Aspontán vetélés definíció szerint

Átírás

1 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 122 A habituális vetélés nem genetikai okai Uma M. Reddy, MD Aspontán vetélés definíció szerint a 20. terhességi hét vagy az 500 grammos magzati súly elérése elôtt bekövetkezô vetélés.* Bár a spontán vetélés oka többnyire (50 75%-ban) genetikai, a terhesség megszakadásában nem genetikai okoknak is szerepük lehet. Korábban a habituális vetélést három vagy több egymást követô spontán vetélésként határozták meg. A habituális vetélés gyakori klinikai probléma, amely a fogamzóképes korú nôk 1%-át érinti, de pontos hátterét a párok csupán 50%-ában lehet feltárni. Epidemiológia A habituális vetélés a jelenlegi meghatározás szerint három vagy több, nem feltétlenül egymást követô terhesség megszakadását jelenti. A felismert terhességek 10 15%-a végzôdik vetéléssel, melyek többsége a 12. hétig bizonyossá válik. A terhesség embryonalis vagy praeembryonalis korban történô elhalása már rendszerint egy héttel a vetélés klinikai jeleinek felismerése elôtt bekövetkezik. Valamikor úgy vélték, hogy a habituális habituális vetélés kockázata minden spontán vetéléssel progresszíven növekszik, és három vetélés után a terhesnek 80%-os esélye van a következôre. Ma úgy tartjuk, hogy a spontán vetélés kockázata a megszakadt terhességek számával nô, de csak fokozatosan, és ritkán haladja meg a 40 50%-ot. Azok esetében, akiknek már volt kiviselt és élve születéssel végzôdô terhességük, még több spontán vetéléssel a kórelôzményben is csak terhességenként 30%-os az esélyük az újabb spontán vetélésre. Diagnózis és kezelés Nincs meghatározott vetélésszám vagy egyértelmû kritérium, amely indokolná a habituális vetélés irányában történô ki- * Hazánkban nem a 20., hanem a 24. hét a határ. (szerk. megjegyzése) Protein C Thrombin Thrombusképzôdés gátlása Thrombomodulin A habituális vetélés két ismert oka az antifoszfolipid szindróma (hatásmechanizmusa a kép közepén) és a beágyazódási zavar (balra lent). A képalkotó diagnosztikai eljárások közé tartozik a hysterosalpingographia (balra fent), a sárgatestfázisban végzett endometriumbiopszia (jobbra fent), a férj leukocytáival végzett immunizáció (jobbra lent) és egy specifikus antitest (jobbra középen) vizsgálást vagy meghatározná az elvégzendô vizsgálatok körét. A döntést egyénre szabva kell meghozni, figyelembe véve a várandós életkorát, a korábbi vetélések Arachidon-sav Prostacyclin Dr. Reddy a National Institute of Health keretén belül mûködô National Institute of Child Health and Development terhespatológiával foglalkozó szakorvosa Bethesdában (Md.). 122 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle június

2 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 123 idejét és körülményeit, a személyes, illetve családi kórelôzmény elemeit, valamint a pár szorongásának mértékét. Bár a habituális vetélés definíció szerint három vagy több terhesség elvesztését jelenti, már két egymást követœ vetélés után is meg kell fontolni a klinikai vizsgálat és a kezelés lehetôségét az érintett pároknál, ha az alábbi tényezôk bármelyike fennáll: bármelyik korábbi vetélés elôtt észleltek magzati szívmûködést; egy korábbi vetélés során a peterészek vizsgálata normális kariotípust igazolt; az anya 35 éves vagy idôsebb; meddôség áll fenn. A habituális vetélésnek csak négy széles körben elfogadott oka van: 1. rendellenes szülôi kariotípus; 2. antifoszfolipid szindróma; 3. méhfejlôdési rendellenesség; 4. méhnyak-elégtelenség. A habituális vetélés további felmerült, de nem bizonyított okai közé tartoznak az alloimmunitás zavarai, az öröklött thrombophiliák, egyes endokrin kórképek, fertœzések és bizonyos környezeti hatások. A habituális vetélés okát az érintett párok több mint felénél az alapos kivizsgálás ellenére sem lehet meghatározni. 1. TÁBLÁZAT Spontán vetélést okozó anatómiai eltérések Rendellenesség Uterus septus Uterus bicornis Uterus didelphys Uterus unicornis Leiomyomák* Intrauterin összenövések Méhnyakelégtelenség *Nem bizonyított ok Kezelés Hysteroscopiás resectio Metroplastica Metroplastica Cerclage A myoma eltávolítása Hysteroscopiás oldás Cervicalis cerclage A habituális vetélés okát az érintett párok több mint felében az alapos kivizsgálás ellenére sem lehet meghatározni. Fontos a körültekintô biztatás, valamint a gondos követés is. A párok többsége örömmel veszi, ha a kivizsgálás a hajlamosító tényezôkre is kiterjed. Ha sikerül egy esetleges okot meghatározni, a speciális tanácsadás és kezelés javíthatja egy sikeres terhesség esélyét. Ha a pontos okot nem is találjuk meg, a kezelôorvos bátorító, biztató szavai nagyon fontosak. Anatómiai tényezôk A méh veleszületett és szerzett rendellenességei a habituális vetélések 10 15%- áért felelôsek, ultrahangvizsgálattal és hysterosalpingographiával diagnosztizálhatók. Az uterus septus és az uterus bicornis elkülönítéséhez MR-vizsgálatra is szükség lehet. Az uterus septus a Müller-csô leggyakoribb rendellenessége, és a spontán vetéléssel a legszorosabb összefüggést mutató okok egyike (65%-os spontán vetélési arány). Ugyanakkor ez a hysteroscopos septum-plasztikával a legkönnyebben és legsikeresebben kezelhetô elváltozás. Az uterus unicornis a spontán vetélések 50%-os arányával jár. Uterus didelphys és bicornis kapcsán 40%-os spontán vetélési arányt írtak le. Ilyen esetekben azonban ritkán van szükség hasi metroplasticára. A méhnyak összevarrása (cerclage) javíthatja a terhesség kimenetelét uterus bicornis esetén, valamint uterus unicornis és didelphys fennállásakor is, ha a terhesnek