A biológiai kiralitás eredetének sztohasztikus kinetikai modelljei Lente Gábor Debreeni Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Matematikai Modellalkotás Szeminárium,. szeptember 8.
Kiralitás és homokiralitás Királisnak nevezzük azokat a testeket, térbeli szerkezeteket, amelyek saját tükörképükkel nem hozhatók fedésbe Biológiai kiralitás aminosavak (L-enantiomer) fehérjék ukrok (D-enantiomer) poliszaharidok és nukleinsavak Következetesebb jelölésrendszer: R és S Kiralitás és homokiralitás Tükörképi párok EATIOMEREK energetikai szempontból pontosan azonosak A biológiai kiralitás oka sakis kinetikai lehet, vagyis a reakiók sebességi viszonyaival függ össze
Contergan (R)-enantiomer (S)-enantiomer teratogén hatású hatékony szedatívum a szervezetben nagyon gyorsan raemizálódik Abszolút aszimmetrikus reakió: jelentős enantiomerfelesleg kialakulása akirális reaktánsokból aszimmetrikus külső hatások nélkül Királis autokatalízis: kémiai reakió, amelyben a királis termék egyik enantiomere gyorsítja saját keletkezését (de a másik enantiomerét nem) 3
4+ H H HO OH OH Co H H H Co OH H Co OH HO H4Br H H + H H4Br H3 H Co H + Co(HO)6+ Br H királis K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A, 4, 689. enantiomerfelesleg : R S ee = R+S kísérlet K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A, 4, 689. 4
A Soai-reakió OH i-pr Zn H + CHO (S) Et O-toluol (3,7 :,) H + OH (R) K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 3, 4, 85. 37 azonos kísérlet K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 3, 4, 85. 5
..75 Soai-reakió: enantiomereloszlás K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 3, 4, 85. F(x).5.5...5.5.75. x R..75 Soai-reakió: enantiomereloszlás K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 3, 4, 85. F(x).5.5 K. Soai et al. Chirality 6, 8, 479....5.5.75. x R 6
Determinisztikus kinetika d = dt f () : a rendszerben előforduló összes anyagfajta konentráióját tartalmazó vektor, az idő függvénye Egyértelműen meghatározott kiindulási állapot Egyértelműen meghatározott állapot bármely időpillanatban Reprodukálhatatlanság: lényeges, de nem kellő mértékben szabályozott külső tényezők ingadozásának hatására, a kísérletező számára látszólag azonos körülmények között mért különböző eredmények Sztohasztikus jelleg: természeti törvény(ek) következményeként pontosan azonos körülmények között különböző eredmények 7
9Bi ature, 3, 4, 876. t/ =,9 9 év λ =, 7 s Determinisztikus leírás dnbi = λnbi dt Elsőrendű reakió kezdeti állapot: db bizmutmag nbi = e λt 8
Sztohasztikus leírás kiszemelt bizmutmag t idő után még nem bomlott el: e λt elbomlott: e λt exponeniális eloszlás db bizmutmag közül t idő után pontosan m bomlott el: Várható érték: Szórás: e m ( λt ) m ( e binomiális eloszlás µ = ( e σ = ( e λt ) λt λt )e λt ) m Elsőrendű modell sztohasztikus tartománya λt (= ln t / t ½ ).E+.E-6.E-.E-8 45,7 g tömegű Bi 4 Ge 3 O bolométer = 8,8 sztohasztikus tartomány (σ/µ >,) óra mérési idő λt = 4,3.E-4.E+.E+8.E+6.E+4 9
Egy egyszerű királis autokatalitikus modell A B (B R vagy B S ) v = k u [A] d[a] = k dt u [A] k [A]([B R ] + [B S ]) A + B R B R v = k [A][B R ] A + B S B S v 3 = k [A][B S ] d[b dt d[b dt R S ] =, 5k ] =, 5k u u [A] + k [A] + k [A][B [A][B R S ] ] analitikusan megoldható Egy egyszerű királis autokatalitikus modell A B (B R vagy B S ) v = k u [A] A + B R B R v = k [A][B R ] [B A + B S B S v 3 = k [A][B S ] [B analitikusan megoldható R S ] ] λ k [B ] u = + R t k λ λ k[a] + k[a] e λ k λ = [B k + k + u ] [ A] + k[br ] k[bs ] u = + S t k λ λ k[a] + k[a] e ku k ku k
k u = 5 s k = 8 M s V = m 3 kezdeti állapot: [A] =, M [B R ] = [B S ] = végállapot: [B R ] =, M [B S ] =, M molekula átalakulása után: [A] =, M [B R ] =,66 M [B S ] = végállapot: [B R ] =,943 M [B S ] =,57 M Sztohasztikus kinetika P. Érdi and J. Tóth Mathematial models of hemial reations Theory and appliations of deterministi and stohasti models Manhester University Press, 989. Tóth János, Érdi Péter A formális reakiókinetika modelljei, problémái és alkalmazásai A kémia legújabb eredményei 7-35. oldal Akadémiai Kiadó, Budapest, 978.
