanthoma in the antecubital fossa (homozygous familial hypercholesterolaemia). Courtesy of Professor PN Durrington. XANTHOMA

24

25 A metabolikus tünetegyüttes diagnózisa (bármely három a következők közül) Rizikófaktor Abdominális hízás Férfiak Nők Trigliceridszint HDL-koleszterin Férfiak Nők Vérnyomás Éhomi vércukorszint Kóros értékhatár Derékbőség >102 cm >88 cm >1.70 mmol/l <1.04 mmol/l <1.30 mmol/l >130/>85 Hgmm > 6.10 mmol/l

26 PCSK9 ANTITEST CÉLPONTOK 1. PCSK9 mrna csökken 1. LDLR/PCSK9 kötődés gátlása a plasma membránon 2. PCSK9 processing gátlása 3. Intracelluláris LDLR/PCSK9 kötődés gátlása Tibolla G, et al., Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2011, doi: /j.numecd

27 A terápiás forradalom: monoclonális antitest PCSK9 ellen

28 LDL részecskék méret szerinti alosztályai IDL L3 L2 L1 nagy kicsi, tömör A AB B

29 A kicsi, tömör LDL részecske jelentősége Egy adott LDL-C szint estében minél kisebb a részecske méret, annál nagyobb az LDL részecske szám. Az aterogén diszlipidémia része, azaz kapcsolódik magas TG és LDL-C szintekkel és alacsony HDL 2 szinttel. A koszorúsér-betegség kockázatával közös genetikai markereik vannak. A megnövekedett aterogenicitás lehetséges mechanizmusai: Nagyobb artériás felvétel Makrofágok által történő fokozott felvétel Fokozott oxidációs hajlam