már volt középidôs vetélése, vagy terhessége korai szakaszában a méhnyak progrediáló megrövidülése tapasztalható. Leiomyoma gyakran észlelhetô habituális vetélôkben, de csak a submucosus, valamint a méh üregét szûkítô vagy torzító, nagyobb intramuralis myomák jelentôsek. A méhen belüli összenövések a habituális vetélés ritka, de ismert okai. Hysteroscopos oldásuk javíthatja a terhesség kórjóslatát. Végül még napjainkban is találkozhatunk az 1971-ben betiltott dietil-stilbösztrol (DES) szedése miatt érintett nôkkel. A DES hatásának in utero kitett nôk közel 70%-ánál alakult ki méhfejlôdési rendellenesség, a spontán vetélés kockázata pedig kétszeresére (24%) nôtt a körükben. Ha a kórelôzményben DES-expozíció, valamint középidôs vetélés vagy koraszülés szerepel, meg kell fontolni a cerclage lehetôségét (1. táblázat). Immunológiai tényezôk A habituális vetélés okai között auto- és alloimmun mechanizmusok egyaránt szerepelnek. Az autoimmun kórképekben az immunreakció közvetlenül az anyai szervezet egésze vagy meghatározott része ellen irányul. Az alloimmun betegségek során kóros anyai immunreakció lép fel a magzati vagy lepényi antigénekkel szemben, anyai citotoxikus antitestek képzôdésével, az anyai blokkoló antitestek hiányával, valamint a természetes ölôsejtek mûködésének és eloszlásának zavarával. Az autoimmun betegségek, például a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és az antifoszfolipid szindróma (APS) habituális vetélést okozó, felismerhetô és kezelhetô kórképek. Az APS jellemzôje az antifoszfolipid antitestek (lupus anticoagulans vagy anticardiolipin antitestek; közepes mértékben vagy erœsen pozitív immunglobulin-g- [IgG] szint, 8 hetet meghaladó különbséggel mérve, legalább két alkalommal) magas szintje, és egy vagy több klinikai tünet (köztük habituális vetélés, intrauterin elhalás vagy thrombosis) megléte június Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 123

3 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 124 Az APS az érintettek 5 10%-ánál oka a habituális vetélésnek. A szindróma szerepelhet elsôdleges kórállapotként vagy egy szisztémás autoimmun betegség (pl. SLE) részjelenségeként. Az antifoszfolipid antitestek méhlepény-thrombosisra hajlamosítanak vagy az utero-placentaris keringés normális kifejlôdését megzavarva vezetnek a terhesség korai vagy késôi megszakadásához. A két legjobban ismert antifoszfolipid antitest a lupus anticoagulans és az anticardiolipin, a habituális vetélés kivizsgálása során kizárólag ezek meghatározására áll rendelkezésre validált immunológiai próba. Ezek az antitestek in vitro anticoagulans hatásúak, in vivo pedig thrombosist idéznek elô. A terhesség megszakadásának fokozott kockázata az antitestek mennyiségétôl és a szülészeti kórelôzménytôl egyaránt függ. Az enyhén pozitív eredmény jelentôsége megkérdôjelezhetô, mivel az APS-ben szenvedôk titere szinte mindig közepesen vagy erôsen pozitív. Más antifoszfolipid és antinukleáris antitestek (ANA) mérésének nincs bizonyított elônye. A kombinált aszpirin heparin terápia a leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelési mód, ez választandó elsôként az APS által okozott habituális vetélés miatt kezelni kívánt nôk esetében. 2. TÁBLÁZAT A sárgatest-elégtelenség kezelése Progeszteron-hüvelykúp Progeszteron olajos im. injekció Mikronizált progeszteron Clomiphen-citrát A méh veleszületett és szerzett rendellenességei a habituális vetélések 10 15%-áért felelôsek. Az alloimmun betegségek, amelyekben az anya immunrendszerének felismerô és válaszadó képessége érintett, a habituális vetélés gyanított okai. A félig idegen magzatot a kilökôdéstôl megvédô antitestek hiányának hátterében az anya és az apa HLA-markereinek hasonlóságát feltételezték. A gyanított kóros alloimmun folyamat vizsgálatához ma rendelkezésre álló módszerek a HLA-meghatározás, az immunsejtvizsgálatok (kevert lymphocytakultúrák, NK-sejt-próbák) és a citokinek elemzése még kutatási fázisban vannak. A habituális vetélôk alloimmun betegségének kezelésére javasolt két fô immunterápia, az apai leukocyta-immunizáció és az iv. immunglobulin (IVIG) kezelés egyike sem bizonyult hatékonynak. Öröklött thrombophiliák A véralvadási faktorok genetikai mutációi következtében kialakuló és méhlepénythrombosishoz vezetô öröklött thrombophiliák a habituális vetélés lehetséges okai lehetnek. Az ilyen mutációt hordozó nôk többségénél azonban zavartalan terhességekrôl számolnak be. Azok esetében lehet nagyobb a spontán vetélés kockázata, akik többféle mutációt is hordoznak, vagy akiknek magzata örökli a mutációt. Naponta kétszer 25 mg, a luteinizáló hormon- (LH-) csúcs után 3 nappal kezdve, folyamatosan a 8. terhességi hétig Napi 2,5 mg im. az LH-csúcs után 3 nappal kezdve, folyamatosan a 8. terhességi hétig Napi 200 mg szájon át, az LH-csúcs után 3 nappal kezdve, folyamatosan a 8. terhességi hétig Napi 50 mg szájon át 5 napig, a menstruációs ciklus 3 5. napján kezdve (terhesség alatt nincs szükség pótlásra) A habituális vetélôk egyre növekvô számú thrombophilia-féleség irányában történô szûrésének javallatai még nem tisztázottak. Jelenleg a szûrés azoknál tûnik indokoltnak, akiknél az egyébként felderítetlen okú vetélések során a terhesség gyanús módon szakad meg (a 10. terhességi hét vagy a magzati szívmûködés észlelése után), illetve akiknek a kórelôzményében más terhességi szövôdmények szerepelnek, melyek hátterében thrombosis vagy a méhlepény elégtelensége (praeeclampsia, intrauterin növekedési retardáció, idô elôtti lepényleválás) áll. Az APS (szerzett thrombophilia) vizsgálatára