GONDOLATOK AZ INZULINREZISZTENCIÁRÓL:

Átírás

1 GONDOLATOK AZ INZULINREZISZTENCIÁRÓL: A zsírmájtól a pajzsmirigy-diszfunkcióig Fülöp Péter Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék Tudományos Hétfő november 7.

2 Az elhízáshoz társuló kórállapotok Hypertonia Neoplasia Vesebetegség NAFLD IR Elhízás Stroke Diabetes mellitus Atherosclerosis Szívelégtelenség

3 Az elhízáshoz társuló kórállapotok Hypertonia Neoplasia Vesebetegség NAFLD IR Elhízás Stroke Diabetes mellitus Atherosclerosis Szívelégtelenség A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka a fejlett országokban

4 NAFLD epidemiológia A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka (80%-ban) Steatosis: 20% NASH: 2-3% Alkoholfogyasztás: < 20g/nap (nők), < 30g/nap (férfiak) standard alkoholos ital naponta egy standard ital = 14 g alkohol (12 oz. sör, 5 oz. bor, 1.5 oz. tömény szeszesital) Jelentőség: gyakoriság komorbid állapotok (IR/T2DM, obesitas, MS) potenciálisan súlyos kimenetel (májbetegség, CV rizikó) Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221 Falck-Ytter Y, et al. Semin Liver Dis 2001; 21:17

5 NAFLD klinikopathológia Ép máj HCC Cirrhosis Steatosis NASH

6 NAFLD pathogenezis Egészséges máj 1. ütés Steatosis Lipid depozíció Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114: Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842

7 NAFLD pathogenezis Egészséges máj 1. ütés Steatosis Lipid depozíció 2. ütés Oxidatív stressz Gyulladás Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114: Steatohepatitis Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842

8 NAFLD szövettan Steatosis: kóros zsírfelhalmozódás a májban normál < 5% steatosis ~ 50% főleg a neutrális zsírok (TG) mennyisége nő meg a zsír a hepatocytákban és az Ito-sejtekben akkumulálódik szövettan: micro-, vagy macrovesicularis Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44:592

9 A májbeli lipidmetabolizmus Zsírszövet HSL mitokondrium FA Felvétel FA FAO peroxiszóma LPL HL Étrend DNL észterifikáció TG mikroszóma Glükóz TÁROLÁS Szekréció Glükóz VLDL Fülöp P, Paragh G. Orv Hetil 2010; 151:323

10 A steatosis manifesztálódik, amikor: Lipid-képződés Lipid-elimináció Zsírsavfelvétel De novo lipogenesis Zsírsavoxidáció VLDL szintézis

11 A zsírszövet endokrin- és immunszerv PAI-1, Angiotenzinogén, IGF-1, TGF-β Leptin Adiponectin Resistin IL-6 TNF-α MCP-1 IL-1β FFA, Szteroidok, PG, Komplement Zhang Y, et al. Nature 1994; 372:425 Hotamisligil GS, et al. Science 1993; 259:87 Shimomura I, et al. Nat Med 1996; 2:800 Maeda K, et al. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221:286

12 Inzulinrezisztencia - mediátorok Adiponektin Leptin Resistin Visfatin TNFα IL-6 IL-1β RBP4 SOCS FFA Oxidatív stressz ER stressz AGE CK, FA Tilg H, Hotamisligil GS. Gastroenterology 2006; 131:934

13 Inzulinrezisztencia A zsírszövetből származó fokozott szabadzsírsav-kiáramlás a non-adiposus szövetekben TG-lerakódást okoz és károsítja a máj és vázizom glükóz metabolizmusát és inzulinérzékenységét Bugianesi E, et al. Hepatology 2005; 42:987

14 Inzulinrezisztencia VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül

15 Az uncoupling protein-2 (UCP2) Gyakorlatilag ubiquitaer 308 aminosav, 33 kda, 11q13 régió Egészséges májban alacsony szignál (KC) Zsírmájban jelentős expressziófokozódás H + H + légzési lánc intermembrán tér proton gradiens H + H + UCP2 ATP-szintetáz O NADH 2 H2 O hőenergia ADP ROS ATP zsírsavak glükóz Funkciók: Szabadgyök-képződés gátlása ATP-termelés csökkentése Zsírsav-anyagcsere szabályozása Aktiváció (FFA, lipid-peroxidok) és kihívás szükséges mitokondrium mátrix Baffy G et al. Hepatology 2002; 35:753 Arsenijevic D, et al. Nat Genet 2000; 26:435 Zhang C, et al. Cell 2001; 105:745 Echtay KS, et al. Nature 2002; 415:96

