Cholesterol Treatment Trialist Collaboration Metaanalízis, Jelenlegi ajánlások. Lipidcsökkentő kezelés 2013-ban

Átírás

1 Jelenlegi ajánlások Dr.Böröcz Zoltán Semmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika Lipidcsökkentő kezelés 2013-ban Új kezelési lehetőségek Cholesterol Treatment Trialist Collaboration Metaanalízis, Primer és szekunder prevenciós statinvizsgálatok kiindulási és elért LDL koleszterin értékei Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb 4S - Placebo LDL csökkenés és major vascularis esemény rizikó összefüggése: 1 mmol/l LDL 22% RR 2 mmol/l LDL 40% RR 3 mmol/l LDL 50% RR Minél alacsonyabb, annál jobb The Lancet, 2010; 376(9753): Eseményráta (%) 25 SIM - simvastatin PRA - pravastatin ATV - atorvastatin LOV - lovastatin 4S - SIM 20 szekunder prevenció LIPID - Placebo 15 LIPID - PRA CARE - Placebo CARE - PRA HPS - SIM TNT ATV10 HPS - Placebo 10 TNT-AV80 PROVE-IT - PRA WOSCOPS Placebo PROVE-IT ATV AFCAPS - Placebo 6 5 AFCAPS - LOV WOSCOPS - PRA ASCOT - Placebo ASCOT - ATV primer prevenció (1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2) Elért LDL-C mg/dl (mmol/l) Jones: Tex Heart Inst J, 33(2).June alapján Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version alapján Összefüggés az LDL-C és azatheromavolumen között V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia Adatok az IVUS statin tanulmányokból Atheroma volumen átlagos változása (%) REVERSAL 1 (atorvastatin) ASTEROID 2 (rosuvastatin) REVERSAL 1 (pravastatin) r 2 = 0.97 P < progresszió regresszió (mg/dl) 1,8 2,6 3,1 (mmol/l) Átlagos LDL-C érték 1 Nissen SE et al. JAMA 2004; 291: Nissen SE et al. JAMA. 2006;295: Igen nagy kockázatú kategória Koronáriabetegség + diabetes mellitus 2-es típus, vagy 1-es típus mikro-,vagy makroalbuminuriával, vagy + metabolikus szindróma, vagy + erős dohányzás, vagy + krónikus vesebetegség, vagy + perifériás érbetegség Akut koronária szindróma* változott Iszkémiásstroke* Kritikus végtag iszkémia* *Chértéktől függetlenül intenzív statinkezelés javasolt 2. Nagy kockázatú kategória KOCKÁZATBESOROLÁS 1. Ateroszklerotikus eredetű koronária, vagy cerebrovaszkuláris, vagyperifériás érbetegségek* 2. diabetes mellitus 2-es típus, vagy 1-es típus mikro- vagy makroalbuminuriával 3. krónikus vesebetegség * Lásd a kivételeket az igen nagy és a tünetmentes nagy kockázatban V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1 1

2 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlása Igen nagy kockázatú állapot:* (lásd kockázat-besorolást) Koleszterin(Ch)<3,5 LDL-Ch<1,8 *Akut koronária szindróma, stroke és kritikus végtag ischaemia esetén a Ch értéktől függetlenül intenzív statin kezelés javasolt Nagy kockázatú állapot: Egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek, diabetes mellitus, Krónikus vesebetegség Ch< 4,5 LDL-Ch< 2,5 * Triglicerid<1,7 * HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő) Cardiovascularis tünetektől mentes nagy kockázatú állapot: (lásd kockázat-besorolást) Ch< 5,0 LDL-Ch<3,0 Triglicerid<1,7 HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő) Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat 5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primér terápiás cél az LDL-koleszterin, melynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak), a IV. és V. típusban fibrát. A célérték elérésének prioritása mellett kivánatos az LDL-Ch szint >50 %-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez, intenzív statin vagy kombinációs terápiával. * Non-HDL-Ch másodlagos cél, ha a TG>2,3 mmol/l. Élértéke 0,8 mmol/l-rel nagyobb az LDL-Ch-nél. Lipidcsökkentő kezelés 2013 Statinok Fibrátok Ezetimibe Nikotinsav-származékok Halolaj Statinok Jelenleg Magyarországon 5 féle statin van forgalomban: - pravastatin - fluvastatin - simvastatin - atorvastatin - rosuvastatin Hatáserősség 2

