Szisztémás autoimmun kórképek újabb kezelési lehetőségei I. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Klinikai Immunológiai Tanszék Klinikai Immunológia és Allergológia II. Az immunológia és allergológia klinikuma Szakvizsga előkészítő Tanfolyam 2017.05.24. Budapest
Immunmoduláció autoimmun kórképekben Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok
Kórokozók elleni védekezés Különböző adaptív immunválasz Az antigén specifikus T-sejtek clonalis expansiója Az aktivált CD4+T-helper sejtek migrációja a follikulusokba és az antigén expositió helyére
A CD4+T-helper sejtek alcsoportjai Th1: sejt-mediálta immunitás IC baktériumok, vírusok AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Th2: humoralis immunitás paraziták ALLERGIÁS betegségek Th17:Acut gyulladásos válasz szabályozása AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Epithelialis immunválasz innate immunitás Treg: IMMUN DISREGULATIO (IPEX)
A CD4+T-sejt modulok az immunvédekezésben és szabályozásban Module Polarizing cytokine(s) Transcription factor Homing receptor(s) Effector cytokins(s) Target cell Function T H 1 IL-12,IFN T-bet CXCR3 IFN- γ Macrophages Bacteria T H 2 IL-4 GATA-3 CCR4/CRTh2 IL-4,IL-5,IL-13 Eosinophils Parasites T H 17 IL-6,IL-1β,TGF- β ROR-γt CCR6/CCR4 IL-17,IL-22 Neutrophils Fungi Treg? FOXP3 CCR7/CCR6 TGF- β DC/T cells Regulation T FH IL-21 Bcl-6 CXCR5 IL-21 B cells Antibodies Tr1 IL-10? CCR7/CCR6 IL-10 T cells Regulation T H 22 IL-6, TNF? CCR6/CCR10 IL-22 Keratinocytes? Eur.J.Immunol. 2009. 39:2076-2082
Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Haemopoietikus őssejt transplantatio Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Biológiai terápia (célzott terápia)
Modified released prednisone (MR) Lodotra, Napp Pharmaceuticals LTD, UK Rayos, Horizon Pharma, USA Biológiai ritmushoz igazodó, chronotherápia Az éjszakai magas IL-6 szint gátlása RA-ban Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid arthritis (CAPRA 1, 2) MR-P + DMARD Alkalmazása: 22h-kor, étkezéssel Felszívódási idő: 4-6 óra Hypothyreosis, cirrhosis alacsonyabb dózis! Mellékhatás profil = IP-rel, de HQ-al fokozódik a cardiomyopathia, myopathia
Humán Immunglobulin terápia Történeti háttér 1950: im. injekció hypo-gammaglobulinaemiában 1980: iv. alkalmazás - tisztított IgG nagy mennyiségben 1981: PID + ITP Ma: 70% autoimmun és gyulladásos betegségekben 30% szubstitúciós kezelés Imbach P. és mtsai: Lancet, 1981;1, 1228-32
Az IgG molekula szerkezete és kapcsolata az antiinflammatorikus és immunmodulans hatással Fab Antiidiotípusok Antitestek az immunmodulatorikus fehérjékhez (citokinek, kemokinek, receptorok, adheziós molekulák) Antitestek szuperantigénekhez és patogénekhez Természetes antitestek Fc Fagocitózis gátlás Immunkomplexek-FcγR gátlása Az FcγR aktiváló és gátló kötődése GR-kötő affinitás befolyásolása A DC-k érésének és funkciójának szabályozása ADCC gátlás Az antitest fél életidő gátlása az FcRn-n keresztül Komplement-Fc kötődés Az aktivált komplement komponensek target szöveten történő depozíciójának gátlása Sialylalt Fc C típusú lectin receptor (DC-SIGN) a dendritikus sejtekhez kötődik, a szekretált mediátorok hatására az effektor makrofágok aktiválódnak és fokozzák az inhibitoros FcγRII.B expresszióját Az IVIG-ben található egyéb szolubilis proteinek Citokinek Kemokinek Szolubilis citokin receptorok és receptor antagonisták Természetes autoantitestek Gelfand EW: New Engl J Med, 2012, 367:21: 2015-25
Az IgG-Fc-vel kapcsolatban lévő molekulák biológiai aktivitása Gelfand EW: New Engl J Med, 2012, 367:21: 2015-25
A sialylalt Fc antiinflamatorikus aktivitásának potenciális modellje A sialylalt Fc kis mennyiségben fordul elő az IVIG-ben, a makrofágok SIGN-RI-hez kötődik, melynek hatására szolubilis mediátorok szabadulnak fel. A mediátorok az effektor makrofágokhoz kötődnek és fokozzák a gátló hatású Fcγ RIIB aktivitását, melyek kiszoríthatják az antigén antitest komplex bekötődését az aktivált Fc γ receptorokhoz.
