Lipidek, lipoproteinek és kardiovaszkuláris megbetegedések

Átírás

1 14. Fejezet Lipidek, lipoproteinek és kardiovaszkuláris megbetegedések A plazmában jelen lévő lipidek nagy részét a zsírsavak, trigliceridek, koleszterin és foszfolipidek alkotják. Kis mennyiségben jelen vannak egyéb, élettani szempontból igen fontos lipidoldékony molekulák is (szteroid hormonok, zsírban oldódó vitaminok). A lipidek, elsősorban a koleszterin plazma koncentrációjának emelkedése oki tényezőként szerepel az atherosclerosis patogenezisében. Az atherosclerosis felelős a kardiovaszkuláris betegségek nagy részéért, mely vezető halálok Magyarországon is, csakúgy mint minden fejlett egészségkultúrájú országban. A hiperkoleszterinémia és egyéb rizikófaktorok hatékony kezelése bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris betegségek mortalitását. Trigliceridek, koleszterin és foszfolipidek A trigliceridekben a glicerin molekulát hosszú láncú zsírsavak (pl. sztearinsav (18 szénatom), palmitinsav (16 szénatom)) észteresítik. A trigliceridek jelen vannak a táplálékban, a máj és a zsírszövet szintetizálni is képes őket energiatárolás céljából. A tárolt trigliceridek szükség esetén mobilizálhatók (pl. éhezés esetén). A szervezetben előforduló zsírsavak nagy része telített, bizonyos telítetlen zsírsavak fontos szerepet töltenek be a prosztaglandinok prekurzoraiként és a koleszterin észterifikációjában. A telített és telítetlen zsírsavakat is tartalmazó trigliceridek a sejtmembránok alkotórészei. A koleszterin szintén fontos alkotórésze a membránoknak, ezen kívül szteroid hormonok és epesavak prekurzora. A koleszterin megtalálható a táplálékkal felvett zsírban és szintetizálódhat a májban. Kiválasztása az epével per se vagy epesavakká metabolizálódva történik. A foszfolipidek a trigliceridekhez hasonló vegyületek, de a glicerinhez két zsírsav molekula és egy foszforsav kapcsolódik, a foszforsavhoz egy poláris jellegű, nitrogéntartalmú szerves molekularészlet is csatlakozik. A foszfolipid molekula zsírsavakat tartalmazó része apoláris, többi része poláris jellegű. Mivel a lipidek nem vízoldékonyak, a plazmában fehérjékhez kötődve transzportálódnak. A szabad zsírsavak elsősorban albuminhoz kötődnek, az egyéb lipidek lipoproteinek formájában szállítódnak. A lipoproteinek magját 1

2 apoláros triglicerid és koleszterinészter molekulák alkotják, ekörül a felszíni réteg koleszterinből, foszfolipidekből és fehérjékből (apolipoproteinekből) épül fel. (14.1 ábra) ábra Az apolipoproteineknek (apo) fontos szerepük van a lipoproteinek szerkezetében és biológiai karakterében (pl. receptorokhoz kötődés, enzimek aktiválása). Lipoproteinek osztályozása A lipoproteineket ultracentrifugálás során mutatott denzitásuk alapján osztályozzák. A kilomikronok sűrűsége a legalacsonyabb, őket követik sorrendben a VLDL, IDL, LDL majd a HDL molekulák. (VLDL: very low density lipoproteins, IDL: intermediate density lipoproteins LDL: low density lipoproteins HDL: high density lipoproteins) A HDL denzitása alapján további két, metabolikusan eltérő szubtípusra osztható: HDL2 és HDL3. A táblázat és ábra mutatja a lipoproteinek osztályozását és jellemzőit. A keringő lipoproteinek összetétele nem állandó, a különböző lipoprotein típusok között folyamatosan cserélődnek a komponensek. A Lipoprotein(a) (Lp(a)) atípusos lipoprotein, melynek funkciója még nem ismert. Mérete és denzitása nagyobb, mint az LDL molekuláé, a felépítése hasonló, kivéve, hogy minden apob-100 molekula mellett tartalmaz egy apo(a) molekulát, amely jelentős homológiát mutat a plazminogénnel. A Lipoprotein(a) plazmakoncentrációja jelentős egyének közötti különbséget mutat (0 és 1000 mg/l között). Emelkedett koncentrációja a kardiovaszkuláris betegségek független rizikófaktorának tűnik. A hagyományos, LDL-szintet csökkentő gyógyszerek a Lp(a) koncentrációjára csak kismértékben hatnak. 2