3 Néhány kiválasztott statin farmakokinetikai profilja CYP450 3A4 metabolismus Klinikailag jelentős bomlástermékek Plasma clearance Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Fluvastatin Nem(2C9, 2C19) Igen Igen Nem (2C9) Nem Igen Igen Nem Renális/ Döntően Renális/ Renális/ Relatív hydrophil Igen Nem Nem Igen Hepatoszelektív Igen Igen Igen Igen Mit érdemes még tudni? Az atorvastatinnak 2%-a, a fluvastatinnak 6%-a választódik ki a vesén keresztül ezek preferálandók beszűkült vesefunkció esetén hydrophil(pravastatin, rosuvastatin) vs. lipophil(simva-, atorva-, fluvastatin) statinok Bioavailability 20% 14% <5% NA Fél-életidő* (óra) *Kiürülési T 1/2, a gyógyszeré és a metabolitoké, ha vannak. CRESTOR (rosuvastatin calcium) alkalmazási előirat. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Atorvastatin Calcium alkalmazási előirat 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin alkalmazási előirat, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Fluvastatin alkalmazási előirat Novartis. A sztatinok 6-os szabálya Kik veszélyeztetettek fokozottan a sztatinindukálta miopátia szempontjából? LDL-csökkentés (%) mg +20 mg - 6% - 6% +40 mg - 6% - vesebetegek - hipotireózisos betegek -öröklött izombetegség az egyéni, vagy családi anamnézisben - korábban miopátia más gyógyszerektől - alkoholfogyasztás - megnövekedett plazmaszinttel járó állapotok - Japán és kínai betegek - együttadás fibráttal mg sztatin Statin mellett fellépő májkárosodás nem szükségszerűen! Szignifikáns a normál érték háromszorosa esetén. elsősorban parenchymás májenzimemelkedés A rendszeres laboratóriumi kontroll fontos! Ha a májenzimemelkedést az egységnyi LDL-csökkenéshez viszonyítjuk, a rosuvastatin esetében a legkisebb. %-os változás A statinok korlátai A koleszterinszintézis gátlása esetén a felszívódás kompenzatorikusan megnövekszik ATORVASZTATIN SZINTÉZIS -69% 20mg +48% ABSORPTIO ATORVASZTATIN SZINTÉZIS -76% Lamon Fava et al J Lipid Res : mg +71% ABSORPTIO A statinok hatása a koleszterin felszívódásra dózisfüggő 3