Az IgG antiinflammatorikus és immunmodulans aktivitásai Immunglobulin pótlás Fab dependens aktivitás Patogén specifikus antitestek Patogén neutralizáció Toxin inaktiváció Opszonizáció B-sejt proliferáció és Ig szintézis indukciója A CD4+T limfociták számának emelése Myeloid dendritikus sejt aktiváció fokozása Gyulladáscsökkentő kezelés Fab dependens aktivitás Az autoantitestek neutralizációja Proinflammatorikus citokinek neutralizálása Az aktivált komplement komponensek gátlása Interferencia az idiotípus/antiidiotípus hálózattal Az antitest termelés szabályozása A dendritikus sejtek érésének és funkciójának szabályozása Fc-dependens aktivitás A fagocita sejtek (FcγR-dependens) aktivációja Komplement aktiváció A mikroorganizmusok clearance Fc-dependens aktivitás Az FcRn (fokozott autoantitest clearance) Az aktivált FcγR gátlása Az inhibitorikus FcγR II.b expresszió fokozása A sialylalt IgG immunmodulációs hatása A T-reg sejtek fokozása Fab: Antigén kötő fragment Fc: Crystallizáló fragment (B-sejtek, fagociták, komplement aktiváció, mikroorganizmusok clearance) FcγR: receptor az IgG Fc részéhez FcRn: neonatalis Fc receptor Matucci A et al: Front Immun, 2015, 5:690: 1-5
Az idiotípus-antiidiotípus hálózat helyreállítása Jerne féle hálózat: Az antitestképződés szabályozásának immunregulációs mechanizmusa Antigén-specifikus autoantitest Az IgG piros része a könnyű és nehézláncok AGkötő helyeinek variábilis régióját jelzik Az a-itat-k kötődhetnek: - az AG kötő hely IT szekvenciáihoz -B-sejtek felszíni IG kötése -Plazmában cirkuláló AT kötése -Gátló v. neutralizáló hatás - IT determinánsokhoz Ballow M.: J. All. Clin. Immun.2011 Feb;127(2):315-23 M. Kazatchkine et al.:n Engl J Med, 345 (2001), pp. 747 755 G. Dietrich et al: J Clin Invest, 85 (1990), pp. 620 625
Az IVIG anti-idiotípiás antitesteket tartalmaz különböző autoantitestek ellen Sultan Kazatckine: FVIII gátlótestes haemophylia Dietrich Kazatckine: Neutralizáló v. kötő hatás a-fviii AT, a-tg-at, a-dna, ANCA Gm1 gangliozide AT Acetylcholin receptor AT Guillain-Barré sy. CIDP Myasthenia gravis
A membran attack complexek (MAC, C5b-C9) Az aktivált C3b C4b gátlása 1. 2. A C3-C4 E kötődés gátlás a célszövethez C3a- C3b 3. DM: komplement mediált endomysialis microangiopathia, MAC (aktivált C5b-C9) depositio mikroinfarktus az izmokban ischaemia gyulladás perifascicularis atrophia
A citokin termelés befolyásolása Kawasaki betegség: Sta. enterotoxin neutralizálás Proinflamm. citokinek termelésének gátlása / TNFα, IL-1, IFNγ) IL-RA ICAM1 - VCAM1 A gyulladásos cascade különböző lépéseinek szabályozása endothelsejt aktiváció gátlása Takei S. és mtsai: J Clin Invest 1993;91:602-607 Leunk DY: Clin Exp Immunol 1996; 104: 49-54 Hirono K. és mtsai: Pediatr Res 2009; 65: 696-701
Tanyalak Tha-In: Trends in Immunol 2008; Vol. 29. No. 12: 608-615
Az FDA által elfogadott indikációk PID CLL Gyermekkori HIV Kawasaki betegség Allogen csontvelő transzplantáció CIDP Vesetranszplantáció magas antitest titerű recipiens vagy AB0 inkompatibilis donor Multifokális motor neuropathia
