Sikertelen terhességek immunológiai háttere Újabb terápiás lehetôségek Fülöp Vilmos IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF PREGNANCY FAILURES NOVEL THERAPEUTIC APPROACHES A visszatérô vetélés és az in vitro fertilizáció utáni beültetés sikertelensége a nôk millióit érinti évente. Az orvostársadalom komoly problémája, hogy az esetek mintegy 75%-ában az oki tényezô soha nem derül ki. Tekintettel arra, hogy a habituális vetélésnek több, anatómiai, morfológiai, genetikai, belgyógyászati bakteriológiai, valamint immunológiai oka is lehet, az ez irányú kivizsgálások elkerülhetetlenek. Az immunológiai háttér egyrészt autoimmun betegségekhez, másrészt immunregulációs patológiai jelenségekhez köthetô. Az immunológiai háttér felderítésére irányuló és a mai gyakorlatban alkalmazott vizsgálatok, illetve vizsgálati területek jelentôségének rövid tárgyalása után az újabb, fôleg immunológiai megalapozottságú terápiákat ismertetem: az eddigi eredmények általánosságban azt mutatják, hogy az immunglobulin-készítmények biztonsággal alkalmazhatók a terhesség alatt. Immunvetéléses eseteinkben e terápia hatékonysága 93,5%-os volt. A partnerspecifikus thrombocytakészítmény csak meghatározott, igazoltan immunológiai hátterû esetekben alkalmazható, az intravénás immunglobulin (IVIG) kezelések alternatívájaként. A terápia monitorozása, vagyis az IVIG funkcionális hatékonyságának megítélése az anyai vérsavóban az FcR-blokkoló ellenanyag meghatározásával történhet. A funkcionális százalékos blokkolóérték alapján a dózis és a beadások száma módosítható. habituális vetélés, auto- és alloimmun háttér, immundiagnosztika, immunterápia Recurrent miscarriage and failure of in vitro fertilization and embryo transfer affect millions of women annually. It is one of the great problems of the medical community that in as many as 75% of these failures their cause is never established. Considering that recurrent abortions may have several causes including anatomical, morphological, genetic, medical, bacteriological as well as immunological abnormalities it is inevitable to pursue these kinds of examinations and tests. One part of the immunological background can be explained by autoimmune diseases while the other part of it is associated with immunopathological factors. Currently available practical testing batteries that can directly assess immunological background, as well as their importance are covered. Recently developed and mainly immunology based treatments are also described. The results generally show that immunoglobulin products can be used safely in pregnancy. In the author's institute the efficacy of this therapy has been 93.5% in cases of immune-mediated abortion. As an alternative to intravenous immunoglobulin (IVIG) therapies, partner specific platelet suspension can be used only in selected cases with proven immunological background. Therapy monitoring, that is, assessment of the functional efficacy of IVIG is possible by determining FcR blocking antibodies in the maternal serum. Based upon the functional percentage of serum blocking activity the dosage and number of treatments can be changed. recurrent abortion, autoimmune and alloimmune background, immunodiagnostics, immunotherapy dr. Fülöp Vilmos (levelezési cím/correspondent): Állami Egyészségügyi Központ, Szülészeti és Nôgyógyászati Osztály, Budapest/State Health Center, Department of Obstetrics and Gynecology; H-1062 Budapest, Podmaniczky utca 111. E-mail: fulopvilmos@freemail.hu Érkezett: 2008. április 16. Elfogadva: 2008. július 15. Fülöp: Sikertelen terhességek immunológiai háttere LAM 2008;18(12):851 855. 851
