A KOLESZTERIN SZERKEZETE. (koleszterin v. koleszterol)

Átírás

1 C D HO A B A KOLESZTERIN SZERKEZETE (koleszterin v. koleszterol)

2 - a koleszterin vízben rosszul oldódik - szabad formában vagy koleszterin-észterként van jelen - szervezetünk naponta 1,5 2 g koleszterint szintetizál, fıleg a szteroid hormonokat szintetizáló szövetek (gonádok, mellékvesekéreg, stb.) - exogén/endogén koleszterin ( szabályozásban van ennek szerepe) - szteroid hormonok szintéziséhez kell, D vitamin prekurzor - lebomlása: epesavak keletkeznek belıle a májban

3 ACETIL-KoA SORSA β-hidroxi-vajsav MITOKONDRIUM acetoacetát glukóz aminosavak zsírsavak HMG-KoA acetoacetil-koa Acetil-KoA citrát kör energia acetil-koa acetoacetil-koa HMG-KoA malonil-koa zsírsav koleszterin CITOPLAZMA

4 KOLESZTERIN SZINTÉZISE VÁZLATOSAN (KÜLÖNBEN 22 LÉPÉS) acetil-koa NADPH + H + NADPH + HMG-KoA HMG-KoA REDUKTÁZ mevalonsav biológiai izoprének szkvalén lanoszterin KOLESZTERIN

5 MEVALONSAV SZINTÉZISE (citoplazmában) O 2 C S KoA acetil-koa β-ketotioláz O O C CH 2 C KoA acetoacetil-koa Acetil-KoA KoA HOOC CH 2 C CH 2 C S KoA 2 NADPH + H + 2 NADP + OH HMG-KoA szintetáz O HMG-KoA reduktáz 3-hidroxi-3-metil-glutaril-KoA (HMG-KoA) HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 OH mevalonsav OH

6 BIOLÓGIAI IZOPRÉNEK SZINTÉZISE HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 OH mevalonát OH ATP mevalonát kináz ADP HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O P 5-foszfomevalonát OH ATP foszfomevalonát kináz ADP HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O PP 5-pirofoszfomevalonát OH ATP pirofoszfomevalonát kináz ADP HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O PP 3-foszfo-5-pirofoszfomevalonát O P

7 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O PP 3-foszfo-5-pirofoszfomevalonát O P CO 2 P i pirofoszfomevalonát dekarboxiláz CH 2 C CH 2 CH 2 O PP IZOPENTENIL PIROFOSZFÁT izopentenil pirofoszfát izomeráz C CH CH 2 O PP PRENIL PIROFOSZFÁT

8 SZKVALÉN SZINTÉZISE C CH CH 2 O PP prenil-pp PP i + CH 2 C CH 2 CH 2 O PP izopentenil-pp prenil transzferáz C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 O PP geranil-pp (C10) izopentenil-pp geranil transzferáz C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 O PP farnezil-pp (C15)

9 2 x C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 O PP NADPH + H + NADP + szkvalén szintetáz farnezil-pp (C15) szkvalén (C30)

10 LANOSZTERIN KÉPZİDÉSE szkvalén (C30) szkvalén epoxidáz szkvalénoxid szintáz lanoszterin (C30)

11 14 lanoszterin (C30) 4 számos enzimatikus lépés HO koleszterin (C27)

12 KOLESZTERIN HÁZTARTÁS SZABÁLYOZÁSA 1, HMG-KoA reduktáz: kulcsenzim!! 2 szintő szabályozása ismeretes: b, az enzim-lebontás sebességének szabályozása: a HMG-KoA reduktáz fél életideje 3 óra. A lebontás sebessége a koleszterin koncentráció függvénye. Létezik egy koleszterin-függı kináz, mely foszforilálja az enzimet. A foszforiláció gátló hatású. Minél magasabb a koleszterin koncentrációja, annál rövidebb a fél életidı. b, gén expresszió szabályozása: a magas koleszterin szint gátolja az enzim transzkripcióját 2, LDL receptor mennyisége is szabályozva van a sejtek felszínén: - ligandja az Apo-B100 - sok LDL a vérben receptor-mediálta endocitózis receptor down-reguláció

13 A MÁJ KULCSSZEREPET JÁTSZIK A KOLESZTERIN ANYAGCSERÉBEN 1, a legmagasabb HMG-KoA reduktáz aktivitással rendelkezik 2, az emberi testben a legtöbb LDL receptor expresszálja 3, alapvetıen a májban történik a koleszterin epesavakká történı átalakítása

14 3, LCAT lecitin-koleszterin aciltranszferáz - Apo-AI aktiválja - koleszterin észtereket készít a HDL számára, a HDL-ben (így a vérben) található 4, ACAT acil-koa-koleszterin aciltranszferáz - magas koleszterin szint aktiválja a májban - a májsejtek endoplazmatikus retikulumában található, ahol a VLDL számára készít koleszterin észtereket, melyek a perifériára kerülnek

15 VLDL/LDL SORSA (KÜLÖNÖS TEKINTETTEL A KOLESZTERIN SZÁLLÍTÁSRA)

16 HDL SZEREPE SR-B1 Scavenger receptor class B member 1 = SR-B1 receptor: HDL receptor a máj sejteken koleszterin-észtereket vesz fel

17 HDL/LDL ARÁNY JELENTİSÉGE Magas koleszterin vérszint atheroszklerozis, szívinfarktus, stb. Magas LDL szint rossz, magas HDL szint jó De: a HDL/LDL arány számít tulajdonképpen!!! LDL (VLDL) máj koleszterin szállítás periféria epesavak HDL HDL védıfaktor, eltávolítja a perifériáról (erekbıl) a koleszterint LDL a perifériára viszi a koleszterint NİK: ösztrogén magas HDL/LDL arány kevesebb szívinfarktus (szerencsésebbek!!!)

18 NÉHÁNY KLINIKAI ASPEKTUSA A KOLESZTERIN ANYAGCSERÉNEK - magas koleszterin szint (magas LDL) érelmeszesedés - familiáris hiperkoleszterinémia II örökletes betegség, ahol részben vagy teljesen hiányoznak az LDL receptorok a betegek fiatal korban meghalnak érelmeszesedésben és annak szövıdményeiben kezelése: egyedül a májtranszplantáció segíthet idılegesen - az endogén koleszterin szintézist lehet gátolni, azon belül is a HMG-KoA reduktázt ilyen gátlószerek: Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), stb.