szolgáló lupus anticoagulans és anticardiolipin kimutatásán kívül a szûrés eszközei közé tartozik az V. faktor Leiden-mutációjának és a prothrombin-gén G20210A mutációjának meghatározása. Ezek képezik a vénás thromboembolia két leggyakoribb öröklött okát, és a kedvezôtlen terhességi kimenetellel leginkább összefüggést mutató thrombophiliákat. E mutációk elôfordulása az európai családokban meglehetôsen nagy (15%), az ázsiai, afrikai családokban és az amerikai ôslakosok körében ugyanakkor igen ritka. Az aktivált protein C-rezisztencia méréseegy általánosabb vizsgálat, mellyel az aktivált protein C-rezisztencia öröklött és szerzett formái egyaránt kimutathatók. A metilén-tetrahidrofolát-reduktáz mutációjának (szérum-homocisztein), valamint az antitrombin III-, a protein S- és a protein C-hiánynak a szûrése szintén megfontolásra érdemes az egyéni és családi kórelôzmény alapján. A rendelkezésre álló adatok alapján nem támasztja alá kellô bizonyíték a habituális vetélés kezdeti kivizsgálásának részeként alkalmazott thrombophiliaszûrést. Az sem ismert, hogy a kezelés javítja-e a terhesség kimenetelét. A korai vetélések többségének hátterében aneuploidia áll. Ideális esetben minden habituális vetélô (és halott magzatot szülô) nôt teljesen ki kellene vizsgálni, melynek során a veszélyeztetett ébrény 124 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle június

4 habituális 6/27/08 12:27 PM Page TÁBLÁZAT vagy magzat kariotípusát is meg kell határozni, hogy kizárjuk az egyéb okokat, mielôtt a vetélést thrombophiliának tulajdonítanánk. Az intrauterin magzati elhalás relatív kockázatának növekedése és a thrombophilia közötti összefüggés bizonyított, de ismétlôdô elsô trimeszterbeli vetélésnek nincs ilyen kapcsolata. A kezelés is azoknál lehet eredményes, akiknek a kórelôzményében thrombophilia és intrauterin elhalás szerepel, de hatását nem vizsgálták ismétlôdô elsô trimeszterbeli vetélés és thrombophilia esetén. Az elôzetes adatok szerint a kombinált aszpirin heparin kezelés javíthatja a terhesség kimenetelét azoknál, akiknél habituális vetélés és thrombophilia áll fenn, de ezt még prospektív, kontrollos vizsgálatoknak kell megerôsíteniük. Endokrin tényezôk Az endokrin betegségek a habituális vetélés viszonylag ritka okainak számítanak: 1. diabetes mellitus; 2. tüneteket nem okozó (szubklinikus) pajzsmirigybetegség; 3. polycystás ovarium szindróma; 4. sárgatest-elégtelenség. A vércukorszint és a HbA 1c szintjének meghatározása az ismerten vagy gyanítottan cukorbeteg nôknél indokolt, egyébként nem javasolt. Tény, hogy a jól beállított diabetes mellitus nem növeli a spontán vetélés kockázatát. Az ismerten cukorbeteg nô teherbe esésekor fontos a vércukorszint rendezése a spontán vetélés kockázatának csökkentése érdekében. A tartós hyperglykaemia növeli a spontán vetélés kockázatát. A pajzsmirigybetegségeket könnyû felismerni és kezelni. Felismerésükre meg kell határozni a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjét. Még az enyhe eltérések is befolyásolhatják a terhesség kimenetelét, ugyanakkor nem biztos, hogy valódi összefüggés áll fenn a habituális vetélés és a pajzsmirigy betegségei között. A habituális vetélés diagnosztikájának és kezelésének összefoglalása Az alábbi táblázat a habituális vetélésre hajlamosító tényezôk kivizsgálásának ajánlott menetét és a kórkép kezelését foglalja össze. A bizonyítékokra alapozott vizsgálatokat és kezelési módszereket vastagon szedtük. A hagyományos betûtípus az egyénre szabottan alkalmazott és bizonyítékokkal jelenleg nem alátámasztott vizsgálatokat és kezelési módszereket jelenti. Ok Diagnosztika Kezelés Genetikai Kariotipizálás mindkét szülônél Tanácsadás A petefészkek tartalékainak Ivarsejt-adományozás, ha szükséges vizsgálata Praeimplantatiós genetikai diagnosztika Anatómiai Sonohysterographia vagy Hysteroscopos septum-resectio hysterosalpingographia Hysteroscopos myomectomia MR-vizsgálat Hysteroscopos adhaesiolysis Iv. pyelographia vagy Hasi metroplastica vese-ultrahangvizsgálat Hasi myomectomia Cervicalis cerclage Immunológiai Lupus anticoagulans Aszpirin és heparin Anticardiolipin antitest Thrombophiliák V. faktor Leiden-mutációja Aszpirin és heparin Prothrombin-gén mutációja Aktivált protein C-rezisztencia Homocisztein Protein C Protein S Antithrombin III Endokrin TSH Tiroxin Sárgatestfázis idôtartama Clomiphen-citrát Vércukorszint, HbA 1c Metformin Prolaktin Dopamin-agonisták Fertôzéses Tünetek szerint Antibiotikumok Környezeti Kórelôzmény Életmód-változtatás Forrás: Speroff L, Fritz M. Clinical Gynecologic Endocrinology and Fertility. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2005:1093. nyomán, a szerzôk engedélyével A polycystás ovarium szindrómában szenvedôk körében nagyobb a spontán vetélés kockázata, amely metforminnal, egy inzulin iránti érzékenységet fokozó szerrel csökkenthetô. A sárgatest-elégtelenség és a habituális vetélés közötti összefüggés ellentmondásos. A terhesség korai szakaszának zavartalansága a 7. terhességi hétig függ a sárgatest progeszterontermelésétôl. A sárgatest-elégtelenséget terhesség alatt nem lehet diagnosztizálni, a következetesen rövid sárgatestfázis a leginkább megbízható diagnosztikai kritérium. A kórismét két, késôi sárgatestfázisban végzett endometriumbiopsziával lehet alátámasztani szövettanilag, mindkettônek legalább két nappal idôsebb nyálkahártyaképet kell mutatnia, mint az a peteérés idôpontja alapján várható lenne. A sárgatest-elégtelenség június Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 125