4 Ezetimib A Niemann-Pick C1 like1 protein, ezáltal a koleszterin felszívódásának szelektív gátlószere Mind az entero recirkulációban jelen lévő, mind a táplálékkal felvett koleszterin felszívódását gátolja. Nem befolyásolja a triglicerid, ezáltal a vitaminok felszívódását. Féléletidő: 22 óra Nem indukálja a citokróm p450 rendszert Átlagos csökkenés 6 hét után a kiinduláshoz képest (%) -10% -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80% EXPLORER: eredmények Másodlagos végpont: Lipidparaméterekváltozása 0% Lipidhatás: LDL-C Rosu Eze+Rosu (n=230) (n=118) -57% p < % Pleiotrop hatás: hscrp Rosu Eze+Rosu (n=119) (n=118) -29% p < % hs-crp<3 mg/l 56,7% vs 37,6% EXPLORER=EXamination of Potential Lipid-Modifying Effects Of Rosuvastatin in Combination with Ezetimibe vs Rosuvastatin Alone. Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2007;99(5): Inegy/Ezetrol CV végpontú vizsgálatok Vizsgálat Kezelés Betegek SEAS SHARP IMPROVE- IT Inegy 10/40 vs. placebo Inegy 10/20 vs. placebo Inegy 10/40 vs. 40mg szimvasztatin 1873 tünetmentes aortastenosis LDL-C < 6mmol/l 9438 nephropátiás beteg dialízissel vagy anélkül ~18000 akut koronária szindrómán átesett beteg Primer végpont Súlyos CV (AS + Iszk.) események -4% (NS) Súlyos atheroscl. események -17% p<0,0022 Halálozás, súlyos koronária események, stroke Eredmény: 2014-ben Relatív rizikócsökkenés (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% A statinklinikai tanulmányokban észlelhető reziduális rizikó 34% 24% 29% 24% 37% 24% 15% 37% 36% Az LDL-csökkentés alapú terápia csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót Az LDL csökkentés kedvező eredménye ellenére 60-70% reziduális rizikó marad a Scandinavian Simvastatin Survival Study, end point major coronary events (coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent MI, or reassociated cardiac death); b Cholesterol and Recurrent Events, fatal CHD or confirmed MI; c West of Scotland Coronary Prevention Study, CHD and death from CHD; d Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, death due to CHD or nonfatal MI; e Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, fatal or nonfatal MI; f Heart-Protection Study, nonfatal MI or coronary death; g Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, CHD death or nonfatal MI; h Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, fatal CHD and nonfatal MI CHD=coronary heart disease; MI=myocardial infarction Shepherd J et al. Lancet. 2002;360: ; Downs JR et al. JAMA. 1998;279: ; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: ; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333: ; Sever PS et al. Lancet. 2003;361: ; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7 22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344: ; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: Nikotinsav Niacin/laropiprant(Tredaptiv) HPS-2Thrive study Afternearly fouryearsof follow-up, the combination did not significantly reduce the risk of the combination of coronary deaths, nonfatal MI, strokes, or coronary revascularizationscompared withstatintherapy, but it did significantly increase the risk of nonfatal but serious side effects január, az EMA visszavonta a gyógyszer engedélyét. Új terápiás lehetőségek PCSK9 gátlók MTTP gátlók Antisense oligonucleotid CETP gátlók (dal- anacetrapib) 4

5 PCSK9 inhibítorok PCSK9-ellenes antitest PCSK9: proprotein convertase subtilizin/kexin 9 Egy serin convertase Az LDL-cholesterin receptort bontja gain-of-function mutációk: Fokozott receptor lebontás: FH klinikai képe alakul ki loss-of-function mutáció: sok LDL-receptormarad alacsony lesz az LDL-C szint A PCSK9 exogén hatása: Az LDL-receptorhoz kötődik, a receptor a májsejtbe internalizálódik és lizoszomális degradációra kerül. A PCSK9 endogén hatása: A Golgi-apparátusban keletkező PCSK9 az LDL-receptorhoz kötődve azt a lebomlás irányába viszi, nem adva lehetőséget a receptor membránon való expressziójára. A PCSK9-ellenes antitest lehetőséget ad az LDL-receptor lebontásának megakadályozásával a plazma LDLszint csökkentésére LDLR: LDL-receptor; PCSK9; proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 9-es típus Impact of a PCSK9 mab on LDL Receptor Expression Fejlesztés alatt lévő PCSK9 inhibitorok For illustration purposes only MTTP inhibitorok A VLDL és a kilomikronok az apob apolipoproteinekből, trigliceridekből, koleszterinészterekből és foszfolipidekből állnak össze a májban, illetve a bélhámsejtben. Az MTTP (mikroszomális triglicerid transzfer protein) a koleszterin-észterek és a trigliceridek partikulumba építését végzi. Apo: apolipoprotein; CE: koleszterin-észter; MTTP: mikroszomális triglicerid transzfer protein; PL: foszfolipid; TG: triglicerid; VLDL: very low density lipoprotein MTTP inhibitorok: Lomitapid Cuchel et al: open label dózis kiterjesztő study A betegek alacsony zsírtartalmú diétát kaptak (a kalória 10%-a zsír) Homozyg-Famil-Hiperkoleszt, kiindulási LDL: 15,8 mmol/l Átlagos LDL csökkenés kb. 25% (4 hét alatt a 0,3mg/kg dózissal) ill. 50% (8 hét alatt az 1mg/kg dózissal) ApoB -50% és TG -65% A javasolt feletti zsírfogyasztás gyakoribb székletürítéshez vezetett. Aggodalomra adhat okot: ASAT-ALAT, zsírmáj kialakulása, májcirrhosisveszélye, zsíroldékonyvitaminok hiánya 5