Afelismert terhességek egynegyede vetéléssel végzôdik, és az összes praeembrio kétharmada elhal, még mielôtt a terhesség tényét felismernék. Az ismétlõdõ vetélés és az in vitro fertilizáció utáni beültetés sikertelensége a nôk millióit érinti évente (1). Az orvostársadalom egyik legnagyobb problémája, hogy az esetek mintegy 75%-ában az oki tényezô soha nem derül ki (2). Ismétlõdõ vetélés Hagyományosan értelmezve akkor beszélünk visszatérô (habituális) vetélésrôl, ha a nôbetegnek ugyanattól a partnertôl három egymást követô vetélése volt és nincsen több, mint egy élveszülése. Ha ezt a definíciót használjuk, akkor ez a kórkép a lakosság egy százalékát érinti (1). Az utóbbi években részben az új tudományos felfedezéseknek, részben a betegek nyomásának hatására azokat a nôket is habituális vetélôként tartják számon, akiknek csak két egymást követô vetélése van és nincs több, mint egy élveszülése (3). Ily módon az ismétlõdõ vetélés elôfordulásának gyakorisága a népességben 3-5%-ra emelkedik. Ha egy nô egy sporadikus vetélésen esett át, 80% az esélye arra, hogy a következô terhessége sikeres lesz. Ebben az esetben elegendô az empátia és a terhességvállalási hitben történô megerôsítés, egyéb vizsgálatokra és kezelésekre általában nincs szükség. Amennyiben egy vetélés után a második terhesség szintén vetéléssel végzôdik, akkor a nônek 70% esélye van arra, hogy a következô terhessége sikeres lesz. Ha a nô sorsa még szerencsétlenebb és három egymást követô vetélésen esett át, 40-50% az esélye arra, hogy a következô terhessége sikeres lesz (2). A habituális vetélések ismert okai a következôképpen csoportosíthatóak (4): immunológiai, thrombophiliával kapcsolatos, hormonális, fertôzéses eredetû, anatómiai, kromoszómaeredetû, környezeti hatásokból eredô. E közleményben röviden áttekintem az immunológiai okokat. Immunológiai háttér Hazánkban a visszatérô spontán vetélések diagnosztizálásának és kezelésének az Állami Egészségügyi Központ (ÁEK) és az Országos Vérellátó Szolgálat (OVSZ) jelenleg a fô központja. A projekt vezetôje prof. dr. Petrányi Gyôzô akadémikus, prof. dr. Fülöp Vilmos a diagnosztizálás és kezelés országos koordinátora. Kollaborációban már a szegedi és pécsi egyetemen is centrumszerûen folynak vizsgálatok és kezelések. Az ország egyes régióiban (elsôsorban az orvosegyetemeken) folyamatban van a kiképzett orvos vezetésével mûködô centrumok létrehozása. Jelenlegi ismereteink szerint a magzat jelenlétének fiziológiás immunológiai felismerése nem egyszerûen nem káros, de feltétlenül szükséges is ahhoz, hogy beinduljanak azok a mechanizmusok, amelyek a továbbiakban megvédik a magzatot az anyai immunrendszer támadásaitól (1, 5). A visszatérô vetélés kóros Th1-dominanciája: A T- lymphocyták Th (helper) 1-sejtekre és Th2-sejtekre oszthatók. A Th1-sejtek interleukin-2-t (IL-2), interferon-γ-át (IFN) és tumornekrózis-faktor-β-át (TNF) szintetizálnak, és a sejtes immunitást indukálják. A Th2-sejtek IL-4-et, IL-5-öt, IL-6-ot, IL-10-et és IL-13- at