Az immunglobulin kezelés hatásos az alábbi kórképekben Az FDA által elfogadott indikációk PID CLL Gyermekkori HIV Kawasaki betegség Allogen csontvelő transzplantáció CIDP Vesetranszplantáció magas antitest titerű recipiens vagy AB0 inkompatibilis donor Multifokális motor neuropathia Gelfand EW: New Engl J Med, 2012, 367:21: 2015-25 Matucci A et al: Front Immun, 2015, 5:690: 1-5 További elfogadott indikációk speciális kritériumokkal Neuromuscularis betegségek GBS SM relabaló, remittáló MG PM-refrakter Polyradiculoneuropathia Lambert-Eaton Myastenia sy. Opsoclonus-myoclonus DM-refrakter Hematológiai betegségek AIHA Parvovírus B19 asszociált súlyos anemia Autoimmun neutropenia Neonatalis alloimmun thrombocytopenia GVHD CMV fertőzés vagy interstitialis pneumonia csontvelő transzplantált betegen Bőrgyógyászati betegségek Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Bullosus pemphigoid Pemphigus cicatricus Epidermolysis bullosa acquisita Toxikus epidermalis necrolysis vagy Stevens-Johnson sy. Necrotisalo fasciitis
Az immunglobulin kezelés hatásos az alábbi kórképekben Speciális kritériumok Biztos diagnózis A szokványos kezelés kudarca vagy kontraindikációja Rapid progresszió van vagy relapszus A progresszió pontos dokumentálása, a felhasznált gyógyszerek dózisának, időtartamának korrekt feltüntetése Gelfand EW: New Engl J Med, 2012, 367:21: 2015-25 Matucci A et al: Front Immun, 2015, 5:690: 1-5 További elfogadott indikációk speciális kritériumokkal Neuromuscularis betegségek GBS SM relabaló, remittáló MG PM-refrakter Polyradiculoneuropathia Lambert-Eaton Myastenia sy. Opsoclonus-myoclonus DM-refrakter Hematológiai betegségek AIHA Parvovírus B19 asszociált súlyos anemia Autoimmun neutropenia Neonatalis alloimmun thrombocytopenia GVHD CMV fertőzés vagy interstitialis pneumonia csontvelő transzplantált betegen Bőrgyógyászati betegségek Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Bullosus pemphigoid Pemphigus cicatricus Epidermolysis bullosa acquisita Toxikus epidermalis necrolysis vagy Stevens-Johnson sy. Necrotisalo fasciitis
Intravénás immunglobulinok Humaglobin Intratect Octagam Privigen liofilizált X liquid X X X tárolhatóság 2-8 C <25 C <25 C <25 C 5% X X X 10% X X X hazai plazmából X részben hazai plazmából X külföldi plazmából (import) X X kromatográfiás tisztítás kationcserélő aninoncserélő anioncserélő stabilizálószer glükóz-monohidrát és glicin glicin maltóz prolin vírusinaktiváló eljárás pasztörizálás SD SD nanofiltráció (20nm) X X oktánsav kezelés X X IgG1 % ~68 57 ~60 67,8 IgG2 % ~29 37 ~32 28,7 IgG3 % ~1 3 ~7 2,3 IgG4 % ~2 3 ~1 1,2 isoagglutinin titer (anti-a) (hemolízis veszélye) 1:64 1:16? 1:64 isoagglutinin titer (anti-b) hemolízis veszélye 1:64 1:8? 1:32 Gyártó Humán BioPlazma Biotest Octapharma CSL-Behring Subcutan készítmények Hizentra 200 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml Gammanorm 165 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml Vivaglobin 160 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml *sd = solvens detergens
Összefoglalás A legtermészetesebb immunmodulans Számos autoimmun és gyulladásos betegségben hatásos RCT-ket nehéz ritka kórképekben kivitelezni Rendelkezésre álló irodalmi adatok klinikai tapasztalat Nagyon kedvező mellékhatás profil (thromboembolia, acut veseelégtelenség)
Az ECP molekuláris megközelítése Kezelésenként a keringő fehérvérsejtek 2-5%-át sugarazzuk be 8-MOP-Furocuomarin A DNS feltöredezése, apoptózis indukálás A sejtmag és a cytosolicus fehérjékben oxidatív reakciók zajlanak
Az UVA-val fotoaktivált 8-MOP hatásai DNS - keresztkötés apoptózis indukció Korai apoptózis bcl-2/bax Késői apoptózis Fas/FasL Direkt sejtmembránt károsító hatás
Az ECP komplex hatása a monocitákon, T-sejteken és a dendritikus sejteken