3 14.1. táblázat Lipoproteinek jellemzői Lipoprotein Denzitás Átmérő (nm) Eredet Funkció Kilomikron <0, táplálék exogén TG transzport VLDL 0,96-1, máj endogén TG transzport IDL 1,007-1, VLDL katabolizmus LDL prekurzora LDL 1,02-1, IDL koleszterin transzport HDL 1,064-1,21 8 máj, táplálék, reverz KM és VLDL katabolizmus koleszterin transzport ábra Lipoproteinek jellemzői Sűrűség (g/ml) Átmérő (nm) Lipoprotein-anyagcsere Kilomikronok (CM) A kilomikronok a táplálékkal felvett zsírból (főleg trigliceridből, kisebb mértékben koleszterinből) képződnek az enterocytákban, majd belépnek a nyirokerekbe, és a ductus thoracicuson keresztül érik el a szisztémás keringést. A kilomikron az exogén (táplálékkal felvett) zsír fő transzportformája, 90%-át trigliceridek alkotják. A trigligerideket a lipoprotein-lipáz (LPL) távolítja el a 3

4 kilomikronokból. Ez az enzim a zsírszövet, a vázizom, a szívizom és a laktáló emlő kapilláris endotheljének luminális felszínén található. A lipoprotein-lipáz szabad zsírsavakkal látja el ezeket a szöveteket, melyet a sejtek energiaforrásként, illetve trigliceriddé reészteresítve energiatárolásra használnak. A lipoprotein-lipázt az apo-c-ii aktiválja. Ahogy a lipoprotein-lipáz eltávolítja a triglicerideket a kilomikronokból, a kilomikronok kisebbek lesznek, felszínükről apolipoprotein-a, apolipoprotein- C, koleszterin és foszfolipidek szabadulnak fel, melyeket a HDL molekulák vesznek fel. Az így képződő remnant (maradvány) kilomikronba a HDL molekulákból észteresített koleszterin transzportálódik, a HDL pedig trigliceridet vesz fel a kilomikron remnantokból. A koleszterin-triglicerid cserét a koleszterinészter transzferprotein végzi. A csökkent triglicerid- és fokozott koleszterinészter-tartalmú kilomikron-maradványt (remnant) a máj parenchymasejtjei gyorsan eltávolítják a keringésből. A kilomikronok fő funkciója a táplálékból származó trigliceridek szállítása, de koleszterint és zsíroldékony vitaminokat is szállítanak a májba. Normális körülmények között, éhgyomri mintákban (étkezés után több mint 12 órával) kilomikronok nem mutathatók ki a plazmában. Very low density lipoproteinek (VLDL) A very low density lipoproteinek a májban szintetizálódó trigliceridekből képződnek. Tartalmaznak egy kevés koleszterint is, apolipoproteinjei az apo B, apo C és apo E. Az apo E-t és az apo C egy részét a keringő HDL-ből veszi át. A VLDL az endogén trigliceridek legfontosabb szállítója, melyből a kilomikronokhoz hasonlóan a lipoprotein-lipáz (LPL) távolítja el a triglicerideket. Ahogy ezáltal a VLDL molekulák mérete csökken, felszínükről koleszterin és foszfolipidek szabadulnak fel, melyeket a HDL molekulák vesznek fel. Így képződik a VLDL molekulából IDL molekula. A HDL molekulába felvett koleszterin észterifikálódik, a koleszterinészter visszaszállítódik az IDL molekulába és helyette a HDL molekula trigliceridet vesz át az IDL-ből (koleszterin-triglicerid csere - koleszterinészter transzfer protein). További trigliceridet távolít el a máj endothelsejteiben található triglicerid-lipáz. Ezáltal az IDL átalakul LDL molekulává, melynek fő összetevői koleszterinészterek, apo-b-100 és foszfolipid. Valamennyi IDL-t a máj is felvesz LDL-receptoraival. Normál körülmények között nagyon kevés IDL van a keringésben gyors eliminációja vagy LDL molekulává történő átalakítása miatt. Low density lipoproteinek (LDL) 4