termelnek, és az ellenanyagok produkcióját mozdítják elô. A fejlett világban immunrendszerünk a Th2 felôl inkább a Th1-domináns irányba tolódott el. Az okot elsôsorban a modern betegségek természetében kell keresnünk. A közegészségügyben megtett jelentôs elôrelépéseinknek köszönhetôen manapság sokkal nagyobb valószínûséggel fertôzôdünk vírusokkal, mint nagyobb méretû parazitákkal. A vírusok elleni védekezéshez Th1-dominancia szükséges, míg a paraziták eliminálásához a Th2-túlsúly elengedhetetlen. Immunrendszerünk tehát mindent összevetve jól mûködik. Igaz, néhány jelentôs szituációban, ilyen például a szervtranszplantáció, a Th1-dominancia hátrányunkra válik (4, 6). Bizonyára elgondolkodtató, hogy a szervtranszplantáció miért fontos számunkra, amikor a terhességrôl, vetélésrôl és a sikertelen in vitro fertilizációt (IVF) követô beültetésrôl beszélünk. Kiderült, hogy a Th1- dominancia vagyis másképpen a Th1 citokinek kóros mennyisége nemcsak a beültetett szövet kilökôdésével, hanem az elsô trimeszterbeli vetéléssel és az IVF-beültetés sikertelenségével is összefüggésben áll. Egyre inkább elfogadott, hogy a terhesség sikere a szervtranszplantációhoz hasonlóan attól függ, hogy az immunrendszer átbillen-e a Th1-túlsúlyról a Th2- túlsúly irányába. Egyre jobban körvonalazódik az a mechanizmus, amelynek eredményeképpen a Th1- túlsúly vetéléshez vagy az embrió beágyazódásának sikertelenségéhez vezet (4, 6). Korai stádiumban, a kritikus elsô trimeszterben, a beágyazódás körüli deciduában, a placenta trophoblastsejtjeiben, a lokális immunfunkciókban és több humorális faktor egyensúlyában bekövetkezô változások mellett az anya szisztémás immunrendszere a Th1- domináns állapotból átvált egy összehangolt Th2- túlsúlyra. A Th2-túlsúly nagymértékben hozzájárul ahhoz, hogy az anya immunrendszere tolerálja az embriót és a magzat a terminusig a méhben fejlôdjön. Néhány nônél azonban ismeretlen okokból nem következik be ez a Th1-Th2 váltás, s ez hozzájárulhat a magzat kilökôdéséhez. 852 LAM 2008;18(12):851 855. Fülöp: Sikertelen terhességek immunológiai háttere
A feltételezett TLX/MCP/CD46 másodlagos alloantigénrendszer: Normális terhesség esetében a házaspárok eltérnek például a TLX-alloantigénekben, míg a vetélôk megegyeznek. Ez utóbbiaknál nincs alloantigén-különbség, ami indukálná a protektív védelemben szerepet játszó blokkoló ellenanyag termelôdését. A blokkoló (EAI) ellenanyag ugyanis valószínûleg részt vesz a magzatnak az anyai humorális immunreakció és komplementkárosító hatásával szembeni protektív immunregulációjában (7, 8). Blokkoló antitestek: Ezek az ellenanyagok (FcγRIIblokkoló) az effektor funkció hiányában nem károsítják az antigént hordozó sejtet, képesek azonban az antigénhez való kapcsolódásra, ilyen módon elfedve az antigént a valóban hatékony és károsító celluláris immunválasszal szemben. Habituális vetélô nôk szérumában vagy nincsenek jelen, vagy alacsony a szintjük (9). Természetes ölôsejtek: Vajon szerepük van-e a természetes ölôsejteknek (natural killer, NK) a habituális vetélésben? Ismert, hogy az NK-sejtek a veleszületett immunválasz részei; úgy védik a szervezetet a vírus- és bakteriális fertôzések ellen, hogy nincs szükségük elôzetes szenzitizációra. A normális terhességben megfigyelt szisztémás gyulladásos válasz analizálása során kiderült, hogy