Sztohasztikus kinetika A B R A B S diszkrét állapot - folytonos idő n: az A molekulák száma reakió előtt (r,s) állapot: pontosan r darab B R és s darab B S molekula van jelen, (n r s) darab A molekula maradt P(r,s,t): annak a valószínűsége, hogy a rendszer t időpillanatban éppen az (r,s) állapotban van A B R v =,5κ u a+ κ ar κu = k u dp( r, s, t) dt + { κ u A B S v =,5κ u a+ κ as / = ( κ + κ r + κ s)( n r + κ ( r u )}( n r s + ) P( r κ = k V A s) P( r, s, t) +, s, t) + + { κ u / + κ ( s )}( n r s + ) P( r, s, t)
Lineáris, elsőrendű, homogén, állandó együtthatós differeniálegyenlet-rendszer dp( t) = M P( t) dt az állapotok száma: ( n + )( n + ) M = rendezőfüggvény: P( t) = P()exp( M t) ( r + s)( r + s + ) f ( r, s) = + r + Q(r,s): annak a valószínűsége, hogy a rendszer a reakió során bármikor áthalad az (r,s) állapoton.e+.e-6 sztohasztikus tartomány α.e-.e-8.e-4.e+.e+8.e+6.e+4 3
α = κ /κ u = 3 f(x) n = n = 5 n = 5..5.5.75. x R Elsőrendű autokatalízis f ( x Diszkrét-folytonos átmenet nagyon nagy részeskeszámra: Γ α Γ Γ α α ( / α ) (/ α) R ) = lim nq( r,s) = xr ( xr ) n,x = r / n r Béta-eloszlás Lente, G. J. Phys. Chem. A, 4, 8, 9475. 4
f(x) eloszlási sűrűségfüggvény α =,5 3 f(x) α =, α =,5 α = α = 5..5.5.75. x R.75 F(x) = x f ( ν ) dν eloszlásfüggvény α =,5 α =, α = F(x).5 α =,5 α = 5.5..5.5.75. x R 5
Magasabb rendű autokatalízis A B R v =,5κ u a+ κ ar ξ A B S v =,5κ u a+ κ as ξ ahol ξ > α = κ /κ u = 5 4 másodrendű autokatalízis α = 4 f(x) 3 n = n = 5 n = 5..5.5.75. x R 6
..75 Illeszkedésvizsgálat: Asakura-reakió másodrendű autokatalízis α = 5,5 4 n = 6, elsőrendű autokatalízis α =,6 F(x).5.5 normál eloszlás σ =,37..35.45.55.65 x R. Illeszkedésvizsgálat: Soai-reakió.75 másodrendű autokatalízis α = 3,8 n = 3, F(x).5.5 elsőrendű autokatalízis α =,6...5.5.75. x R 7