Az ECP klinikai alkalmazása Az UVA alkalmazása bőrgyógyászati kórképekben GVHD Az UV besugárzás direkt hatása az epidermisben lévő APCs-re CTCL
ECP autoimmun gyulladásos kórképekben 1 típusú diabetes mellitus /szigetsejtek ell. gyull./ Sclerosis multiplex /relabáló-remittáló forma/ Atopiás dermatitis /terápia refrakter esetben/ Gyulladásos bélbetegségek /közepesen súlyos forma/
ECP és Szisztémás Sclerosis Kóros immunaktiváció Fokozott fibrosis A kiserek károsodása Bőr-ízületi tünetek A betegség korai fázisában Randomizált, kettősvak, placebo kontrollált tanulmány(3)
Összefoglalás Az ECP immunmodulans hatásai ismertek apoptózis indukálás, a regulatórikus sejtek aktivációja, a proinflammatorikus citokinek szabályozása Hatásos autoimmun / gyulladásos és malignus betegségekben Nem toxikus Mellékhatásai elhanyagolhatók 1. Papp G, Horváth IF, Baráth S, Gyimesi E., Sipka S, Szodoray P, Zeher M: Scand J. Rheum. 2011;40/3, 205-210 2. Papp G, Horvath IF, Barath S, Gyimesi E, Vegh J, Szodoray P, Zeher M. Clin Immunol. 2012;142/2, 150-159 3. Papp G, Baráth S, Szegedi A, Szodoray P, Zeher M: Clin Rheumatol. Clin Rheumatol. 2012; 31(9): 1293-1299 4. Papp G, Horvath IF, Gyimesi E, Barath S, Vegh J, Szodoray P, Zeher M: Immunol Res. Immunol Research. 2016; 4(2):404-11
Haematopoietikus őssejt transplantáció Allogén Autológ AIB genetikai háttér Csontvelőablatív protokollok
Haematopoietikus őssejt transplantáció Sclerosis multiplex Juvenilis és felnőttkori rheumatoid arthritis Szisztémás sclerosis Szisztémás lupus erythematosus
A dysregulált, autoreaktív immunrendszer eradikálható, és egy új tolerans építhető fel % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr CD3-CD56+ NK cells CD3+CD8+ T cells CD3+CD4+ T cells CD19+ B cells A CD4+ T-sejtek és a B-sejtek száma 150 nap alatt éri el a kiindulási értéket % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD4 naive CD4 central memory CD4 effector memory A CD4+ naiv-sejtek repopulációja hosszabb időt igényel, mint a B-sejteké 100 100 90 90 % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD8 naive CD8 central memory CD8 effector memory CD8 terminally differentiated effector memory % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD19 naive CD19+IgG memory CD19+IgM memory A terminálisan differenciált effektor memoriasejtek még a 2 éves mintákban is magas %-ban kimutathatók Átmeneti emelkedés után a memoriasejtek %-os aránya a tx után 2 hónappal csökken. Ezzel párhuzamosan emelkedik a naiv B- sejtek aránya. 1. M Zeher, G Papp, P Szodoray: Expert Opin Biol Ther 11(9):1193-1201. 2011 2. P Szodoray, L Varoczy, G Szegedi, M Zeher: Scand J Rheumatol 1 2010;39; 1-11 3. Murano PA és mtsai: J Exp Med 2005; 201:805-816 4. Gosselin G és mtsa: Neurotherapeutics 2011;8:643-649
Az ASCT indikációja, eredményei Beválasztási kritériumok, regiszter adatok (European Group for Blood and Marrow Transplantation: EBMT, European League Against Rheumatism: EULAR) Az utóbbi 15 évben 1500 HSTC EBMT / EULAR regiszter: 1000 beteg 900 beteg teljes követési időre vonatkozó analízise elérhető SM: 345 Scl: 175 SLE: 85 RA: 89 JIA: 65 ITP: 37-85%-os 5 éves túlélés - 43%-os progr. mentes betegség periódus - 30%-os komplett remissio - TRM (100 nap): 1% (RA) 11% (SLE-JIA) A korai versus késői eseménymentes túlélés erősségének kalkulációja az ASTIS vizsgálat alapján (Courtesí of J van Laar) Thyndall A.: Hematology 2011; 281-284