5 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 126 szérum-progeszteronszinten alapuló diagnosztikája ellentmondásos, mivel a hormonkoncentráció nagy természetes ingadozást mutat. A sárgatest-elégtelenség progeszteronnal vagy clomiphen-citráttal kezelhetô (2. táblázat), de a terápia hatásosságát még nem bizonyították. Fertôzések A habituális vetélôknél a nemi szervi fertôzések kimutatása céljából rutinszerûen nem indokolt szerológiai vizsgálatokat, cervicalis tenyésztést és endometriumbiopsziát végezni. A fertôzés irányában történô kivizsgálás cervicitis, krónikus vagy visszatérô bacterialis vaginosis, illetve kismedencei fertôzésre utaló egyéb tünetek esetén jön szóba. Környezeti tényezôk és egyéb lehetôségek A dohányzás növeli a spontán vetélés lehetôségét, ezért le kell beszélni róla a betegeket. A napi két pohárnyit meghaladó alkoholfogyasztás, valamint a bôséges koffeinbevitel (>300 mg/nap) szintén növelheti a vetélés kockázatát, ezért kerülendô. A környezeti toxinok (nehézfémek [higany, ólom], szerves oldószerek [pl. perklór-etilén vagy a vegytisztításhoz használt oldatok], ionizáló sugárzás, altatógázok) oki szerepe is felmerül a spontán vetélés hátterében. A képernyôk sugárzása, az elektromos ágymelegítôk és a fûthetô vízágyak nem fokozzák a spontán vetélés veszélyét. A testmozgás nem A magzati szívmûködés 6. terhességi héten történô észlelése 3 5%-ra csökkenti a spontán vetélés kockázatát. növeli, az ágynyugalom viszont nem csökkenti a habituális vetélés kockázatát (3. táblázat). Nyomonkövetés Egy spontán vetélést követôen a párok még alapos kivizsgálás és sikeres kezelés után is tartanak az újabb terhességtôl. E betegeknek intenzív orvosi támogatásra van szükségük az elsô trimeszterben. Tájékoztatni kell a párokat, hogy a spontán vetélés kockázata a terhességi kor elôrehaladtával csökken: a petezsák megjelenésekor 12%, a szikhólyag megjelenésekor 8%, az ülômagasság (fejtetô farkcsont távolság) 5 mm-nél nagyobb értékénél 7%, 6 10 mm-es értékénél 3%, 10 mm-t meghaladó értékénél <1%. A magzati szívmûködés észlelése a 6. terhességi héten 3 5%-ra csökkenti a spontán vetélés kockázatát. A késôbbi spontán vetélés mégis gyakori, ha ultrahangvizsgálattal más rendellenességeket észlelünk: lassú vagy késôn beinduló szívmûködést, a magzat méretbeli és/vagy a terhesség idejéhez viszonyított növekedésbeli lemaradását, illetve subchorialis vérömlenyt. A magzati szívmûködés észlelésének prognosztikai értéke az anyai életkor növekedésével csökken: a spontán vetélés elôfordulási gyakorisága a 35 év alatti terheseknél észlelt 5%-ról a 40 évnél idôsebbeknél 29%-ra növekszik. Következtetések A habituális vetélés a beteg és az orvos számára egyaránt frusztrációt jelent. Egyértelmû okát az érintettek több mint felében az alapos és széleskörû kivizsgálás ellenére sem sikerül meghatározni. A habituális vetélés számos lehetséges oka közül széles körben csak a szülôi kariotípus rendellenessége, az antifoszfolipid szindróma, a méh alaki rendellenességei és a méhnyak-elégtelenség elfogadott. A habituális vetélôk ellátásának legfontosabb eleme a gyakori kommunikáció, a felvilágosítás és az érzelmi támogatás. KörültekintŒ biztatást is adhatunk, hiszen az esetek nagy többségében (70%) végül létrejön sikeresen kiviselt terhesség. Gondos követést kell biztosítani, mivel a habituális vetélôk az egyéb terhességi szövôdmények (koraszülés, méhen kívüli terhesség) szempontjából is fokozottan veszélyeztetettek. Recurrent pregnancy loss: nongenetic causes Contemporary OB/GYN / June 2007 / Vol. 53, No. 6 JAVASOLT IRODALOM Carson SA, Branch DW. ACOG Practice Bulletin 24. Management of Recurrent Early Pregnancy Loss. American College of Obstetricians and Gynecologists, Cramer DW, Wise LA. The epidemiology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000;18: Dhont M. Recurrent miscarriage. Curr Womens Health Rep. 2003;3: Faussett MB, Branch DW. Autoimmunity and pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000;18: Greer IA. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome. Thromb Res. 2003;109: Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol. 2004;191: Lee RM, Silver RM. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations. Semin Reprod Med. 2000;18: Porter TF, Scott JR. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000;18: Propst AM, Hill JA. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000;18: Speroff L, Fritz MA, eds. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins; Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle június

6 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 127 K O M M E N T Á R Kommentáromban az Uma Reddy közlemény szempontjait nagyrészt követve az alábbi kiegészítô adatok, legújabb kutatási eredmények és klinikai gyakorlat ismertetését tartom fontosnak a teljesség igénye nélkül, szándékosan nem kerülve az esetleges átfedéseket. A visszatérô (habituális) vetélés definíciója Klasszikus értelmezésben akkor szenved egy nô visszatérô vetélésben, ha ugyanattól a partnertôl három egymást követô vetélése volt, és legfeljebb egy élve született gyermeke van. E meghatározás szerint a lakosság egy százaléka érintett. Az utóbbi években részben az új tudományos felfedezéseknek, részben a betegek nyomásának hatására azonban azokat a nôket is visszatérô vetélôként tartják számon, akiknek csak két egymást követô vetélése volt, és legfeljebb egy élve született gyermeke van, ezért sok esetben ezeket a nôket is kivizsgálják a megfelelô centrumokban. Ily módon a visszatérô vetélés elôfordulásának gyakorisága a népességben 3 5%-ra emelkedik. A