A Frank-modell F. C. Frank, Biohim. Biophys. Ata 953,, 459. A Frank-modell A: nem királis molekula B R és B S : királis tükörképi molekulapár C: nem királis bomlástermék reakióindítás: A B R A B S v = k u [A] v = k u [A] királis autokatalízis: A + B R B R v = k [A][B R ] A + B S B S v = k [A][B S ] kölsönös antagonizmus: B R + B S C v = k d [B R ][B S ] 8
Az enantiomerfelesleg definíiója hagyományos módosított determinisztikus ee = [B [B R R ] [B ] + [B S S ] ] E = [ B ] [B R [A] S ] sztohasztikus (várható érték) ee ee i P i = n i = E E i P i = n i = = {aκ Zárt rendszer számolás differeniálegyenlet-rendszer dp( a, r, s, t) = dt u + arκ + asκ + rsκ d } P( a, r, s, t) + + {( a + ) κ u + ( a + )( r ) κ } P( a +, r, s, t) + + {( a + ) κ u + ( a + )( s ) κ } P( a, r, s, t) + + {( r + )( s ) κ d } P( a, r +, s +, t) ee(t = ) = E(t = ) Végállapot: sak C és B R vagy B S 9
Eloszlások Q(,n,).. κ /κ u =, = n 3 κ d /κ u E értékek = E 4 κ /κ u 4 κ d /κ u 4
Átfolyásos rendszer (CSTR) A-t betápláljuk, A, B, C keverékét elvezetjük E ee Állandó részeskeszám Átfolyási reakió: B R, B S vagy C seréje A-ra (κ f ) B S B S A A A C A, B R, B S, C B R B R Átfolyásos rendszer staionárius állapot az egyes állapotok valószínűsége független az időtől, a staionárius állapot független a kezdeti feltételektől Algebrai egyenletrendszer: nn lineáris egyenlet = {aκ + {( a + ) κ + {( a + ) κ + {( r + )( s ) κ + ( r + ) κ + ( s + ) κ f + arκ + ( a + )( r ) κ + ( a + )( s ) κ P( a, r +, s) + f u P( a, r, s + ) + + ( a r a + ) κ u u d + asκ + rsκ } P( a, r +, s +, t) + f d P( a, r, s) + ( a) κ } P( a +, r, s) + } P( a, r, s ) + f } P( a, r, s) + Állapotok száma: + 3 ( + 3)( + )( + ) nn = = 3 6 Rendezőfüggvény: 3 a a( a + ) f ( a,r,s ) = + a 6 = M P a + a + + 6 r 3r + + r( a ) + + s +
E és ee értékek κu/κf = = E ee κ/κf κd/κf κ/κf κd/κf Lente, G.; Ditrói, T. J. Phys. Chem. B, 9, 3, 737. E és ee értékek κu/κf = = Lente, G. Symmetry,,, 767.
