Szisztémás sclerosis Prof. Dr. Czirják László PTE, KK, Reumatológiai és Immunológiai Klinika

Szisztémás sclerosis Prof. Dr. Czirják László PTE, KK, Reumatológiai és Immunológiai Klinika

A szisztémás sclerosis (SSc) általános jellemzői Vascularis (kisarteria és capillaris) eltérések Fibrosis Autoimmun jelenségek Végstádium: atrophia + obliterativ vasculopathia Változatos szervi manifesztációk: bőr, tüdő (vascularis/intersticialis), szív, vese, gastrointestinalis tractus, mozgásszervi manifesztációk. Változatos kórlefolyás

Szisztémás sclerosis (SSc) Vasculáris elváltozások Funkcionális - Raynaud jelenség Microcirculációs zavar - Capillaris károsodás, pusztulás Artériás - Vese manifestatio, arteria pulmonalis hypertonia, végtagér-laesiók Autoimmun jelenségek - Antinuclearis antitestek (anti-centrome, anti-topoizomeráz, stb.) Fibrosis Bőr - sclerodactylia, acrosclerosis, diffúz scleroderma Pulmonalis fibrosis Myocardium fibrosis Gastrointestinalis (submucosus) fibrosis (reflux, lassult motilitas, stb.) Végstádium: atrophia + obliteratív vasculopathia

Idő Vascularis károsodás Gyulladás autoimmunitás Strukturális károsodások Dizabilitás Fibrosis Atrófia Obliterativ vasculopathia Szervkárosodások

Szisztémás sclerosis pathomechanizmusa Overlap tünetek (synovitis, stb.) Gyulladás, immunrendszer aktiváció Szöveti fibrosis Szövet atrophia Progrediáló vascularis lesio Ér pusztulás Obliterativ vasculopathia Aktivitás Súlyosság Károsodás Vascularis eltérések Fibrosis Autoimmun jelenségek Végstádium: atrophia és obliterativ vasculopathia

Activity versus damage Medsger TA Jr. Curr Opin Rheumatol 2000 By Denton s group (Royal Free Hospital, London)

A kórkép általános jellemzői Nő-férfi arány: 9 : 1 Általában a 4O-es életévekben kezdődik Fő kezdeti tünetek: Raynaud syndroma Ujj oedema (ízületi határokat nem követi) Sclerodactylia Előfordulási gyakoriság: 0.09% Nincs hullámzó lefolyás Gyulladásos jelenségek gyakran nincsenek Gyakran alattomosan progrediál

Alcsoportok Diffúz cutan systemás sclerosis (dcssc) A Raynaud syndromára jellemző tüneteket a bőrelváltozások egy éven belül követik. A végtagok proximális része (térd-könyök felett) és gyakran a törzs bőre is érintett. A kórkép cardialis, pulmonalis, renalis, illetve gastrointestinalis tünetei korán jelentkeznek, gyakran súlyosak A prognosis kedvezőtlen A betegek 30-40%-ban anti-scl 70 antinuclearis antitestek észlelhetők.

Alcsoportok Limitált cutan systemás sclerosis (lcssc) A Raynaud syndroma az egyéb klinikai tüneteket többnyire évekkel, néha évtizedekkel megelőzi. A sclerodermás bőrelváltozások csak acralisan (kezeken, arcon, alsó végtagon, alkaron) vannak jelen. Subcutan calcinosis, teleangiectasia gyakori. A pulmonalis hypertonia (pulmonalis fibrosissal vagy anélkül) viszonylag késői tünetnek számít. A prognosis jó. Anti-centromer autoantitest pozitivitás gyakori (25-80%).