humán vonatkozásban az NK-sejtek számát és aktivitását következetesen alacsonynak találták. Úgy tûnik, hogy ez megegyezik azzal a koncepcióval is, hogy a normális terhesség Th2-jelenség. További kísérletek azt mutatták, hogy az NK-sejtek nem egyedül felelôsek a vetélésekért. Vizsgálatok igazolták ugyan, hogy az NK-sejtek depléciójával csökken a vetélések száma, de más sejtvonalak így a makrofágok számának csökkentése ugyanúgy javította a vetélési arányt. Ez hamarosan tudományos értelmezést nyert, hiszen a makrofágok és az NK-sejtek ugyanannak az immunválasztípusnak a fontos részei. Ezt az immunválaszt ma Th1-nek nevezzük (1, 2, 10). A citotoxikus lymphocyták aktivitása: A partnerspecifikus CTLpf (CTLpf: citotoxikus T-lymphocyta-elôalakgyakoriság) szerepet játszik az ismeretlen eredetû habituális vetélésben. Kiderült, hogy az egészséges, terhességmegszakításon átesett kontrollcsoporttal öszszehasonlítva a nagyon magas citotoxikus T-sejt-aktivitásokkal egyidejûleg a partnerspecifikus CTLp gyakoriságában mintegy tízszeres emelkedés figyelhetô meg az ismétlõdõ vetélésekben szenvedô nôk esetében. A partnerspecifikus CTL-ek a többszörös vetélések során jelen lévô partnerantigének hatásának eredményei lehetnek, és ez nem zárja ki azt a lehetôséget sem, hogy egy harmadik partner sejtjeivel szembeni CTLpf-aktivitás is bekövetkezik (11). Regulátor T-sejtek: A regulátor T-sejtek két csoportra bonthatók: a Treg- és a Tr1-sejtekre. Úgy tûnik, hogy mindkettô kiemelkedô szerepet játszik az anyai-magzati tolerancia fenntartásában és a vetélés megakadályozásában (4). Progeszteron indukálta blokkolófaktor: Általánosságban elmondhatjuk, hogy az aktivált lymphocyták által a progeszteron hatására termelt progeszteron indukálta blokkolófaktor (PIBF) szérumkoncentrációja összefüggést mutat a terhesség kimenetelével, s a fehérje hiánya együtt jár az NK-aktivitás fokozódásával és a terhesség következményes megszakadásával (1, 12). Autoimmun betegségek: A visszatérô vetéléssel kapcsolatban a primer antifoszfolipid-szindróma (APS), az autoimmun thyreoiditis (Graves-kór, Hashimotothyreoiditis), a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és az 1-es típusú cukorbetegség a legjobb példák arra, amikor egy autoimmun betegség káros hatású a terhességre: ez magában foglalja a visszatérô vetélést, az elégtelen magzati növekedést, a méhen belüli elhalást, továbbá a terhesség alatti komplikációkat, így a praeeclampsiát. Az aktív betegséget a kórképektôl függôen szteroiddal, tiroxinnal és inzulin alkalmazásával kezelik. Ha más markerek így a lupus antikoaguláns vagy az antikardiolipin antitest is jelen vannak, akkor heparin és acetilszalicilsav használata is indokolt. E betegségek hatékony kezelése általában erre kijelölt centrumokban multidiszciplináris együttmûködés keretében lehetséges (6, 13). Immunológiai tesztek Antifoszfolipid-ellenanyagok: Ezeknek az ellenanyagoknak a tesztelése döntô jelentôségû, mivel az antifoszfolipid-szindróma a habituális vetélés jól ismert és kezelhetô oka. Az antifoszfolipid-ellenanyagok (apl) családja körülbelül 20 olyan autoantitestet foglal magába, amelyek a negatív töltésû foszfolipidkötô fehérjék ellen irányulnak, de ezek közül az ellenanyagok közül igazán csak kettônek van klinikai jelentôsége: a lupus antikoagulánsnak és az antikardiolipin-antitesteknek (ezek az IgG és IgM, de nem az IgA alosztályok) (14, 15). Antinukleáris ellenanyagok: Bár az antinukleáris ellenanyag (ANA) vizsgálata hasznos része lehet az olyan kórállapotok szûrésének, mint az SLE, de egyedül az ANA rutinvizsgálata nem igazán célszerû habituális vetélésekben, mivel az ANA nem specifikus a lupusra: más autoimmun betegségben és még néhány teljesen egészséges ember vérében is megtalálható. A legspecifikusabb laborvizsgálat az SLE diagnosztizálására, a dupla szálú DNS elleni antitest (anti-dsdna). Az anti-dsdna-vizsgálatot minden esetben el kellene végezni, ha a beteg ANA-pozitív és felvetôdik a lupus lehetôsége (2, 4). Egyéb autoimmun ellenanyagok: Az orvosok és a kutatók egy ideig azt feltételezték, hogy a pajzsmirigybetegségekkel összefüggô terhességi komplikációk hátterében az anyagcserezavar áll. Az elmúlt 10 évben azonban nyilvánvalóvá vált, hogy azoknál a nôknél is gyakoribb a meddôség és a habituális vetélés, akiknek vérében keringô antitireoid-antitestek (antitireoid peroxidáz: anti-tpo) és antitireoglobulin (anti-tg) mutatható ki, de hiányoznak a kóros pajzsmirigymûködésre utaló klinikai tünetek és laboratóriumi értékeik is normálisak. Éppen ezért komolyan megfontolandó, hogy ezeknél a nôknél inkább az immunológiai diszfunkció, mintsem az anyagcserezavar a felelôs az infertilitásért és a visszatérô spontán vetélésért (2, 4). Fülöp: Sikertelen terhességek immunológiai háttere LAM 2008;18(12):851 855. 853
Humán leukocytaantigén-tipizálás: A habituális vetélésekben vitatottak a szülôk közötti fokozott HLAegyezésre és ennek szerepére vonatkozó bizonyítékok. A közölt publikációk közel 50%-a arra utal, hogy fokozott a szülôk között a HLA-azonosság, míg a publikáció másik fele eltérôen vélekedik. Valószínû, hogy néhány zárt közösségben, ahol a vérrokon házasságok nagy számban fordulnak elô, a fokozott HLA-egyezés egyfajta kockázati tényezô lehet habituális vetélésre, valószínûleg a kóros recesszív gének felhalmozódásának köszönhetôen (16, 17). A diagnosztikus vizsgálatsorozat elemei Mai tudásunk szerint a HLA-tipizáláson és a HLAantitestek jelenlétének meghatározásán túl az alábbi speciális tesztek alkalmazhatók ahhoz, hogy megközelítôen teljes képet kaphassunk a gyermekvállaló nô immunológiai állapotáról, és arról, hogy vajon alkalmas-e a kezelésre. Az alábbi kulcsfontosságú immunológiai paramétereket mérjük (4, 10): 1. A trophoblast jelenléte által kiváltott IL-10-termelés: A teszt méri az anyai vérsejtek trophoblast jelenléte által indukált Th2 citokinjének, az IL-10-nek a termelését. 2. Anyai szisztémás Th1-aktiváció: A vizsgálat az áramlási citometria módszerével végezhetô öt hatékony tesztet tartalmaz, ezek együttesen az immunrendszernek a Th1-es válaszban részt vevô legtöbb funkcióját vizsgálják. Mindegyik sejttípusnak, amit vizsgálnak, kiemelkedô a szerepe a Th1 immunválasz kiváltásában vagy fenntartásában. E vizsgálatok során a következô sejteket azonosítják és számolják a sejtfelszíni differenciálódási antigének/markerek jellegzetes megoszlása alapján: NK-sejtek: A teszt egyrészt teljes NK-sejtszámot mér, másrészt megállapítja az NK-sejtek egy bizonyos alcsoportjának, az uterinalis NK-sejteknek a számát is. Ez az alcsoport rövid ideig kering a perifériás vérben, majd elfoglalja helyét a méhnyálkahártyában. Makrofágok, illetve