A Soai-reakió sztohasztikus modellje OH i-pr Zn H + CHO (S) Et O-toluol (3.7 :.) H + OH (R) A Soai-reakió kinetikai modellje Reation Reation + z zr k z 9 dr + tr k 3 dr + z zs k z tr dr + k 3b tr 3 zr + zr dr k (zr) ds + ts k 3 ds 4 dr zr k b dr ts ds + k 3b ts 5 zs + zs ds k (zs) 3 drs + trs k 3 drs 6 ds zs k b ds 4 trs drs + k 3b trs 7 zr + zs drs α k zs zr 5 tr + z dr + zr k 4 tr z 8 drs zr + zs k b drs 6 ts + z ds + zs k 4 ts z 7 trs + z drs + zr k 4 trs z 8 trs + z drs + zs k 4 trs z T. Buhse Tetrahedron Asymm. 3, 4, 55. 3
Anyagmegmaradás: Az állapotok száma = + zr + zs + (dr + ds + drs) + z = z + zr + zs + 3 (tr + ts + trs) + (dr + ds + drs + tr + ts + trs) Az állapotok száma: Ezen egyenletrendszer megoldásainak száma (minden ismeretlen nemnegatív egész szám) Az állapotok száma n = = z 4 5 8 9 M Ha n osztható 6 - M( n ) = 3 6 8! 4868 + n 7 8! 4 3 9 8 n 48 96 67454 8 + n 7 334 8! 555 95 46 tal : + n 3 8! 3 n = = z 7 3 5 9 + n 3 8! 5 M 68 3439 597 85 + 4 743n 8 8! 59 5967 6 5338 + n + 8! 5 888 6388559 69769 ~4,7 ~,3 7 39 + n 8! 5 + 4
Az állapotok száma n = = z 3 4 5 6 M 3 9 48 96 8 n = = z 3 4 5 5 M 68 3439 597 743 59 5967 888 7 8 9 34 555 95 46 5 6388559 69769 ~4,7 ~,3 7 Rendezőfüggvény yers erő : az értelmezési tartomány és az értékkészlet teljes felsorolása (8 állapot) Mátrixformalizmus: teljes megoldás mátrixexponeniális függvénnyel 5
6 Időfüggések µ () 4 ee µ () 5 ee % % t (s) Enantiomereloszlás végállapotban. P. 6 4 4 6 s ee n r 6
Monte Carlo (MC) szimuláió Eloszlások közelítése nagy számú egyedi szimuláióval A Természet nem old meg differeniálegyenleteket, hanem MC szimuláiót végez MC szimuláió a Soai-reakióban agyon lassúúúúúúúúúúúúúúúúúúúú... Reation v = Reation v = + z zr + z zs k z k z dr + tr tr dr + k 3 dr k 3b tr 7 78 zr + zr dr k (zr) 357 ds + ts k 3 ds dr zr k b dr 355 ts ds + k 3b ts zs + zs ds k (zs) 6 drs + trs k 3 drs 7 ds zs k b ds 6 trs drs + k 3b trs zr + zs drs drs zr + zs α k zs zr k b drs 3 3 tr + z dr + zr ts + z ds + zs trs + z drs + zr trs + z drs + zs k 4 tr z k 4 ts z k 4 trs z k 4 trs z 9 4 = 6 9 ; z =, ; V =,9 m 3 7
Gyorsító trükk Új változó: mr = zr + dr (hasonlóan ms = zs + ds) [ m / ] i r k AV m r! i i = k i b i!(mr i)! dr = [ m / ] i r k + AV m r! i = kb i!(m i)! r i zr = mr dr 8
. A Soai-reakió MC szimuláiója.75 F(x).5.5 zr and zs molekula képződéséig ismétlés: 4694..45.5.55 x R..75 A Soai-reakió MC szimuláiója Binomiális eloszlás P( m) =. 5 m F(x).5.5 zr and zs molekula képződéséig ismétlés: 4694..45.5.55 x R 9
Determinisztikus folytatás Determinisztikus differeniálegyenlet-rendszer A kezdeti érték az MC szimuláió végeredménye em jósol kimutatható enantiomerfelesleget makroszkopikus nagyságú anyagmennyiségekre!!! Ez a következtetés nem változik, ha bármely paraméter -3 nagyságrenddel változik 4 Determinisztikus folytatás. A Soai-reakió MC szimuláiója 3.75 F(x).5 ee % [] =, M [z] =, M.5 [zr] =,78 8 M [zs] =,9 8 M zr and zs molekula képzodéséig ismétlés: 4694..45.5.55 x R 4 8 t (ps) 3
Összefoglalás Sztohasztikus kinetika: ritka, de esetenként feltétlenül szükséges a kémiában A biológiai kiralitás kialakulásában a királis autoktalízis szerepe Kísérletileg mért és elméletileg levezettet eloszlások összehasonlításának jelentősége 3