5 Az LDL molekula feladata a koleszterin szállítása, elsősorban koleszterinészter formájában. Az LDL VLDL-ből képződik IDL-en keresztül. Az LDL képes átjutni a kapilláris endothelsejtek junkciói között, és a sejtmembrán specifikus LDL-receptoraihoz kötődik, melyek az apo-b-100-at ismerik fel. Az LDL molekula internalizálódik, a lizoszómában degradálódik és szabad koleszterin szabadul fel. A sejtek szintetizálni is képesek koleszterint, de a szintézis meghatározó enzimét, a HMG-CoA-reduktázt (hidroximetil-glutaril-coa-reduktaz) a koleszterin gátolja, így felnőttekben koleszterinszintézis a perifériás sejtekben valószínűleg nem fordul elő. A szabad koleszterin saját észterifikációját is stimulálja (acil-koenzim-a:koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) enzim stimulációja). Az LDL receptorok telíthetőek és az intracellularis koleszterinszint emelkedése a receptorok down regulációjához vezet. A keringő monocitákból származó makrofágok scavenger-receptoraikkal képesek LDL molekulát felvenni. Ez normál LDL-koncentrációk mellett is előfordul, de fokozódik, ha az LDL-koncentráció nő, vagy módosul az LDL (pl. oxidálódik). A makrofágok LDL-felvétele az artéria falában fontos szerepet játszik az atherosclerosis kialakulásában. Amikor a makrofágok túltöltődnek koleszterin észterrel, átalakulnak habos sejtekké (foam cell), az atheromatosus plakkok klasszikus komponensévé. Újszülöttkorban a plazma LDL-koncentrációja sokkal alacsonyabb, mint felnőttekben, és a sejtek koleszterinfelvétele valószínűleg teljesen receptormediált és ellenőrzött. Az LDL-koncentráció gyermekkorban nő és a pubertás után éri el a felnőttkori szintet. High density lipoproteinek (HDL) A high density lipoproteinek elsősorban a májban, kisebb mértékben a vékonybélsejtekben szintetizálódnak, mint prekurzor ( naszcensz ) HDL, mely foszfolipidet, koleszterint és apolipoproteineket (apo-e-t és apo-a-t) tartalmaz. A naszcensz HDL korong alakú; a keringésben apolipoproteineket (apo-c-t és apo-a-t) és koleszterint vesz fel más lipoproteinekből, és az extrahepatikus szövetekből, ezáltal gömb alakú HDL3 lipoproteinné alakul. A szabad koleszterint a lecitin-koleszterin-aciltranszferáz (LCAT) észterifikálja, ami növeli a HDL-részecskék denzitását, és így a HDL3 lipoprotein átalakul HDL2- vé. A HDL2 a koleszterin-észtert átadja remnant lipoproteineknek és helyette trigliceridet vesz fel (koleszterin-triglicerid csere - koleszterinészter transzferprotein). A koleszterinésztert kilomikron-maradvány és IDL formájában veszi fel a máj, és az epével választja ki. A máj triglicerid-lipáz enzime a HDL2-ből eltávolítja a trigliceridet és a HDL2 visszaalakul HDL3 lipoproteinné. 5

6 A HDL-nek tehát két fontos funkciója van: apolipoprotein-forrás a kilomikron és a VLDLszámára mediálja a reverz koleszterinszállítást (a koleszterint felveszi az öregedő sejtekből és más lipoproteinekből, és elszállítja a remnant részecskékhez, amelyeket a máj felvesz). A koleszterint a máj kiválasztja az epébe, részben mint szabad, részben mint észterifikált koleszterint, részben pedig epesavak formájában. A lipoprotein-anyagcsere legfontosabb jellemzői: A táplálék trigliceridjeit a kilomikronok szállítják a szövetekhez, ahol azok energiaforrásként felhasználódhatnak vagy raktározódhatnak. A májban szintetizálódó endogén trigliceridet a VLDL szállítja, ez szintén a szövetek rendelkezésére áll energiaforrásként vagy raktározásra. A májban szintetizált koleszterint a VLDL-ből származó LDL szállítja a szövetekhez; a táplálékból származó koleszterint a kilomikron-maradvány szállítja a májba. A HDL felveszi a koleszterint a perifériás sejtekből és más lipoproteinekből, és az LCAT segítségével észterifikálja. A koleszterinészter átkerül a remnant részecskékre, melyeket felvesz a máj, és a koleszterint kiválasztja az epébe ábra Koleszterin és trigliceridek transzportja Referenciatartományok és laboratóriumi vizsgálatok 6