visszatérô vetélés kórjóslata Ha egy nô egy sporadikus vetélésen esett át (az összes terhességek 15 20%-a végzôdik vetéléssel), 80%-os esélye van arra, hogy a következô terhessége sikeres lesz. Ebben az esetben elegendô az empátia és a terhességvállalási hitben történô megerôsítés, egyéb vizsgálatokra és kezelésekre általában nincs szükség. Ha egy vetélés után a második terhesség szintén vetéléssel végzôdik, akkor a nô 70%-os eséllyel sikeresen kiviseli következô terhességét. Ha az asszony sorsa még szerencsétlenebb, és három egymást követô vetélésen esett át, 40 50% a késôbbi sikeres terhesség valószínûsége. Dr. Fülöp Vilmos Állami Egészségügyi Központ (ÁEK) Szülészeti-NŒgyógyászati Osztály, Budapest A visszatérô vetélés okai A visszatérô vetélés ismert okait a következôképpen csoportosíthatjuk: Kromoszomális Anatómiai Immunológiai (auto- és alloimmun háttér) Thrombophiliával kapcsolatos Hormonális Fertôzéses eredetû Környezeti hatásokból eredô Kromoszóma-rendellenességek A sporadikus vetélések nagyjából 60-70%-át a magzat kromoszóma-rendellenességei okozzák. A kutatások többsége azt jelzi, hogy a kromoszómaeltérések által okozott visszatérô vetélések valószínûsége összefüggésben van a nôk életkorával, és a 35 év alatti 19%- ról a 35 év feletti 47%-ra emelkedik. A visszatérô vetélésben szenvedô párok 5 7%-ánál az egyik vagy a másik partner (általában a nô) olyan kromoszóma-rendelleneséget hordoz, amelyet ismételten átörökít a magzatba. A visszatérô vetélés anatómiai okai Az élet késôbbi szakaszában elôforduló uterus-rendellenességek, így a polypusok és myomák is kapcsolatba hozhatók a visszatérô vetéléssel, de szerepüket illetôen nehezen körvonalazható döntô bizonyíték. Az orvosok többsége manapság a visszatérô vetélésben szenvedô nôknél a septum operatív eltávolítását javasolja, különösen akkor, ha más kórok nem merül fel a vetélések okaként. A submucosus myoma-göbök megfelelô gyakorlattal hysteroscopos resectio során minden negatív következmény nélkül könnyen eltávolíthatók. Méhnyak-elégtelenség. Korábban incompetentia cervicisnek nevezték e kórképet, amely középidôs vetéléseket ( terhességi hét) okozhat. A diagnózis köztudottan nehéz, és általában olyan középidôs vetéléseket tartalmazó kórelôzményen alapszik, amelyek gyakran fájdalmatlanok (görcs nélküliek) és minimális vérzéssel járnak. A méhnyak-elégtelenség lehet veleszületett, de többnyire szerzett. Valószínû, hogy indokolatlanul gyakran állítjuk fel cervix-gyengeség diagnózisát, mivel az állapot diagnosztizálására nincs megbízható módszer. Kezelése cerclage-mûtéttel történik, amelyet rendszerint a terhesség hetében végeznek el. Autoimmun betegségek Antifoszfolipid szindróma: lásd késôbb a thrombophiliáknál. Egy ideje ismert, hogy az autoimmun pajzsmirigybetegségekben (Graveskór, Hashimoto-thyreoiditis) szenvedô nôk esetében gyakoribb a meddôség és más szülészeti szövôdmények, így a visszatérô spontán vetélések elôfordulása. Az elmúlt évtizedben nyilvánvalóvá vált, hogy azoknál a nôknél is gyakoribb a meddôség és a spontán vetélés elôfordulása, akiknek vérében keringô anti-thyreoida antitestek vannak (antithyreoida peroxidáz, anti-tpo és anti-thyreoglobulin, anti-tg), a kóros pajzsmirigymûködésre utaló kli június Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 127

7 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 128 nikai tüneteik ugyanakkor hiányoznak, és laboratóriumi értékeik is normálisak. Éppen ezért komolyan megfontolandó, hogy ilyen esetekben inkább az immunológiai diszfunkció, mintsem az anyagcserezavar a felelôs az infertilitásért és a visszatérô vetélésekért. A népesség közel fél százaléka szenved autoimmun lupus-betegségben. E kórkép a test szinte minden szervét és szervrendszerét érintheti. A betegség szisztémás formáját szisztémás lupus erythematosusnak vagy SLE-nek nevezzük, amely a terhesség alatt gyakran fellobban. Egyelôre nem tisztázott okból az SLE leginkább a nôket érinti, kilenc nôbetegre jut egy férfi. A lupus leginkább 15 és 40 év között kezdôdik, vagyis az SLE elsôsorban a fiatal nôk betegsége, amely a fogamzóképes korban alakul ki. Az egyik legnehezebben diagnosztizálható krónikus és igen összetett betegség, mely ellen még ma sem rendelkezünk hatékony gyógymóddal. A lupusban a szervezet autoimmun választ indít számos normális sejtkomponens, többnyire a sejtmag alkotórészei ellen. Fontos kivétel az antifoszfolipid-antitest, amely a sejt membránja ellen termelôdik, és gyakran megtalálható a lupusos betegekben. Általában az ANA- (antinukleáris antitest) tesztet szokták javasolni a lupus szûrésére, hiszen az ANA szinte minden lupusos beteg vérében jelen van. Igaz ugyan, hogy az ANA nem specifikus a lupusra, hiszen más autoimmun betegségben és még néhány teljesen egészséges ember vérében is megtalálható. Az SLE leginkább specifikus laboratóriumi vizsgálata a kettôs szálú DNS elleni antitest (antidsdna). Anti-dsDNA-vizsgálatot minden esetben végezni kellene, ha a beteg ANA-pozitív, és felvetôdik lupus lehetôsége. K O M M E N T Á R A visszatérô vetélés alloimmunológiai rendszerének új felismerései Th1/Th2 paradigma Az anya számára idegen apai antigéneket hordozó magzat bizonyos szempontból egy átültetett szervhez hasonlít. Az orvosi terminológiában a magzatot immunológiailag szemiallogénnek, vagyis félig idegen - nek nevezzük. Ilyen esetben elméletileg, illetve leegyszerûsítve minden anya elsô immunológiai válasza egy T-helper 1-es (Th1) típusú rejectiós mechanizmus kellene, hogy legyen az inkompatibilis magzat irányába. A Th1- válasz miatt a terhesség