monocyták: A makrofágaktiváció a Th1 immunválasz általános jelzôje. A makrofágok az immunrendszer nagyon fontos, sokoldalú, szövetekben többek között a méhben is megtalálható sejtjei. A monocyták a makrofágok vérben keringô formái, Th1-citokinek termelésére képesek. A makrofágaktiváció az aktív Th1-immunválasz jele, és a visszatérô vetélés elôhírnöke. Dendritikus sejtek (DC): Két dentritikus sejttípus ismert: a DC1 és a DC2. A DC1 a Th1-irányba, a DC2 pedig a Th2-irányba differenciálja a naiv T-sejteket. A DC1 és a DC2 könnyen elkülöníthetôek egymástól felszíni markereik alapján. Ezek a felszíni markerek igen összetettek, ezért itt nem részletezzük azokat. A specifikus CD-markerek kombinációjával kiszámítható a DC1/DC2 arány. Th1- és Th2-sejtek: A szigorú tudományos nevezéktan szerint a Th1, Th2 és Th3 arra utal, hogy a Thlymphocyták milyen citokinmintázatokat termelnek. E tesztpanelben elsôsorban a Th1- és Th2-lymphocytákat vizsgálják. Mint a dentritikus sejtek esetében is, a Th1- és Th2-sejtek azonosításához használt markerek igen összetettek. Regulátor T-sejt: A regulátor T-sejtek egyedi és kiemelkedôen fontos szerepet játszanak az immunválaszok gátlásában vagy visszatartásában, függetlenül attól, hogy az Th1 vagy Th2 típusú. A regulátor T-sejtek további két csoportra bonthatók: a Treg- és a Tr1- sejtekre. 3. A sejtközvetített citotoxicitás funkcionális tesztjei: A celluláris immunológiai vizsgálatok keretében in vitro, korlátozott hígítási tesztrendszerben meghatározzák az anyai vérben az apai lymphocytákra specifikus citotoxikus T-lymphocyta-prekurzorok gyakoriságát (CTLpf-teszt), valamint ezek citotoxikus aktivitását, sejtközvetített citotoxicitási teszttel. Az immunológiai hátteret az 1:20 000-nél magasabb CTLp-frekvencia esetén valószínûsítik. 4. Az FcγR-blokkoló ellenanyagszint mérése: A habituális vetélôkön az FcgRII-blokkoló-aktivitás mérésére a vörösvérsejt-ellenanyag rozettagátlás módszerét (EAI) használják. 5. Nem MHC TLX-B alloantigén meghatározása: A TLX típusnak különösen házaspároknál és donorspecifikus transzfúzió elôtt lehet jelentôsége. A tipizálás során a vizsgálandó személy B-lymphocytáit inkubáljuk a különbözô specificitású TLX-szérumokkal. A specificitás a különbözô alloszérumok (EAI%) blokkolása alapján állapítható meg. Újabb terápiás lehetôségek a visszatérô vetélés kezelésében Immunterápia Intravénás immunglobulin- (IVIG) terápia Kétségtelen, hogy az immunglobulin-készítmények immunmodulációs hatásúak. Ennek következtében már a hivatalos indikációk közé is felvettek több autoimmun betegséget, valamint a szteroidrezisztens szervtranszplantációs kilökôdési reakciót. Mivel az IVIG-készítmények poolokból kerülnek kiszerelésre, az immunglobulinok funkcionális sajátságai különbözôek lehetnek, s ez hozzájárulhat az egyes készítményekkel való kezelések bizonytalan klinikai eredményeihez. Megjegyzendô, hogy az IVIG-terápia meglehetôsen drága is, de jól kontrollált körülmények között kívánatos a kezelések kiértékelése és az ezzel kapcsolatos vizsgálatok folytatása. Az eddigi eredmények általánosságban azt mutatják, hogy az immunglobulin-készítmények biztonsággal alkalmazhatók a terhesség alatt. IVIG-kezelés esetén inaktivált és biztonságilag tesztelt készítmények használatával kizárható a vírusinfekció veszélye. Az IVIG-terápia terhességvédô hatását több ponton fejtheti ki (1, 4, 18): Legvalószínûbb és leginkább elônyös hatása lehet blokkoló ellenanyagok bejuttatásával, a célsejteken 854 LAM 2008;18(12):851 855. Fülöp: Sikertelen terhességek immunológiai háttere