Randomizált, kontrollált, prospektív vizsgálatok autoimmun betegségek perifériás őssejt kezelésében Betegség Vizsgálat Típus Kondicionálás Scl ASTIS Lymphoablatív Cyc.+ATG; CD34+ szelektált ASSIST Lymphoablatív Cyc.+ATG SCOT Myeloablatív TBI, Cyc.+ ATG; CD34+ szelektált SLE LIST Lymphoablatív Cyc.+ATG; CD34+ szelektált MS HALT Lymphoablatív Cyc.+ATG ASTIMS Myeloablatív BEAM + ATG RA ASTIRA Lymphoablatív Cyc.
Összefoglalás Heterogén betegségcsoport Egyénre szabott terápia Prevencióban a human kutatások még nem biztatóak Újabb terápiás célpontok keresése Papp G, Boros P, Nakken B, Szodoray P, Zeher M.: Regulatory immune cells and functions in autoimmunity and transplantation immunology. Autoimmune Rev. 2017;16(5):435-444 Zeher M, Papp G, Nakken B, Szodoray P: Hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune disorders: from immune-regulatory processes to clinical implications. Autoimmun Rev. 2017; Accepted for publication
Szisztémás autoimmun kórképek újabb kezelési lehetőségei II. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Klinikai Immunológiai Tanszék Klinikai Immunológia és Allergológia II. Az immunológia és allergológia klinikuma Szakvizsga előkészítő Tanfolyam 2017.05.24. Budapest
Biológiai terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Anti-CD4, anti-cd3, anti-cd20 (rituximab), anti-icam, CTLA-4-Ig (fúziós protein, abatacept-orencia inj.), anti-cd28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás Plazmaferesis immunoadsorpcio I.v. IG Nagy dózisú gammaglobulin Autológ csontvelő átültetés Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Tolerancia indukció Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)
TNF-α Pleiotrop citokin Karmesteri szerep az RA patogenezisében Szerepet játszik a szervezet védekező mechanizmusában Gyulladásos válasz iniciálása és szövetkárosítás
A TNF termelődés biológiája, receptor interakció és szignalizáció Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
A TNF szerepe az RA, CD és Ps patofiziológiájában Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
A TNF antagonisták hatásmechanizmusa Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
Anti-TNF készítmények Human Fab Human Fab humanised Fab Human Fc Human Fc PEG adalimumab Golimumab Certolizumab Murine variable region human TNFR2 Human constant region Human Fc Infliximab Etanercept Nishanthi T. és mtsai Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
Szerkezet Anti-TNF készítmények jellemzői Infliximab Mab Adalimumab Mab Golimumab Mab Etanercept P75TNFR/Fc fúziós protein Teljes human Nem Igen Igen Igen Nem Certolizumab PEG, humanizált Fab fragment Ligand TNF TNF TNF TNF<α3 TNF Molekulasúly (ĸDa) Fél életidő (napok) 150 150 150 150 95 8-10 10-14 12±3 3 14 Adagolási mód és gyakoriság Iv. 0,2 és a 6. héten majd 8 hetente Sc., 2 hetente Sc., havonta Sc., hetente Sc., 2 hetente Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
TNF-gátlók alkalmazása Rheumatoid arthritis Spondylitis ankylopoetica Gyulladásos bélbetegségek Psoriasis Juvenilis idiopathiás arthritis Autoimmun uveitis Relabáló polychondritis aortitissel Beçhet kór pulmonalis artériás aneurysmával