elvileg létre sem jöhetne, ha nem lennének az anyai anatómiai, morfológiai és egyéb hormonális változások, valamint az immunrendszer részérôl megnyilvánuló protektív reguláció. Az anya lokális és szisztémás immunrendszerének ki kell alakítania azt a protektív védekezési mechanizmust, mely a terhesség idejére megvédi a magzatot, ellenkezô esetben az anya immunreaktivitása mint félig idegen szövetet kilöki az embriót. Ebben az összetett folyamatban mind a humorális, mind a celluláris immunitás aktivitása és az azt reguláló faktorok közremıködnek. Az immunfolyamatok autokrin és parakrin regulációjában elsôdleges szerepet játszik a különbözô immunsejtek által megtermelt citokinek kaszkádja. A T-lymphocyták citokinjeit két csoportba sorolják: Th1 és T-helper-2 (Th2) glikoproteinek. A Th1- és Th2-citokinek jelenleg intenzív tudományos kutatás tárgyát képezik, mivel a szakemberek felismerték, hogy kölcsönhatásuk jelentôs szerepet játszik többek között a transzplantált szövet befogadásában, az autoimmun betegségek kialakulásában és a terhesség terminusig történô kiviselésében. A reproduktív immunológia területén a közelmúltban végzett kutatások tisztán mutatják, hogy a Th1-citokinek által dominált immunválasz szoros összefüggést mutat a visszatérô vetéléssel és a sikertelen IVF-beültetéssel. A Th2-citokinek uralta immunválasz pedig a sikeres terhességgel és a sikeres IVF beültetéssel áll kapcsolatban. A visszatérô vetélés kóros Th1-dominanciája A fejlett világban immunrendszerünk a Th2 felôl inkább a Th1 domináns irányba tolódott el. Az okot elsôsorban a modern betegségek természetében kell keresnünk. A közegészségügyben megtett jelentôs elôrelépéseinknek köszönhetôen manapság sokkal nagyobb valószínûséggel fertôzôdünk vírusokkal, mint nagyobb méretû parazitákkal. A vírusok elleni védekezéshez Th1-dominancia szükséges, míg a paraziták eliminálásához elengedhetetlen a Th2-túlsúly. A szervtranszplantáció során például hátrányunkra válik a Th1-dominancia. Egyre inkább elfogadott, hogy a terhesség sikere a szervátültetéshez hasonlóan attól függ, hogy az immunrendszer átbillen-e a Th1-túlsúlyról a Th2-túlsúly irányába. Egyre jobban körvonalazódik a mechanizmus, melynek eredményeképpen a Th1 túlsúly vetéléshez vagy az embryo beágyazódásának sikertelenségéhez vezet. A feltételezett TLX/MCP/CD46 másodlagos alloantigénrendszer Egyes tanulmányok a hisztokompatibilitási (HLA) és egyes másodlagos (TLX/CD46/MCP) alloantigének patológiai szerepére hívták fel a figyelmet. Számos tanulmány foglalkozott a házaspárok HLA-fenotípusainak jellegzetességeivel. A vizsgálatok egy része összefüggést vélt felfedezni a visszatérô vetélés és a párok HLA-haplotípusainak egyezése között, ezt 128 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle június

8 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 129 azonban nem sikerült az utóbbi idôben megerôsíteni. Feltételezhetô, hogy nem hisztokompatibilitási, illetve másodrendû alloantigén rendszerek is szerepet játszhatnak a protektív mechanizmus kialakításában. A normális terhesség esetében a házaspárok eltérnek például a TLX (trophoblast-leukocyte cross reactive) alloantigének tekintetében, míg a vetélésen átesettek megegyeznek. Ez utóbbiaknál nincs alloantigénkülönbség, ami indukálná a protektív védelemben szerepet játszó blokkoló ellenanyag termelôdését. A blokkoló ellenanyag ugyanis valószínûleg részt vesz az anyai humorális immunreakció és a komplement magzatkárosító hatásával szemben kialakuló protektív immunregulációban. A természetes ölôsejtek szerepe A természetes ölôsejtek (NK, natural killer) tömege áll az immunrendszer szolgálatában, és igen nagy mennyiségben találhatók a vérben, valamint néhány szervben, például a lépben és a méhben is. Meggyôzô klinikai adatok gyûltek össze arról, hogy az NK-sejtek szerepet játszanak a visszatérô vetélés mechanizmusában. Míg a normális terhességben az NK-sejtek csökkent aktivitást mutatnak, a spontán terhességmegszakadások minden formáját megelôzôen fokozott NK-sejtaktivitás mutatható ki. Kórokilag legfontosabb alcsoportjuk a méhnyálkahártyában elhelyezkedô uterinalis NK-sejtek. További kísérletek azt mutatták, hogy az NK-sejtek nem egyedül felelôsek a vetélésekért. Vizsgálatok igazolták ugyan, hogy az NK-sejtek depléciójával csökken a vetélések száma, de más sejtvonalak, így a macrophagok számának csökkentése ugyanúgy javította a vetélési arányt. Ez hamarosan tudományos értelmezést nyert, hiszen a macrophagok és az K O M M E N T Á R NK-sejtek ugyanannak a Th1-es immunválasztípusnak a fontos részei. Ilyen háttér kimutatása esetén az NKés macrophag-aktivitás csökkentésére szteroid adása javasolt a terhesség betöltött 6. hetétôl. A citotoxikus lymphocyták aktivitása A citotoxikus T-sejtek (CTL, Tc-sejt) CD8 kostimulációs markert hordozó, a fajlagosan felismert célsejt elpusztítására alkalmas effektor T-lymphocyták. E lymphocyták az MHC-I molekulákkal asszociált, fôként endogén eredetû fehérjékbôl származó peptideket ismerik fel. Ha a várandós nô szervezetében apaellenes CTL-ek termelôdnek, akkor ezeknek központi szerepük lehet a terhesség kimenetelében, mivel a CTL-ek az allograft-kilökôdés elsôdleges közvetítôi. A citototoxikus T-sejtelôalakok (CTLp) olyan szûz sejtek, amelyek nem találkoztak még antigénnel, és amelyek csak antigéninger hatására, limfokinek jelenlétében differenciálódnak citotoxikus funkciójú effektor T-sejtekké. Kiderült, hogy terhességmegszakításon átesett egészséges nôi kontrollcsoporttal összehasonlítva a nagyon nagy citotoxikus T-sejt-aktivitásokkal