400 350 300 250 nts 200 150 100 50 0 366 beteg klinikai adatai (1983-2005) Raynaud sy. Tüdő Szív Vese Oesophagus Myositis ACA poz. Anti-topo poz. dcssc lcssc % 100 80 60 40 20 All patients with SSc Heart Lung Kidney 0 0 5 10 15 20 Follow up (year) % 100 80 60 Scl-70 ACA P<0.05 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Görögdinnye gyomor Infectio Malabsorptio Tumor A. pulmonalis hypertonia Tüdő fibrosis 40 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Follow up (year) Czirják et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 59-63. 97 beteg Szív Vese

SSc-val kapcsolatos halálokok

Vascularis jelenségek Raynaud syndroma Arteria pulmonalis hypertonia Scleroderma renalis crisis Perifériás macrovacularis károsodás Microvascularis károsodás Nagy Z. és Degrel P. anyagából

Avascular areák a b

Hemorrhagiák, dilatált capillarisok, megacapillarisok

Fontosabb bőrtünetek Sclerodactylia vagy proximalis scleroderma (MCP vonaltól proximalisan is involvált bőr) vagy diffus scleroderma Bőrfekélyek, amelyek csillag alakú heggel gyógyulhatnak Teleangiectasia Subcutan calcinosis Bőr pigmentatio zavar (hypo- és/vagy hyperpigmentatio)

Bőrvastagodás bőr atrófia Súlyosság = aktivitás + károsodás collagen + intercellular is matrix depositio + oedema = bőrvastagodás condensatio + feszülés, vékonyodás + csökkent vascularisatio = bőr atrófia

Módosított Rodnan-féle bőrpontszám www.eustar.org Budapest course

Ízületi és csonttünetek Izületi contracturák, súlyos kézdeformitások Utolsó ujjperc csontjának resorptiója Subcutan calcinosis Ínhüvely crepitatio ( tendon friction rubs ): diffúz sclerodermára jellemző, korai jel! Polyarthritis (erosiv arthritis)

Korai SSc diagnózisa Diagnosztikus lépések I Vörös zászló - Raynaud sy. - Ujjduzzanat II gyanú 1. Kapillaroszkópia 2. Szerológia(ANA, ENA, TOPO-I, ACA) I. szint További diagnosztikus lépések Oesophagealis manometria/képalkotó vizsgálat Mellkas HRCT (ha indokolt) II. szint

Criteria Sub-criteria Weight Skin thickening of the fingers Puffy fingers 2 (count the highest of the two) Whole Finger, distal to MCP 4 Fingertip lesions (count the highest of the two) Digital Tip Ulcers Pitting Scars 2 3 Telangiectasia 2 Abnormal nailfold capillaries 2 Pulmonary arterial hypertension and/or Interstitial Lung Disease 2 Raynaud s phenomenon 3 Scleroderma related antibodies (any of anti-centromere, anti-topoisomerasei [anti-scl 70], anti-rna polymerase III) 3 TOTAL SCORE: 1. These criteria should not be applied to patients with a firm diagnosis that better explains their manifestations. These diagnoses include nephrogenic sclerosing fibrosis, scleredema diabeticorum, scleromyexedma, erythromyalgia, porphyria, lichen sclerosis, graft versus host disease, pansclerotic morphea, scleredema, and diabetic chieroarthropathy. 2. Patients with an overlap condition or mixed connective tissue disease may be classified as systemic sclerosis. 3. For patients with skin thickening sparing the fingers, the use of the SSc classification criteria should not proceed further and the presence of another disease should be considered. 4. Skin thickening of the fingers and proximal to the metacarpophalangeal joints is a sufficient criterion. If present, the patient is classified as systemic sclerosis without requiring further use of the classification criteria. A total score of 9 or more is classified as systemic sclerosis

Preliminary data from the Very Early Disease Onset in Systemic Sclerosis(VEDOSS)study 516 Patients enrolled into the VEDOSS database VEDOSS Team Marco Matucci-Cerinic Tünde Minier, László Czirják Jaap Fransen, Ulrich Walker

Flowchart of the Very Early Disease Onset of Systemic Sclerosis (VEDOSS) cohort data