található antigén lefedése révén az effektor funkció, azaz az NK-mediált lízis gátlása. Citokineket vagy azok receptorait neutralizáló ellenanyagok bejuttatása révén befolyásolhatja a nem kívánt citokinegyensúlyt. Eltávolíthatja az immunkomplexeket. Csökkenti az autoantitestek termelôdését. Indirekt adatok arra is utalnak, hogy az immunterápia helyreállítja a csökkent Treg-sejtek mûködését, és elôsegíti a hiányzó perifériás tolerancia létrehozását a magzaton kifejezett idegen alloantigénekkel szemben. Ez a folyamat párhuzamosan zajlik a Th1/Th2 citokinprofil Th2-irányba való eltolódásával. Hazánkban 2000. augusztus 1. 2007. május 10. között összesen 120 olyan házaspár került habituális vetélés miatt a Habab (a habituális abortuszból) programba, akiknél az alapellátó intézmény nem találta meg a visszatérô spontán vetélés kiváltó okát. Az immunológiai abortuszra gyanús betegek közül 66 esetet szûrtek ki, és részesítettek intravénás immunglobulin terápiában. Az utólag is igazolt immunvetélés eseteiben a terápia hatékonysága 93,5%-os volt (19, 20). A klinikai eredmények ismeretében két szakmai szempontot érdemes külön kiemelni. A nemzetközi tapasztalatok és összehasonlítások szerint az általános habituális vetélô esetek vegyes terápiás próbálkozásai során 50-60%-ban érhetô el eredmény anélkül, hogy a patológiai hátteret részletesen tisztázták volna. A jelen programban az új elem az alloimmun háttér elkülönítésére kidolgozott módszertani algoritmus, amely alapvetônek látszik az eredményes immunterápia indikációjához. A másik szempont a terápia hatékonyságának monitorozására alkalmazott módszer, amely a bizonyításon alapuló terápia megítéléséhez nyújtott szempontot (20). Immunológiai tolerancia indukálása partnerspecifikus thrombocytakészítménnyel Az eljárás csak meghatározott, igazolt immunológiai hátterû esetekben alkalmazható, az intravénás immunglobulin- (IVIG-) kezelések alternatívájaként. Az immunterápia a férj vagy úgynevezett harmadik donor thrombocytáiból elôállított készítmény vakcinációs jellegû többszöri beadását jelenti a nôi szervezetbe, amelynek hatékonyságát speciális immunológiai vizsgálatokkal monitorozzák. A terápia célja, hogy megindítsa a hiányzó protektív immunregulációs mechanizmust. A thrombocytakészítmény alkalmazása azért célszerû, mert könnyen elôállítható, és nem idéz elô a másodlagos antigének mellett elôforduló HLA-antigén-szenzitizációt (4). Granulocytakolónia-stimuláló faktor kezelés Az eljárás átmeneti váltást eredményez a Th2-dominancia irányába, amely együtt jár az NK-sejt-aktivitás, a monocyta-tnf-alfa-termelés csökkenésével, és az IL-10-szintek igen határozott emelkedésével. Az immunrendszer váltása a keringô regulátor T-sejtek számának növekedéséhez is vezet. Ezek azok az immunológiai változások, amelyekrôl meggyôzôen kimutatták, hogy védelmet nyújtanak az immunológiai vetéléssel szemben (21). IRODALOM 1. Szekeres-Barthó J. A reprodukciós rendszer immunológiai betegségei. In: Petrányi Gy (szerk.). Klinikai immunológia. Budapest: Medicina Könyvkiadó Rt.; 2000. p. 661-75. 