16 UCP2 és májregeneráció Az UCP2-KO egerekben: - a májregeneráció lelassul - a sejtproliferáció a G I /S fázisban megreked - az oxidatív stressz fokozott Horimoto M, et al. Hepatology 2004; 39:386

17 UCP2 és zsírmáj A fehérje expressziója fokozott és funkcionálisan valószínűleg aktív Nincs bizonyíték arra, hogy gátolná a NASH kialakulását UCP2-expresszió eloszlása megváltozhat: HEPATOCYTA UCP2 KUPFFER-SEJT/MΦ ATP-TERMELÉS NASH ROS-TERMELÉS

18 Túlélés és transzamináz-aktivitások ob/ob:ucp2-/- állatok szignifikánsan hosszabb túlélése ob/ob:ucp2-/- egerek alacsonyabbra emelkedő GPT-aktivitása *p<0,05 Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

19 Szövettan: H&E Apoptosis Necrosis 400x Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

20 Immunhisztokémia: TUNEL/apoptosis *p<0,05 vs. saline p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+ 400x Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

21 DNS-fragmentáció és Fas-expresszió Kisebb mértékű apoptosis az ob/ob:ucp2-/- egerekben Változatlan Fas-expresszió Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

22 Szöveti ATP-raktárak és lipidperoxidáció Megkíméltebb ATP-raktárak az ob/ob:ucp2-/- egerekben *p<0,05 vs. saline p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+ Nincs különbség az oxidatív stresszben Mi állhat ezen megfigyelés hátterében?? Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

23 Sejtspecifikus UCP2-expresszió Egészséges máj: Obesitasban: az UCP2 forrása a Kupffer-sejt (KC) a hepatocytákban emelkedik meg az UCP2-szignál makrofágok UCP2-szignálja csökkent *p<0,05 Az UCP2 expressziója zsírmájban sejtspecifikusan változik: Hepatocytákban emelkedik, KC-ben csökken Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

24 Azaz Zsírmáj hepatocytáiban az UCP2 hiánya védelmet jelent a Fas-mediált akut májkárosodás ellen: jobb túlélés alacsonyabbra emelkedő transzamináz-aktivitás kisebb mértékű sejtelhalás Az UCP2-expresszió fokozódása nem veszélyezteti az ATP-termelést nyugvó sejteken, de kihívás (Jo2) hatására az energiaraktárak drámaian csökkennek: az UCP2 hiányában az ATP-raktárak jobban konzerváltak steatosisban megfigyelhető UCP2-bőség a máj vulnerabilitását fokozza Az UCP2 hiányának nincs számottevő hatása a ROS-produkcióra: nem az oxidatív stressz változása a Fas-mediált májkárosodás fő modulátora az obes UCP2-KO egerekben

25 Tehát Az obes egerek hepatocytáiban az UCP2-expresszió fokozódik Kuppfer-sejtjeiben az UCP2 expressziója csökken Feltehetően a Kupffer-sejtek UCP2 szignáljának csökkenése az oka a fokozott ROSprodukciónak Ez a folyamat nem fejt ki számottevő hatást ob/ob:ucp2-/- egerekben, mivel az UCP2 ablációja nem csökkenti lényegesen az eleve alacsony fehérjeszignált Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):

26 A pajzsmirigy betegségei Hyperthyreosis: Szemtünetek, fogyás, hasmenés, palpitatio, irritabilitás, hajhullás, izomgyengeség HYPER/HYPO Hypothyreosis: Testsúlygyarapodás, obstipatio, bradycardia, gondolkodás lelassulása, izomgyengeség INZULIN IRÁNTI ÉRZÉKENYSÉG CSÖKKENÉSE

27 A pajzsmirigyhormonok biológiai hatásai Izomkontraktilitás Katecholamin-érzékenység Bélmotilitás Csont turnover Hyperreflexia Glikogenolízis Glükoneogenezis Glükózfelszívódás Zsírsavoxidáció Termogenezis CNS fejlődés Fejlődés Dayan CM, Panicker V. Nat Rev Endocrinol 2009; 5:211

28 Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül

29 Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben HYPOTHYREOSIS VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül HYPOTHYREOSIS MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül HYPERTHYREOSIS

30 SMTNL-1 Aktin-kötő fehérjékkel mutat szekvencia-homológiát A PKA/PKG szubsztrátja Izomszövetben és steroid hormonokra érzékeny szövetekben expresszálódik Funkciók: Miozin foszfatáz szabályozása Nukleáris transzkripciós kofaktor (progeszteronreceptoron) Hatással van: Glikolízisre Glükoneogenezisre Zsírsavszintézisre Zsírsavlebontásra Gyulladásos folyamatokra Vázizom-plaszticitásra