egyidejûleg a partnerspecifikus CTLp gyakoriságában mintegy tízszeres emelkedés figyelhetô meg a visszatérô vetélésben szenvedô nôknél. Az immunregulációban részt vevô sejtek Dentritikus sejtek. A dentritikus sejtek (DC, dentritic cell) elsôdleges funkciója az antigének felvétele, majd azok prezentálása a T-sejtek felé. A T-sejtek aktivációját koreceptorok és citokinek segítségével érik el (pl. B7). E koreceptorok, valamint a citokintermelés alapján elkülönítenek DC1- és DC2- sejteket. A DC1-sejtek Th1, a DC2- sejtek Th2 irányba terelik az immunválaszt. Regulátor T-sejtek. A keringô regulátor T-sejteknek két csoportja különböztethetô meg: Treg és Tr1 sejtek. A regulátor T-sejtek egyedi és kiemelkedôen fontos szerepet játszanak az immunválaszok gátlásában vagy visszatartásában, függetlenül attól, hogy az Th1- vagy Th2-típusú. Bár e sejtalcsoportokat csak napjainkban ismerték fel, már kiderült, hogy jelentœségük van a vetélés megelôzésében. Úgy tûnik, hogy mindkét típusnak szerepe van az anyai-magzati tolerancia fenntartásában és a vetélés megakadályozásában. Blokkoló antitestek A Th2-túlsúly hatására a terhesség alatt fokozódik a spontán immunglobulintermelés. Nem csupán az ellenanyagok mennyisége, hanem azok minôsége is megváltozik. Az IgG-osztályba tartozó ellenanyagok között jelentôsen megnövekszik az aszimmetrikus molekulák aránya. Ezen antitestek olyan nem precipitáló IgG-ellenanyagok, amelyek a molekula egyik Fab részén található, mannózban gazdag extra szénhidrát-molekula szterikus gátló hatása miatt nem képesek effektor funkciókat ellátni, bár az antigént ugyanolyan specifitással kötik, mint a konvencionális IgGmolekulák. A megváltozott anyai immunválaszkészség egyik megnyilvánulási formája az ilyen blokkoló jellegû antitestek termelése, melyek a trophoblaston levô szövetspecifikus antigéneket lefedve gátolják az effektor mechanizmusokat. Immunfunkciókat módosító egyéb humorális faktorok Terhes nôk lymphocytáinak progeszteronérzékenysége mintegy százszorosa a nem terhes donorok lymphocytáiban mért értékeknek. A lymphocyták terhesség alatti fokozott progeszteronérzékenységének hátterében feltételez június Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 129

9 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 130 K O M M E N T Á R hetôen a sejtekben megjelenô olyan speciális progeszteronkötô (PR) helyek állnak, amelyek nem azonosak a klasszikus progeszteronreceptorokkal. E speciális PR-ok megjelenése a lymphocyták aktiváltsági állapotával függ össze. A PR a progeszteron megkötése után a magba transzlokálódik, és génexpressziót indukálva de novo fehérjeszintézist indít el. E fehérje neve progeszteron indukálta blokkoló faktor (PIBF). A PIBF immunológiai hatásai magukban foglalják az NK-sejtek aktivitásának gátlását és a szuppresszor funkciójú sejtek aktivitásának indukcióját, valamint a citokintermelés egyensúlyának terhességre kedvezô irányú megváltoztatását. Az aktivált lymphocyták IL-10-termelése tízszeresére fokozódik, míg az IL-12-termelésük jelentôsen csökken. Az elsô trimeszterbeli decidua-sejtek által kiválasztott PGE 2 azáltal blokkolja a potenciálisan trophoblast-ellenes, citotoxikus anyai leukocyták aktivációját, hogy gátolja az IL-2-receptor létrehozását és az IL-2-termelést. Az alloimmun hátterû visszatérô vetélések kezelésére intravénás immunglobulinok adása (IVIG), a partner thrombocyta-szuszpenziójával végzett anyai vakcináció, továbbá a hazánkban még nem alkalmazott G-CSF (granulocyta-kolónia-stimuláló faktor) injekciós kezelés ajánlott. Thrombophiliák A thrombophiliában szenvedô egyéneknek fokozott esélyük van arra, hogy thromboemboliát kapnak. Ez a megnövekedett kockázat azért van, mert ezek az egyének túl sokat termelnek az alvadást elôsegítô fehérjékbôl és túl keveset azokból a fehérjékbôl, amelyek a thrombusokat feloldják. A terhesség önmagában még azoknál a nôknél is, akiknek nincs thrombophiliájuk hatszorosára emeli a thrombusok kialakulásának kockázatát. Így a thrombophiliában szenvedô nôknek szignifikánsan nagyobb az esélyük arra, hogy a terhességük alatt thrombusok alakuljanak ki szervezetükben. Annak ellenére, hogy csábító lenne feltételezni azt, hogy a thrombophilia úgy károsítja a terhességet, hogy a korai lepényben thrombusokat hoz létre, a valóságban ez sokkal összetettebb. Bizonyítékok vannak a trophoblast-mûködés és -invázió károsítására, azonban a pontos mechanizmusokat még tisztázni kell. Primer antifoszfolipid szindróma. A kórkép jó példája a szerzett thrombophiliának, és legfontosabb markerei a lupus anticoagulans (LA) és az anticardiolipin antitest (ACA IgG és IgM, de nem az IgA). A foszfolipid-protein komplexekben különös jelentôsége van a béta2-glikoprotein 1-nek (apolipoprotein H), ugyanis a leginkább patogén antitestek éppen ezek ellen a proteinek ellen irányulnak. Felmérések alapján primer antifoszfolipid szindrómát a visszatérôen vetélô nôk közel 15%-ánál lehet diagnosztizálni. Amennyiben e nôket nem kezeljük, a vetélés elôfordulásának gyakorisága mintegy 90%. Az APS diagnózisát általában két, legalább 8 hét különbséggel, LA vagy ACA kimutatására irányuló vérvizsgálat pozitivitása jelenti. Ezen felül a következô klinikai tünetek egyikének szerepelnie kell a kórelôzményben vagy a leletek között: thrombosis; thrombocytopenia; visszatérô vetélés. Az eddigi tanulmányok azt mutatják, hogy a kis dózisú aszpirinnel ( mg/nap) és kis molekulatömegû heparinnal ( NE/nap) történô kombinált kezelés 70% esélyt ad a sikeres terhességre, míg az aszpirin önmagában történô adása mintegy 40%-os sikerarányt