Az atherogén dislipémia laboratóriumi diagnosztikája. Aradi Péter

Átírás

1 Az atherogén dislipémia laboratóriumi diagnosztikája Aradi Péter

2 Magyar Szívalapítvány A sz résben részt vett 3000 emberb l, minden másodiknak magas volt a TCh szintje Nagyobb probléma, hogy nem csak az id s korúak esetében, de a 19 év alatti korosztályban is hasonló az arány A volt szocialista országokban is ez a tapasztalat

3 Atherosclerosis

4 A jó, a rossz és a csúf Mo-i átlag LDLCh: 3,55 mmol/l terápiás cél: 1,8 2,0 mmol/l

5 NCEP ATP III Minden 20 évesnél id sebb feln ttnél éhomi teljes lipid profil (TC, LDL-C, HDL-C, Tg) vizsgálata javasolt * Az NCEP ATP III az LDL-koleszterin szint csökkentését els dleges klinikai célként határozta meg! LDL-C: Primary Target of Lipid-Lowering Lowering Therapy** Minden kétséget kizáróan igazolt, hogy a Tg függ LDL becslés helyett az LDL koleszterin direkt meghatározását kell alkalmazni, amint megbízható és gazdaságos metodika áll a rutin rendelkezésére ** *JAMA, May Vol 283. No. 19 (Reprint) **NCEP Recommendations for Measurement of LDL-cholesterol: Executive Summary. ***Bachorik et al (1995) Clinical Chemistry 1995, 141(10):

6 III. Magyar Konszenzus Konferencia A kockázatbecslés ne csak a tradicionális, de az új, emerging kockázati jelz kre is támaszkodjon Els dleges cél a (lipid) célértékek elérése Az atherosclerosis regressziójának megállítása érdekében kívánatos az LDL-Ch értékének > 50%- os, illetve koncentrációjának 1,8 2,0 mmol/l alá csökkentése

7 Minél alacsonyabb annál jobb Fiziológiás LDL-Ch értékek LDL-Ch (mmol/l) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1,55 1,6 feln tt f eml s törzsi társadalom 1,3 újszülött 3,4 modern társadalom Orvosi Hetilap 2006, 147. évf. 29. sz

8 Els dleges terápiás cél az LDL Ch szint csökkentése Az általánosan elfogadott és alkalmazott módszer az LDL szint becslésére a Friedewald formula, DE : Az analitikai variáció túl nagy A becslés három bizonytalan elemen alapszik (T-Ch, HDL-CH, Tg) A Tg koncentráció emelkedésével jelent sen n a hiba százalék (2,8 mmol/l felett akár 50%) Lp(a) hatás (Amennyiben az Lp(a) aránya megn, koncentrációja nem csökken, a beteg a magas rizikójú csoportban marad) Az éhomi mintavétel ideje er sen befolyásolja az eredményt (9h-nál a direkt módszert nem befolyásolja, míg a Friedewald -8% eredményt ad)

9 Mérjünk vagy becsüljünk? Social Insurance Institution, Research & Development Centre, Turku, Finland n = 1215 Friedewald Formula kontra Ultracentrifugáció Accuracy of the formula (valódiság): ROSSZ az eredmények 36%-ban a hiba > 5% feletti volt CHD risk categorization (kockázat besorolás): TÉVES a vizsgált populáció 5-28%-a nem a megfelel rizikócsoportba került When LDL is calculated with any of the formulas (bármely variációt alkalmazva): HÁNY FRIEDEWALD LÉTEZIK? Department of medicine, Division of Cardiovascular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, USA n = 661 (Tg < 4,52 mmol/l) Friedeqald Formula kontra LipiDirect Magnetic LDL assay Calculated and directly measured LDL-Ch concentrations were significantly different (szignifikáns eltérés áll fenn): az esetek 93%-ban a becsült érték alacsonyabb volt (4,26+0,88; 4,83+1,06) Clinically important differences existed at normal or slightly increased Tg (már normál és alig emelkedett Tg esetén is jelent s az eltérés): mindössze az esetek 48%-ban volt egyezés az NCEP ATP III kategorizálással Veterans Affairs Medical Centre, Kansas City, USA n = Friedeqald Formula kontra LDL-Ch kereskedelmi direkt assay C-LDL underestimate LDL concentrations significantly by 20 mg/dl (a becsült érték átlagosan 0,5 mmol/l értékkel alámér): DIAGNOSZTIKAI ALÁMÉRÉS The 76% of patient were with CHD or CHD risk equivalant, approximately 50% of these patients loss of LDL-Ch goal attainment (a CHD páciensek közel fele klinikai értelemben is rossz eredményt kapott): KLINIKAILAG TÉVES EREDMÉNY