Biológiai készítmény RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Az alkalmazás módja és dózis Indikáció Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) 25 mg sc. 2 x weekly, 50 mg sc. weekly Monoterápia, kombinált terápia 40 mg sc. minden 2 hétben Monoterápia, kombinált terápia Infliximab (Remicade ) Infliximab (Inflectra ) 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten Kizárólag MTX-el kombinálva Kizárólag MTX-el kombinálva Certolizumab (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) 200 mg sc. minden 2 héten Monoterápia, kombinált terápia 50 mg sc. havonta Kizárólag MTX-el kombinálva Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) útmutató a biológiai gyógyszerek használatára Evidencia alapú gyakorlat Technológiai értékelés (TAs) alapú útmutatók Hatás, biztonságosság, költséghatékonyság
Immunogenitás Anti-globulin AT-K Gyógyszerhatás Farmakokinetika Advers reakciók Antitestek típusai: neutralizáló fúziós Fc-régió elleni Fc-neoepitop elleni Az antiglobulin komplexet képez a gyógyszerrel Inaktiváció Lassú kiürülés Antiglobulin AT összefüggése a klinikai hatékonysággal? Antiglobulin AT szint összefüggést mutat az advers eseményekkel (infúziós reakció) A későn forgalomba került készítményekről nincs megbízható adat Terápia: Dózisemelés? ISU th (MTX?)
Az anti-tnf rezisztencia okai Primer A betegség nem TNF dependens Immunogenitás Szekunder További citokin útvonalak Anti-TNF rezisztencia Menekülési útvonal Observatios vizsgálatok eredményei szerint a második a-tnf szer elkezdése előtt javasolt lenne az anti-globulin AT-k vizsgálata Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
Tapasztalatok a monoklonális antitestterápiákkal 1. A betegek 20-30%-a rezisztens 2. Kihagyásuk relapszust okoz 3. Nem per os, hanem injekciós készítmények 4. Költséges 5. Rövid távú mellékhatások (vírusfertőzés, TBC reaktiváció) 6. Hosszú távú mellékhatások? 7. Nem etiopathogenetikai kezelés, nem hoz gyógyulást 8. További lehetőségek az innate immunitás által nyújtott targetek szelektívebb és specifikusabb gátlása
Biológiai készítmények Lefolyás Súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága az egyes biológiai készítmények esetén Súlyos infekciók gyakorisága Szívelégtelen -ségben ellenjavallt Adalimumab Gyors 4.3 / 100 betegév vs 3.0 / 100 betegév a placebo és aktív (kezelt kontroll csoportban) Igen a Certolizumab pegol Gyors 6.0 / 100 betegév vs 2.0 / 100 betegév (placebo) Igen a Etanercept Gyors 6.3% a kezelt RA-s betegekben(48 hónapos kezelési idő) Nem b Golimumab Gyors 5 / 100 betegév vs 6 / 100 betegév kontrollokhoz hasonlítva (1 éves adat) Igen a Infliximab Gyors Nincs megbízható adat Igen a Rituximab Lassú Kb. 4 / 100 betegév Igen c Abatacept Lassú 2.87 / 100 betegév; 1.8% vs 1.0% a placebo csoporthoz képest Nem Tocilizumab (8 mg/kg) Gyors 5.3 / 100 betegév vs 3.9 / 100 betegév a placebo + DMARD csoporthoz képest Nem Forrás: SmPC, a NYHA III-IV, b Nem kontraindikált, de a gyártó nem ajánlja, c NYHA IV. Kiely P. D. W. és mtsai: Rheumatology (Oxford)2012 Jan;51(1):24-31
Biológiai terápia indukálta tüdőérintettség immun-inflammatórikus kórképekben Interstitialis pneumonia (IP) Szokványos IP Nem-specifikus IP Organizáló pneumonia Diffúz alveolaris károsodás Lymphoid IP Sarcoid-szerű betegség Pulmonalis infiltrátumok Hilusi adenopatiák Mediastinalis adenopatiák Granulomatosus pleuralis érintettség Pulmonalis vasculitis ANCA + alveolaris vérzés Necrotizáló pulmonalis csomók Pulmonalis lymphocitás vasculitis Egyéb légzőszervi folyamatok Rhinitis, sinusitis, köhögés Súlyos bronchospasmus Hypersensitív pneumonitis ARDS Ramos-Casals M. és mtsai: Am J Med 2011;124(5):386-94.