New ACR-EULAR classification criteria for systemic sclerosis (2012) fulfilled

Gasztrointestinalis manifesztáció Neuralis károsodás (korai) Simaizom atrophia és fibrosis (késői) Károsodott gastrointestinalis motilitas Oesophagealis, ventricularis és intestinallis dysmotilitas, Oesophagealis reflux betegség Vékonybél bacterialis contaminatio, malabsorptio, pseudoobstrutio Anorectalis dysfunctio incontinentia Dysphagia Gyomorégés Puffadás Obstipatio Diarrhoea Incontinentia 0 10 20 30 40 50 60 70 dcssc lcssc Cohen et al. J Clin invest 1972, Gastroenterology, 1980 (with modifications)

Gastrointestinalis manifesztációk Sicca syndroma (nyálkahártya fibrosis, ritkán valódi Sjögren sy.) Oesophagus dysmotilitas, strictura, reflux Gyomor-vékonybelek motilitaszavara (lassult motilitas) Malabsorptiós syndroma Bacterialis túlnövés Pseudoobstructio Széles alapú colon diverticulumok Teleangiectasia, watermelon (görögdinnye) gyomor (utóbbi vérzésforrás lehet) Incontinentia Primaer biliaris cirrhosis

Pulmonalis manifestatio Diffus sclerodermában (dcssc) gyakori Limitált sclerodermában (lcssc) valamivel gyakoribb Alveolitis / pulmonalis fibrosis Interstitialis pneumonitis Csökkent diffusiós capacitas Bibasilaris fibrosis - diffus fibrosis - lépésméz tüdő Restrictiv ventillatiós zavar Secundaer pulmonalis hypertonia Pulmonalis hypertonia, jelentős parenchymás tüdőbetegség nélkül (primaer pulmonalis hypertoniára emlékeztet) Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PAH- SSc Time (years) PPH 1 2 3 4 5

Cardialis manifesztáció Nagy coronariák betegsége Kisér betegség (csökkent coronaria rezerv) Vasospasmus Primer arteria pulmonalis hypertonia Csökkent bal kamra diastolés funkció Pericarditis Ingerületvezetési-, ingerképzési zavar Jobb szívfél terhelése másodlagos következmény is lehet (elsősorban tüdőfibrosis miatt)

Cardialis manifesztáció Nagy coronariák betegsége Kisér betegség (csökkent coronaria rezerv) Vasospasmus Primer arteria pulmonalis hypertonia Csökkent bal kamra diastolés funkció Kalcium csatorna blokkolók Invazív, aktív megközelítés Kisdózisú diuretikus kezelés Colchicin Antiarrhytmiás szerek (amiodaron) Pacemaker ACE gátlók Pericarditis Ingerületvezetési-, ingerképzési zavar Jobb szívfél terhelése másodlagos következmény is lehet (elsősorban tüdőfibrosis miatt)

121 szisztémás sclerosisos beteg noninvazív vizsgálatát követően: jobb és bal szívfél katéterezés. 8 beteg: revascularisatio (1 bypass, 7 stent) Coronaria betegség (CAD) gyanú PAH gyanú CAD CAD+PAH PAH None CAD CAD+PAH PAH None

Scleroderma renalis crisis Leggyakoribb diffúz sclerodrmában, a kórlefolyás első éveiben Idősebb betegeknél intercurrens bacterialis infectio (következményes exsiccosis miatt) renalis crisist provokálhat A nagyobb adagú korábbi corticosteroid kezelésnek is szerepe van Ha cardialis decompensatio is van, igen súlyos lefolyású Kezelés: a jó tensio control alapvető: ACE gátló adása kötelező, általában kombinált kezelés kell

SSc-myositis overlap syndroma DIFFUSE anti-topoisomerase I (Scl-70) anti-rna polymerase III anti-centromere LIMITED anti-th anti-u3rnp Autoantitestek PM/Scl U1Rnp Ku Fibrillarin OVERLAP anti-u1rnp anti- PM/Scl antiku According to Medsger with modification

Antinuclearis antitestek Anti-nucleolaris Negativ Anti-Scl 70 (anti-topoisomeráz) Egyéb Kis pettyes Anticentromer