10 Pécs Megyei (2006 MLDT poszter) LDL (mmol/l) 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Diabéteszes csoport n= Minta osztály LDL (mmol/l) 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Nem diabéteszes csoport n= Minta osztály LDL (mmol/l) 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Nem kívánatos lipid csoport n= Minta osztály 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 LDL (mmol/l) 1,0 0,5 0,0 LDL (mmol/l) Optimális lipid csoport n= Minta osztály Közel optimális lipid csoport n=4328 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Minta osztály

11 A JÓ HIR: A szabálykönyvben július 1-i hatállyal módosultak az LDL-Ch direkt meghatározásának feltételei: A4,5 mmol/l Tg korlát törlésre került, így minden esetben direkt módszerrel meghatározható a paciens LDL-Ch szintje

12 HDL-Koleszeterin meghatározás módszerei Referens módszer Ultracentrifugáció (CDC) Precipitációs v. kicsapásos módszer Direkt HDL mérés Wako Daiichi Kyowa Masking Módszer Antibody method (IS) Polyanion & Surfactant (PPD) Sulphated -cyclodextrin & PEG modified enzymes (PEGME), Gen.1, Gen.2, Gen.3 Clearance Módszer Denka Seiken Wako, Daiichi Fejlesztés alatt

13 HDL- Ch heterogenitás Particle Shape Apolipoprotein Composition Discoidal Spherical A-I HDL A-I/A-IIII HDL A-II HDL Particle Size Lipid Composition TG, CE, and PL HDL 2b HDL 2a HDL 3a HDL 3b HDL 3c Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:

14 HDL Ch, a CV rizikó becslése Age:45; Bp:150 HDL:1,2; TC/HDL:8 Risk: 20-30% Age: 45; Bp; 150; HDL:1,0; TC/HDL: 10 Risk: > 30% Age:45; Bp: 150; HDL:1,0; TC/HDL:10 Risk: > 20% Age:45; Bp:150; HDL:1,2; TC/HDL:8 Risk: 15-20%

15 Összefoglalásként It s appeared that the elimination (clearance) method was appropriate in principle to the homogenous assay for a series of Chol in lipoprotein such as HDL-C and LDL-C. Especially, for HDL-C or LDL-C, whose measurement values are evaluated in pairs, should be measured with the same principle (method) in order to evade errors. *Japanese Journal of Medicine and Pharmaceutical Science Vol.43,0No. 6, June J

16 Globális Kardiometabolikus Kockázat Nagykockázat: Silent Diseases diabetes metabolikus szindróma krónikus veseelégtelenség Els dleges fontosságú paraméterek LDL-Ch Lp(a) MAU Apolipoproteinek (A1, Cystatin C A2, B, C2, C3, E) GFR HDL-Ch CRP

17 TCh megoszlás CHD kontra Non-CHD populációban Framingham Heart Study 26-Year Follow-up 35% of CHD Occurs in People with TC<5,2 mmol/lmol/l No CHD CHD Total Cholesterol (mg/dl) Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S Reprinted with permission from Elsevier Science.