7 Születéskor a koleszterin plazmakoncentrációja nagyon alacsony (az összkoleszterin kevesebb, mint 2,6 mmol/1, az LDL-koleszterin kevesebb, mint 1,0 mmol/1). Az első életévben gyorsan emelkedik a plazmakoncentráció, gyermekkorban az összkoleszterin átlagértéke 4,1mmol/l. A koleszterin plazmakoncentrációja tovább emelkedik a korai felnőttkorban, különösen a jóléti társadalmakban. Az emelkedett plazmakoleszterin-koncentráció a koronáriabetegség (CHD) egyik fontos rizikófaktora. A koleszterinkoncentráció és a koronáriabetegség mortalitása közti összefüggés exponenciális ( 14.4 ábra): 5,2 és 6,5 mmol/1 koleszterinkoncentráció között a CHD mortalitása megduplázódik, 5,2 es 7,8 mmol/1 között megnégyszereződik. Nagy-Britanniában a felnőtt lakosság kb. 2 /3 -ának magasabb a plazmakoleszterin-koncentrációja mint 5, 2 mmol/1 és 1/4-ének magasabb mint 6,5 mmol/l. A görbe ellaposodik 5,2 mmol/l koncentráció alatt, de itt sem lesz teljesen egyenes. Azoknál az egyéneknél, akiknél egyéb rizikófaktor is fennáll (pl. dohányzás, hipertónia), a görbe feljebb tolódik és meredekebb. Mivel a felnőtt populáció nagy részére jellemző koleszterinkoncentráció- tartományban is fokozott a CHD rizikója, nem helyes a plazmakoleszterin esetén referenciatartományt megállapítani. Célszerűbb egyénenként megállapítani az ideális vagy kívánt értéket a CHD egyéb rizikófaktorainak fennállását és egyéb tényezőket is figyelembe véve Dohányzás hatása a koleszterinkoncentráció és a koronáriabetegség relatív rizikója közötti összefüggésre. CHD mortalitás relatív rizikója ,60 3,90 5,20 6,50 7,80 Plazma koleszterin koncentráció (mmol/l) Dohányosok Nem dohányzók Míg a plazmakoleszterin-koncentráció (különösen az LDL-koleszterin) és a CHD fokozott rizikója közötti összefüggés kétségtelen, a HDL-koleszterin esetén fordított a korreláció. Számos élettani tényező befolyásolja az LDL- és HDL-koleszterin-szintet, melyek közül néhány a táblázatban is látható. 7

8 14.2. táblázat Az LDL- és HDL-koleszterin koncentrációját befolyásoló tényezők HDL-koleszterin LDL-koleszterin Triglicerid Nem nő> férfi nő= férfi nő< férfi Életkor enyhén nőknél Fizikai aktivitás Túlsúly nem változik Alkohol nem változik Exogén ösztrogének (hajlam esetén) A hipertrigliceridémia is rizikófaktora a koronáriabetegségnek, (nőknél talán még inkább, mint férfiaknál), de kevésbé jelentős. A kicsi, denz, trigliceridekben gazdag LDL (LDL III.) által okozott hipertrigliceridémia viszont igen jelentős, mivel aterogénebbnek tűnik, mint a többi LDL-szubtípus. Az LDL III. különösen gyakori 2 típusú diabetes mellitusban. A 10 mmol/l feletti plazma triglicerid koncentráció fokozott rizikót jelent pancreatitisre. A lipidanyagcsere vizsgálatai lehetőségei: Rutin vizsgálatok : triglicerid összkoleszterin HDL-koleszterin LDL-koleszterin Lipoprotein(a) A lipidanyagcsere zavarainak speciális laboratóriumi vizsgálatai: Lipoprotein-elektroforézis Apolipoproteinek vizsgálata (Apo-AI, Apo-B, Apo-CII) Enzimek : LPL, LCAT Molekuláris genetikai vizsgálatok: Apo-E polimorfizmus 8