Kedvezőtlen prognosztikus tényezők Diffúz bőrfolyamat Magas Rodnan bőrpontszám, kiterjedt bőrfolyamat Belsőszervi tünetek Szív, tüdő, vese, pericarditis Korai belsőszervi manifesztáció jelentkezése dcsscben Férfi nem Idősebb kor Autoantitest profil (topoisomerase I, RNA polymerase I- III, fibrillarin: rossz prognózis; anti-centromer: kedvező prognózis)

Komocsi et al. Komócsi és mtsai Rheumatology 2012

Scleroderma-szerű betegségek Bőr manifesztáció gyakran régionális Acralis részek gyakran nem érintettek Bőrfolyamat: papulosus, nodularis, narancshéjszerű Raynaud jelenség nincs Scleroderma-specifikus autoantitestek nincsenek Scleroderma-capillaris rajzolat nincs Más típusú (vagy hiányzó) belsőszervi tünetel

EULAR terápiás ajánlások Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirják L, Clements P, Denton C, Farge D, Fligelstone K, Földvari I, Furst DE, Müller-Ladner U, Seibold J, Silver RM, Takehara K, Garay Tóth B, Tyndall A, Valentini G, van den Hoogen F, Wigley F, Zulian F, Matucci-Cerinic M. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009; 68: 620-628.

Terápia Az alapbetegség kezelésére úgy általában nincs elfogadott szer. A kezelésnél figyelembe kell venni melyik alcsoportba tartozik, aktív-e a betegség korai tünetekről van-e szó melyik szervi manifestatiót szeretném befolyásolni az immun-mediált gyulladásos reakcióka, a vascularis tüneteket, vagy a kóros fibrosist célozza a therapia

A terápia célja A fibrosis, érkárosodás, autoimmun-gyulladásos jelenségek gátlása A súlyos szervkárosodások (tüdő fibrosis, PAH, szív, vese) Kialakulásának megakadályozása Időben történő kezelése A tünetek befolyásolása Az élettartam meghosszabbítása Jobb életminőség biztosítása Bázisterápia HSCT A szisztémás sclerosis kezelése: www.eular.org ( recommentation )

A terápia célja A fibrosis, érkárosodás, autoimmun-gyulladásos jelenségek gátlása A súlyos szervkárosodások kezelése-megelőzése Kialakulásának megakadályozása Időben történő kezelése tüdő fibrosis, szív, PAH, vese gastronitestinalis Kálcium csatorna blokkolók Cyclophosphamid Prostanoidok, foszfodiészteráz inhib. Endothelin receptor antagonisták Protonpumpa gátlók, ciklikus antibiot. A tünetek befolyásolása ACE gátlók Az élettartam meghosszabbítása Jobb életminőség biztosítása Bázisterápia HSCT Szervspecifikus kezelés A szisztémás sclerosis kezelése: www.eular.org ( recommentation )

Terápia Autolog csontvelő transplantatio (korai, dcssc-ben, ahol pulmonalis manifestatio is van, igéretesnek tünik) Interstitialis alveolitis dcssc-ben illeve lcssc-ben is, ha alveolitis igazolható: korai esetekben cyclophosphamid bolus kezelést érdemes adni. "No drug has been proven totally ineffective until it's been tried in scleroderma." (E. Bywaters).

Terápia Pulmonalis hypertensio kezelésére Prostaglandin származékok (Iloprost) iv adva igen jó tüneti hatás, inhalációs formában is adhatók. Sildenafil ET-1 blockoló szerek (bosentan, stb.)