18 Mikroalbumin A legújabb vizsgálatok alapján a mikroalbumin nemcsak a vesekárosodás markere, de igen korai indikátora a CV elváltozásoknak Korai érelégtelenséget mutat, a mikroalbumin gyorsteszttel nem mutatható ki megbízhatóan Sajnálatos módon, diagnosztikai fontossága és hasznossága ellenére klinikusi alkalmazása nem elterjedt 2005-ben Mo-on kb meghatározás történt mindösszes

19 GFR Számoljunk vagy mérjünk? Amikor a GFR NEM számolható 18 életév alatt kóros veseelégtelenség esetén nagy izomvesztéses kórképekben transzplantáció esetén onkológiai kórképekben terhességben CYSTATIN-C

20 Cystatin-C Klinikai fontosság 1. A vese elegtelenség korai diagnózisa: creatinin blind GFR range 2. Nem befolyásolja a nem, életkor, testtömeg, gyulládásos folyamatok 3. Normoglycemia és a pre-diabetes közötti átmenet diagnosztizálására lkalmas marker 4. Results suggested that elevated Cystatin-C level was associated with threefold excess risk of progression to prediabetes Diabetes Care online 24. April 2007; Diabetes Care 25 : , 2002

21 Correlation Between GFR and Cystatin C

22 Lp(a) a mérhetetlen és csökkenthetetlen? Complex makromolekula (ApoB + LDL), amely a lehetséges aminósav variánsok miatt 187 és 662 kda közötti méret is lehet Az alkalmazott laboratóriumi módszerek közötti korreláció igen rossz Számos CV (CAD, AAA, PVD, istroke) esemény független és markáns rizikó markere* Emelkedett LDL-Ch értékkel párosuló Lp(a) > 1,3 mmol/l, 6x rizikót jelent CHD-re Clinical Chemistry 53:4, (2007)

23 A mérend Lp(a)! Egy friss publikáció Sydney-b l kérdésessé teszi a Friedewald egyenletet és javasol egy koncentrációs faktort az Lp(a)-hoz [1]. Ezt néhányan cáfolják [2], mások egyetértenek [3]. A Friedewald egyenlet és a javasolt módosítások alkalmazásával, a számított LDL lehet akár 5.4 mmol/l vagy 4.1 mmol/l, a korrekció után az A-(Profil)ban: az Lp(a) 25.6%-kal részesedik az LDL Koleszterinben. Kezelés után (B) a számított LDL lecsökken 2.8 mmol/l-re, vagy 1.5 mmol/l értékre. Az Lp(a), megdöbbent módon, 45.7%-kal részesedik az LDL Koleszterinb l. Ennek a számolási játéknak a fontossága abban rejlik, hogy az Lp(a) nem változik a kezelés során a legtöbb lipidcsökkent gyógyszerrel. Habár a lipid profil figyelemre méltó módon javult, ennél a betegnél megmaradt a magas kockázat, a nagyon magas Lp(a) és az alacsony HDL koleszterin miatt. 1. Liet al. Clin.Chem. 1994; 40: ; 2. Warnick.Letter Clin.Chem. 1994; 40: ; 3. Scanu.Letter Clin.Chem. 1994; 40:2115.

24 Apolipoproteinek Koleszterin és trigliceridek regulator fehérjéi Apo A a HDL f alkotó fehérjéje, a szöveti koleszetrint szállítja újra hasznosításra (A1; A2) Apo B az összes atherogén lipid (exogén és endogén eredet ) f alkotója (B100; B48) Apo C a Tg reguláció és a cirkulálót szabályozza, Tg-ben gazdag lipoprotein koncentráció indikátora (C2; C3) Apo E lipoprotein metabolizmus folyamatában tölt be fontos de negatív szerepet (> Tg; HDL gátlás)

25 Apolipoproteinek 2 1% 5% 4% 90% 10% 10% 15% 65% 10% 15% 40% 35% 20% 25% 5% 50% 5% 45% 25% 25% Chylomicrons VLDL IDL LDL HDL Apolipoproteins Density [g/ml] Mobility (electroph.) AIV, B48, C B100,C,E B100,C,E B100 AI, AII,C,E < none pre-ß broad- Triglycerides Cholesterol Phospholipid Protein

26 AMORIS study: Apo B/Apo A-I ratio vs. TC/HDL C ratio in CV risk assessment Myocardial Infarction Odds ratio (99 % confidence interval) Low risk Medium risk High risk ApoB/ApoA-1 Men Women a/b férfi; c/d n AMORIS; Walldius G et al. Lancet 2001;358:2026 and INTERHEART: Yusuf S et al. Lancet 2004:364:937.