9 A plazma megjelenése már jelezheti a hiperlipidémiát. Egészséges emberek éhgyomri vérmintájában a plazma áttetsző. Étkezés után vett mintáknál a plazma gyakran opaleszcens a kilomikronok és a VLDL fényszórási tulajdonságai miatt. Ha a triglicerid-koncentráció meghaladja a 4 mmol/l-t a plazma zavarossá válik, súlyos hipertrigliceridémiában tejszerű (lipémiás). Ha a vérmintát állni hagyjuk, a kilomikronok a plazma felszínén gyűlnek össze, alatta megjelenik egy áttetsző réteg, mivel a VLDL szuszpenzióban marad. Az LDL nem szórja a fényt, a plazma magas LDL koncentráció esetén is áttetsző marad. A lipideket kezdetben ultracentrifugálással vizsgálták, ezt a módszert ma már csak kutatáshoz használják. A lipid-elektroforézist szintén nem használják már rutin diagnosztikában. A koleszterin vizsgálatához a laboratóriumi automaták enzimreakciót alkalmaznak, a keletkező színes, fotométerrel mérhető komplex mennyisége arányos a koleszterin mennyiségével. A lipoproteinek apoprotein komponenseik révén immunoassayvel vizsgálhatók. Ez a módszer használható a lipidmetabolizmusban részt vevő enzimek kimutatására is (pl. lipoprotein-lipáz). A beteg előkészítése a vérvételre Lipidvizsgálatokra a vérmintát óra éhezés után kell levenni. A vérvétel előtt két hétig a beteg ne változtasson táplálkozási szokásain. A vérvételt megelőző este nem fogyaszthat alkoholt, mert az alkohol emeli a triglicerid szintjét a vérben. Miokardiális infarktus (AMI) vagy stroke megzavarja a lipoproteinek metabolizmusát, ezért lipidvizsgálatokra AMI vagy stroke után 24 órán belül vagy 3 hónappal később érdemes vért venni. Betegcsoportok, akiknél a lipidek vizsgálata indokolt Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a plazmakoleszterin-koncentráció csökkenése a kardiovaszkuláris betegségek mortalitását és a stroke rizikóját csökkenti. Ezért a lipidek vizsgálata indokolt azoknál a betegeknél, akiknél fennáll: vaszkuláris betegség (koronáriák, agyi erek, perifériás erek) fiatalkori koronáriabetegség előfordulása a családban koronáriabetegség egyéb, major rizikófaktora (DM, hipertónia) hiperlipidémia klinikai tünetei lipémiás plazma lipidcsökkentő terápia hatékonyságának ellenőrzése 9

10 Mivel a kardiovaszkuláris betegségek prevalenciája magas, fokozódó tendencia mutatkozik a felnőtt lakosság szűrésére a rizikófaktorok irányában, köztük a hiperlipidémiára, ha más rizikófaktorok is fennállnak. A lipidanyagcsere rendellenességei A lipidanyagcsere rendellenességei okozhatnak hiper- vagy hipolipidémiákat, melyek lehetnek primerek vagy szekunderek. Az alacsony lipidszint ritkán okoz problémát, viszont más betegség jele lehet (pl. hipertireózis, malabszorpció). Primer hipolipidémiát okoz néhány ritka örökletes betegség (abétalipoproteinémia, hipobétalipoproteinémia). Sokkal gyakrabban fordul elő hiperlipidémia. A szekunder hiperlipidémia leggyakoribb okait tartalmazza a táblázat. Bizonyos gyógyszerek is emelhetik a lipidek szintjét a vérben (kortikoszteroidok, immunszupresszánsok, antiretrovirális szerek, béta-blokkolók szimpatomimetikus aktivitás nélkül, ösztrogének) táblázat A szekunder hiperlipidémia leggyakoribb okai HDLkoleszterin LDL- Triglicerid koleszterin Túlsúly normál Alkoholfogyasztás normál Diabetes mellitus normál/ normál Hipotireózis normál normál/ Nefrózis Veseelégtelenség normál/ Kolesztázis normál normál A primer, genetikai eltérés okozta hiperlipidémiák aktuális, WHO szerinti osztályozása a betegség által kiváltott hiperlipidémia típusán (fenotípusos megjelenésén) alapul. Ez a besorolás megtalálható a WHO honlapján. ( 1. Hiperkoleszterinémiák 2. Hipertrigliceridémiák 3. Kevert hiperlipidémiák 4. Hiperkilomikronémia 5. Egyéb hiperlipidémia (Familiáris kevert hiperlipidémia) 10