Terápia Tartós hatásu calcium antagonisták Pentoxyfyllin ACE gátlók Vascularis tünetek kezelésére: alapvető cél a szöveti ischemia kivédése

Terápia Fizikotherapia - igen fontos! Kezek- lábak melegen tartása: ez nagyon fontos! Bőr ulcusok gondos kezelése (anaerob infectio!) A betegek psychés vezetése

Rehabilitáció Komplex megközelítést igényel, nincsenek jól kidolgozott standardok Mozgásszervi kérdések Hideg expositióval kapcsolatos kérdések Bőrfekélyek, ulcusokkal kapcsolatos kérdések Sexualis dysfunctio kezelése Munkahelyi rehabilitatio

SSc-related pulmonary arterial hypertension (I) 1. Two high quality RCTs indicate that bosentan improves exercise capacity, functional class and some hemodynamic measures in pulmonary arterial hypertension. Bosentan should be strongly considered to treat SSc-related pulmonary arterial hypertension. 2. Two high quality RCTs indicate that Sitaxentan improves exercise capacity, functional class and some hemodynamic measures in pulmonary arterial hypertension. At present, sitaxentan may also be considered to treat SSc-related pulmonary arterial hypertension.

SSc-related pulmonary arterial hypertension (II) 3. One high quality RCT indicates that sildenafil improves exercise capacity, functional class and some hemodynamic measures in pulmonary arterial hypertension. Sildenafil may be considered to treat SSc-related pulmonary arterial hypertension. 4. One high quality RCT indicates that continuous intravenous epoprostenol improves exercise capacity, functional class and hemodynamic measures in SSc-related pulmonary arterial hypertension. Sudden drug withdrawal may be life threatening. Intravenous epoprostenol should be considered for the treatment of patients with severe SSc-related pulmonary arterial hypertension.

SSc- digital vasculopathy (Raynaud s phenomenon, digital ulcers) (I) 1. A meta-analysis on dihydropiridine-type calcium channel blockers and one meta-analysis on prostanoids indicate that nifedipine and i.v. iloprost reduce the frequency and severity of SScrelated Raynaud s phenomenon attacks. Dihydropiridine-type calcium channel blockers, usually oral nifedipine, should be considered for first-line therapy for SSc-related Raynaud s phenomenon, and intravenous iloprost, or other available i.v. prostanoids, for severe SSc-related Raynaud s phenomenon. 2. Two RCT indicate that intravenous prostanoids (particularly i.v. iloprost) are efficacious in healing digital ulcers in patients with SSc. Intravenous prostanoids (in particular iloprost) should be considered in the treatment of active digital ulcers in patients with SSc.

SSc- digital vasculopathy (Raynaud s phenomenon, digital ulcers) (II) 3. Bosentan has no proven efficacy in the treatment 3. Bosentan has no proven efficacy in the treatment of active digital ulcers in SSc patients. Bosentan has proven efficacy in two high quality RCTs to prevent digital ulcers in diffuse SSc patients, in particular in those with multiple digital ulcers. Bosentan should be considered in diffuse SSc with multiple digital ulcers after failure of calcium channel blockers and, usually, prostanoid therapy

SSc- interstitial lung disease 1. In view of the results from two high quality RCTs and despite its known toxicity, cyclophosphamide should be considered for treatment of SSc-related interstitial lung disease.

SSc- skin involvement 1. Two RCTs have shown that methotrexate improves skin score in early diffuse SSc. Positive effects on other organ manifestations have not been established. Methotrexate may be considered for treatment of skin manifestations of early diffuse SSc.

Scleroderma renal crisis 1. Despite the lack of RCTs, experts believe that angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors should be used in the treatment of scleroderma renal crisis. 2. Four retrospective studies suggest that steroids are associated with a higher risk of scleroderma renal crisis. Patients on steroids should be carefully monitored for blood pressure and renal function.

SSc- gastrointestinal disease 1. Despite the lack of specific RCTs, experts believe that proton pump inhibitors should be used for prevention of SSc-related gastroesophageal reflux, esophageal ulcers and strictures. 2. Despite the lack of specific RCTs, experts believe that prokinetic drugs should be used for the management of SScrelated symptomatic motility disturbances (dysphagia, GERD, early satiety, bloating, pseudoobstruction, etc.) 3. Despite the lack of specific RCTs, experts believe that, when malabsorption is due to bacterial overgrowth, rotating antibiotics may be useful in SSc patients.