Daganatképződés RA-ban fokozott a hajlam a limfoma kialakulására RA + a-tnf kezelés: nem emelte a rizikót Egyértelműen nő a nem melanoma típusú bőrdaganatok gyakorisága Fokozódik a melanoma malignum recidíva BSRBR: 14.000 beteg (2001-2010) 294 tumor 177 117 a-tnf kezelés DMARDs Incidencia: 25.3 / 1000 38.3 / 1000 Incidencia arány 0,58 (95% CI:0,23 1,43)
B-sejt gátlók 1. Rituximab Humanizált monoklonális antitest a B-sejteken expresszálódó CD20 ellen 2. Belimumab (Benlysta) B-sejt aktiváló faktor (BAFF) elleni monoklonális antitest
Interleukin-6 receptor gátlás Tocilizumab: Humanizált IL-6 receptor elleni antitest T-sejt kostimuláció gátlás Abatacept: A CTLA-4 felszíni limfocita marker és IgG módosított Fc-fragmentuma összekapcsolásával képzett fúziós fehérje. Gátolja a CD28/CD86 kostimulációt, így a limfociták aktiválódását.
T-sejt aktiváció: kostimuláció CD28 Kostimulációs molekulák B7 T-sejt APC TCR MHC Rövidítések: APC: antigén-prezentáló sejt MHC: major hisztokompatibilitási komplex TCR: T-sejt receptor Adaptálva: Coico et al, 2003; Abbas and Lichtman, 2005
A ko-stimuláció eredménye CD28 Ko-stimulációs molekulák B7 Proliferáció Túlélés T-sejt APC T sejt aktiváció TCR MHC Interleukin-2 termelés cyclin-aktiváció Citokin termelés Adaptálva: Coico et al, 2003; Male et al, 2006
T-limfocita aktiváció / inaktiváció Apoptózis Anergia Proliferáció Differenciálódás Effektor funkció Sejt-ciklus blokkolása Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001) Immunological synapse between T-cells and APCs1
Mélyülő szakértelem a ko-stimulációs utak modulálásában az autoimmun és daganatos betegségek gyógyításáért Orencia Nulojix Anti-PDL1 Anti-CD40 Anti-LAG3 Yervoy Anti-CD28 Nivolumab Anti-CD137 Anti-CD40L
IL-1 célzott terápia J. Leukoc. Biol. 90;37-47, 2011
RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Rituximab (MabThera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra ) Anakinra (Kineret ) 2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges 8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg (60-100 kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta. Sc 125mg/hét iv. telítéssel vagy nélkül 8mg/kg iv. havonta. Sc 162mg/hét 100mg/nap sc. MTX-el vagy anélkül MTX-el vagy anélkül Monoterápia, kombinált terápia MTX-el vagy anélkül Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, Sc: subcutan
Összefoglalás A célzott terápiák szignifikánsan javították az immun-inflammatórikus betegségek progresszióját A betegek életminősége javult Hiányoznak a standard laboratóriumi tesztek az antiglobulin antitestek kimutatására Szükséges a kezelés optimalizálása és individualizálása