6 ApoB-antiszenz oligonukleotidok A DNS szálak elválása után az antiszenz szálról történik az mrns szintézise. Ez az mrns lesz a citoplazmában a protein szintézis templátja. Az antiszenz oligonukleotidok az mrns-hez kötődve blokkolják a transzlációt. apo B LDL-C ApoB-antiszenz oligonukleotidokmipomersen non-hdl- C Ch TG Mipomersen 300mg/hét 5 hét 50% 50% 50% 40% 40% Mipomersen 200mg/hét 13 hét 35% 35% Mellékhatások: erythema a beadás helyén (90%) emelkedett májenzimek (17%) Fontos szempont, hogy az anti-mrnslegyen specifikus ApoB100-ra (Az ApoB48-at és a kilomikronok képződését ne befolyásolja, ne okozzon zsír malabsorptiót). Alkalmazás HOFH-ban: Igen magas LDL-Cszintek esetén, maximális sztatindózis, epesavkötőgyanták és ezetimib alkalmazása mellett a mipomersenátlagosan további 25% LDL-csökkenéstképes biztosítani. Familhypercholesterinaemiahomozygotaeseteiben is CETP inhibitorok HDL emelő hatás Nyulakban magas a CETP aktivitás Emiatt fogékonyak az érelmeszesedésre A CETP gátlása nyulakban csökkentette az érelmeszesedés kialakulását. Rágcsálókban nincs CETP aktivitás Természetes körülmények között a rágcsálókban nem alakul ki érelmeszesedés Első CETP inhibitor a torcetrapibvolt, azonban az atorvastatinnal szemben végzett vizsgálatot ban le kellett állítani, mert az össz-halálozásszignifikánsan nagyobb volt az ATOR+Torcetrapib, mint az ATOR kezelési csoportban (p=0,007). A nem-halálos CV események gyakorisága szintén nőtt A torcetrapib kezelés káros hatásainak lehetséges okai Systoles vérnyomás kb. 4 Hgmm-el nőtt Általános endothel toxicitás? A-II Aldost Non-funkcionális HDL? Egyéb??? (egyéb CETP-gátlók kipróbálása folytatódott) Újabb CETP gátlók Dalcetrapib (ROCHE) : visszavonták (hatástalanság) Anacetrapib(MSD) : Fázis III vizsgálatok folynak Evacetrapib(Lilly) : Fázis III vizsgálatok folynak 6

7 CETP inhibitorok Anacetrapib (MSD, fázis III. vizsgálatok folyamatban) DEFINE vizsgálat: HDL-C szintjét 138%-kal emelte, Az LDL szintjét 40%-kal csökkentette. A torcetrapibéhoz hasonló mellékhatásokról nem számoltak be. Folyamatban: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipidmodification(REVEAL) beteg. Elsődleges végpont: coronariahalálozás,mi, revascularizáció Időtartam: 4 év. A betegeket anacetrapib(100 mg/nap) illetve placebo ágakra randomizálták(standard terápián felül). Befejezés: Evacetrapib (Lilly, fázis III. vizsgálatok folyamatban) Összefoglalás Ma a statinokés az ezetimibejelentik a koleszterincsökkentés eszközeit a mindennapi gyakorlatban. Legfőbb szabály jelenleg a célérték elérése a kockázatcsökkentés érdekében. A jövőben további hatékony lipidcsökkentőkezelési módok várhatók. 7