27 Teljeskör Cardiovascularis Rizikó Diagnosztika Alapszint Háziorvosi kör : T-Ch, Tg, HDL-Ch, MAU, CRP, CystC Szakorvosi szint (Ált.bel.) általános terápiás követés: T-Ch, Tg, HDL-Ch, MAU, CRP, CystC, LDL-Ch, Lp(a), Apo-A1, Apo-B Szakorvosi szint (Lipidológia, Egyetemek) speciális terápiás igények: T-Ch,Tg, HDL-Ch, MAU, CRP, CystC, LDL-Ch, Lp(a), sdldl-ch, Apo-A2,C2,C3,E

28 Sub profiling

29 Nem meglep módon Tanulmány (%-ban) LDL-Ch csökkenés CHD rizikó Placebo CHD rizikó Statin 4S 35 28,0 19,4 LIPID 25 15,9 12,3 CARE 28 13,2 10,2 HPS 29 11,8 8,7 WOSCOPS 26 7,9 5,5 AFCAPS/TexCAPS 25 10,9 6,8

30 Meglep módon Tanulmány (%-ban) LDL-Ch csökkenés CHD rizikó Placebo CHD rizikó Statin Reziduális CHD rizikó 4S 35 28,0 19,4 62 LIPID 25 15,9 12,3 75 CARE 28 13,2 10,2 75 HPS 29 11,8 8,7 73 WOSCOPS 26 7,9 5,5 69 AFCAPS/TexCAPS 25 10,9 6,8 62

31 A rossz, rosszabb, legrosszabb

32 ApoE spec HDL Alaptermészeténél fogva anti-atherogén, DE az apoe HDL és a normál HDL összetétele eltér, 1,5x több cholesterol estert és 3,5x több szabad koleszterint, valamint 2,5x kevesebb proteint tartalmaz a statinok ugyan emelik a HDL koncentrációt, de növelik az apoe HDL arányát, ami a HDL részecskék méretbeli eltolódását eredményezik a normálistól normál lipid mintában az apoe HDL aránya kicsi kóros (cholestasis, epe carcinoma, cirrhosis, CETP hiány) szervi elváltozások jelent sen növeleik az apoe arányát HDL-ként kell mérni, ellenkez esetben könnyen LDL-ként azonosítható

33 sdhdl a véd angyal HDL heterogenitás megnyilvánul a molekula szerkezetében (diszkoid és gömb alak) densitása az 1,06 1,21 g/ml között váltpozik a metabolizmusában anti-atherogén aktivitásában A sdhdl atheroprotektív hatása összetett Véd az LDL okozta oxidative stress ellen anti-inflammatorikus agensként szerepel nagy a koleszterin efflux hatása A sdhdl a jöv terápiás célpontja lehet míg a jelenlegi hatóanyagokkal 15-35%-os HDL emelkedést lehet elérni, az új terápiás rezsim %-os emelkedést ígér HDL véd képességét számos tényez határozza meg Mennyisége Min sége (sdhdl, Normo-HDL, apoe-hdl arány) Az alkotók, els sorban a HDL3(sd) funkcionális m ködése Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3(3):

34 Atherogén lipid profil Az emelkedett sdldl szint velejárója az emelkedett Tg koncentráció (nagy arányú remnant el fordulás) csökkent HDL-Ch szint (megn az ApoE spec HDL aránya a sdhdl-hez képest) inzulin rezisztencia (Metabolikus szindróma)

35