2. Joseph AH. Recurrent pregnancy loss. In: Creasy, RK, Resnik R. (eds.). Maternal-fetal Medicine. Third edition New York: WB Sanders; 1998. p. 423-43. 3. Papp Z. A szülészet-nôgyógyászat tankönyve. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2007. 4. Fülöp V, Kotlán B, Padányi Á, Bátorfi J, Nagymányoki Z, Vályi- Nagy I és mtsai. Az immunpathológiai hátterû visszatérô spontán vetélések és sikertelen IVF beültetések korszerû diagnosztikája és kezelési lehetôségei. Magy Nôorv L 2006;69(2):95-113. 5. Beer AE, Joanne MD, Kwak-Kim YH. Intravenous immunglobulin (IVIG): Dream or reality? Reproductive Medicine Program. http://repro-med.net/papers/ivig98paper.html). 6. Branch WD, Porter FT, Paidas JM, et al. Obstetric uses of intravenous immunglobulin: Successes, failures, and promises. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S133-8. 7. Petrányi Gy, Padányi Á, Szelényi J, Sármay G, Gyódi É, Fülöp V, et al. The polymorphic human TLX-B/CD46/MCP system and its implications in transplantation and reproduction. Eur J Immunogen 1995;22:147-61. 8. Padanyi A, Gyodi E, Kotlan B, et al. The possible role of immunological factors in recurrent spontaneous abortions. Eur J Immunogenetics 1997;24:S192. 9. Bátorfi J, Kotlán B, Padányi Á, és mtsai: Az immunpatológiai hátterû habituális vetélés kezelése terhesség alatti intravénás immunglobulinnal. Orv Hetil 2005;146:2297-302. 10. Fülöp V. Az interleukinok szerepe a nôi genitális traktusban és a lepényben. Budapest: Medicina Könyvkiadó Rt.; 2004. 11. Kotlan B, Fülöp V, Padányi Á, Szigetvári I, Réti M, Gyódi É, el al. High anti-paternal cytotoxic T-lymphocyte precursor frequencies in women with unexplained recurrent spontaneous aborions. Hum Reprod 2001;16:1278-85. 12. Szekeres-Bartho J. Immunosuppression by progesterone in pregnancy: Monograph. CRC Press, Boca Raton, CA, USA, 1992. 13. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Management of trombosis in antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus in pregnanacy. Ann NY Acad Sci 2005;105:606-12. 14. Pandey MK, Rani R, Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2005;272:95-108. 15. Girardi G. Heparin treatment in pregnancy loss: Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation. J Reprod Immunol 2005; 66:45-51. 16. Padanyi A, Gyodi E, Sarmay G, et al. Functional and immunogenetic characterization of FcR-blocking antibody. Immunol Lett 1990;26:131-7. 17. Padányi Á, Pozsonyi É, Kotlán B, et al. Immunogenetic and immunpathologic factors involved in immunologic abortion; their relevance to monitor immunotherapy. Clin Exp Immunol (submitted) 2007. 18. Rutz JE, Kwak JY, Baum L, et al. Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1996;35:370-75. 19. Padányi Á, Kotlán B, Fülöp V és mtsai. Rekurrens spontán vetélôk immunterápiájával elért eredményeink. Transzfúzió 2004;37:71-8. 20. Kotlan B, Padanyi A, Batorfi J. Fulop V, Szigetvari I, Rajczy K, et al. Alloimmune and autoimmune background in recurrent pregnancy loss-successful immunotherapy by intravenous immunoglobulin. Am J Reprod Immunol 2006;55:331-40. 21. Scarpellini F, Sbracia M. Effectiveness of GM-CSF 1 in the treatment of habitual abortion in a controlled study. Am J Reprod Immunol 2004;6:433-4. Fülöp: Sikertelen terhességek immunológiai háttere LAM 2008;18(12):851 855. 855