biztosít. V. faktor Leiden-mutációja. Az öröklött thrombophilia jó példája, amely kezelés hiányában visszatérô vetéléssel társul. Az V. faktor Leidenmutációját a kaukázusi populáció 4 7%-a, míg a magyar populáció 9,3%-a hordozza, a fekete bôrû népességben ugyanakkor ritkán fordul elô. A hordozók jelenlegi kezelési lehetôsége e mutációban is a heparin és a kis dózisú aszpirin kombinációja. Más thrombophiliák. Ide tartozik többek között a protein C-hiány, a protein S-hiány, az antithrombin IIIhiány, a G20210A prothrombin génmutáció és a hyperhomocysteinaemia. A felsorolt kórképek valójában ritkák, kezelésük hasonlóan heparinnal és aszpirinnal történik. A visszatérô vetélés hormonális okai Polycystás ovarium (PCO). A polycystás petefészkek ultrahangvizsgálattal történô kimutatása általános jelenség az átlagos nôi populációban: a nôk 20 25%-ában lehet találni kissé megnagyobbodott petefészkeket, szélükön nyakláncszerûen elhelyezkedô kis cystákkal. Ha a PCO tünetekkel és panaszokkal társul, az állapotot polycystás ovarium szindrómának vagy betegségnek (PCOS vagy PCOD) nevezik. A PCO szindrómával társult hormonális eltérések magukba foglalják a luteinizáló hormon (LH) és a tesztoszteron fokozott termelését. A PCO és a visszatérô vetélés között kapcsolatot vélnek felfedezni, mivel a legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a visszatérô vetélésben szenvedô nôk körében a PCO jóval gyakrabban fordul elô, egyes közlemények szerint mintegy 40 80%-ban. Miután a fokozott inzulinrezisztencia a PCOS gyakori részjelensége, a kórkép kezelésére metformin ajánlott a már ismert módszerek kiegészítésére. 130 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle június

10 habituális 6/27/08 12:27 PM Page 131 Progeszteron. A progeszteron kétségtelenül kulcsfontosságú hormon a terhesség fenntartásában, mivel a hatását gátló gyógyszerek adása vagy a sárgatest (a koraterhességi progeszteron nagy részét termeli) eltávolítása a 6 7. terhességi hét elôtt vetélést okoz. A legutóbbi kutatási eredmények nagyon világosan kimutatták, hogy a progeszteronpótlás a nagy kockázatú nôknél megelôzi a késôi vetélést és a koraszülést. A kutatók azzal érvelnek, hogy a késôi vetélés és a koraszülés olyan állapotot reprezentál, amely a terhesség elsô trimeszterében kezdôdik, ezért a progeszteronpótlás hasznos lehet a nôk ezen kiválasztott csoportjában. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy a progeszteronpótlást széles körben használják a szervezeten kívüli megtermékenyítés kezelési ciklusaiban, ahol ez szükséges és biztonságos is. Más hormonok. A rosszul beállított diabetes mellitus vagy a nem kezelt pajzsmirigy túl-, illetve alulmûködés oka lehet a vetéléseknek. A kórállapotok endokrinológiai rendezése jelenti az állapot megoldását. K O M M E N T Á R Fertôzés mint a visszatérô vetélés kóroka A legutóbbi kutatások kimutatták, hogy a bacterialis vaginosis szoros összefüggést mutat a középidôs (14 24 hetes) vetélések és a koraszülések jelentôsen megnövekedett kockázatával. A bacterialis vaginosist nem igazán tartják fertôzésnek, de a hüvelyben a normális baktériumflóra megváltozását jelenti, amikor is azt más kóros baktériumok helyettesítik. Az állapot antibiotikumokkal sikeresen kezelhetô, de gyakran kiújul. A legutóbbi, igen körültekintô kutatások publikációi a Lancet 2003-as számaiban leírták, hogy a bacterialis vaginosis korai kezelése terhességben csökkenti a középidôs vetélések és a koraszülések számát. A kezelésre per os és/vagy intravaginalis clindamycin ajánlott. A visszatérô vetélés környezeti okai Erôs dohányzás. Naponta 15 szálnál több cigaretta elszívása bizonyítottan dózisfüggô módon fokozza a vetélés kockázatát. Alkohol. Jól ismert, hogy az erôs alkoholfogyasztás magzati alkohol szindrómát okoz, de most már általános vélemény, hogy kevés alkohol fogyasztása is dózisfüggô módon fokozza a vetélés kockázatát. Stressz. Általánosan elismert, hogy a lelki feszültség fokozza a vetélés kockázatát, és tanácsos elkerülni a stresszszituációkat. JAVASOLT IRODALOM Bukulmez O, Arici A. Luteal phase defect: myth or reality. Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31: Girardi G. Heparin treatment in pregnancy loss: Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation. J Reprod Immunol. 2005;66: Hill JA. Recurrent pregnancy loss. In: Creasy RK, Resnik R (eds). Maternal-fetal medicine. Third edition, WB Sanders, New York, 1998; Kotlan B, Fülöp V, Padányi Á, Szigetvári I, Réti M, Gyódi É, Fehér É, Petrányi Gy. High anti-paternal cytotoxic T-lymphocyte precursor frequencies in women with unexplained recurrent spontaneous abortions. Hum Reprod. 2001;16: Pandey MK, Rani R, Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet. 2005;272: Petrányi Gy, Padányi Á, Szelényi J, Sármay G, Gyódi É, Fülöp V, Kassai M, Illés P, Réti M, Szigetvári I, Boros P. The polymorphic human TLX-B/CD46/MCP system and its implications in transplantation and reproduction. Eur J Immunogen. 1995;22: Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Management of thrombosis in antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus in pregnancy. Ann NY Acad Sci. 2005;1051: Rutz JE, Kwak JY, Baum L, et al. Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion. Am J. Reprod Immunol. 1996;35: Scarpellini F, Sbracia M. Effictiveness of GM-CSF 1 in the treatment of habitual abortion in a controlled study. 2004;6: Szekeres-Bartho J. Immunosuppression by progesterone in pregnancy: Monograph. CRC Press, Boca Raton, június Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 131