11 Néhány primer hiperlipidémia rövid leírása Familiáris hiperkoleszterinémia: Prevalencia: 1:500 Öröklődés: autoszomális domináns Hátterében különböző mutációk állhatnak, melyek az LDL metabolizmusát érintik, károsodott LDL-felvételt és -lebontást és következményes LDL-szérumkoncentráció-emelkedést eredményezve. A plazmakoleszterin-szint magas, környezeti tényezők nem befolyásolják. A homozigóta forma nagyon ritka (1: ), a betegeknél súlyos koronáriabetegség alakul ki már gyermekkorban. Kezeletlen esetben a felnőttkort ritkán érik el. A heterozigótáknál a koronáriabetegség 20 évvel korábban alakul ki, mint az átlag lakosságnál. Poligénes hiperkoleszterinémia: Ez a primer hiperkoleszterinémia gyakoribb formája. A plazma koleszterinszintje nem olyan magas, mint a familiáris formánál, környezeti tényezők is befolyásolják, a diéta önmagában elegendő lehet a koleszterinszint csökkentéséhez. Familiáris diszbétalipoproteinémia: Prevalencia: 1:10000 Hátterében apolipoprotein-e polimorfizmust találtak, ez az eltérés azonban jóval gyakoribb(1:100), mint a familiáris diszbétalipoproteinémia előfordulása, tehát más faktorok is szerepet játszanak a betegség kialakulásában. Emelkedett az IDL és kilomikron-maradvány mennyisége a vérben, a koleszterin- és trigliceridszint típusosan egyformán emelkedett. A betegeknél fokozott rizikó mutatható ki nemcsak koronáriabetegségre, hanem perifériás és agyi érbetegségre is. Familiáris hiperkilomikronémia Ritkán előforduló hiperlipidémia, melyben a kilomikronok szaporodnak fel. Extrém magas triglicerid-szint mérhető. A szérumkoleszterin-szint általában 6 mmol/l alatt marad. Patogenezisében a lipoprotein-lipáz hiányát, vagy aktivitációjának apolipoprotein C-II hiány miatti elmaradását mutatták ki. Öröklődése mindkét esetben autoszomális recesszív. Klinikailag visszatérő pancreatitisek, eruptív xanthomák, lipémiás savó, esetenként hepatosplenomegalia jellemzik. A tünetek általában már gyermekkorban jelentkeznek. A kezelésében alkalmazott diétában a teljes kalóriabevitel 5-15%-a csak a bevitt zsír aránya. Közepes szénláncú 11

12 zsírsavakból álló trigliceridek alkalmazhatók a diétában, mivel direkt felszívódásra kerülnek a portális rendszeren keresztül. Familiáris hipertrigliceridémia Prevalencia: 1:600 Jellemzője a VLDL-szint emelkedése. A triglicerid-szint általában nem haladja meg az 5 mmol/l-t, de súlyos esetekben előfordulhat sokkal magasabb érték is, ezekben az esetekben gyakran más tényezők (túlsúly, alkohol) is szerepet játszanak a triglicerid-szint emelkedésében. A betegség molekuláris háttere nem feltárt teljes mértékben, a máj VLDL szintézise fokozott. Az öröklődés autoszomális domináns. Ritkán - különösen diétahiba esetén - pancreatitist okozhat. Familiáris kevert típusú hiperlipoproteinémia Prevalencia: 1:200 Emelkedett a koleszterin- vagy a triglicerid-szint, vagy mindkettő. Fokozott kardiovaszkuláris rizikóval jár. A koleszterint szállító apolipoprotein- B fokozott termelődése jellemzi, amely megnövekedett VLDL szekrécióhoz vezet, ezáltal fokozódik az LDL mennyisége a vérben. Familiáris hiperalfalipoproteinémia: A hiperkoleszterinémiát a HDL frakció növekedése okozza. A koronáriabetegség kockázata csökkenhet, kezelése nem szükséges. Ez az állapot a HDL - koleszterin mérésének fontosságát hangsúlyozza hiperkoleszterinémiás betegekben. 12