Daganatok és reumatológia Dr. Sütő Gábor PTE KK Immunológiai és Reumatológiai Klinika
Immunkompetens sejtek daganatai -leukémiák -lymphomák -myelodysplastikus syndroma Tumorok és az immunrendszer kapcsolata Szolid tumorok -védekezés -kikerülő mechanizmusok
Malignomák pathogenesise Szerzett környezeti faktorok: kemikáliák sugárzás vírusok mutáció a somatikus sejt genomjában Öröklött mutáció (genetikai faktorok) A növekedést serkentő onkogének aktiválása A tumorsuppressor gének inaktiválása A megváltozott gén produktumainak expressziója és a szabályozó gének produktumainak elvesztése klonális expanzió MALIGNUS TUMOR további mutációk (progresszió) heterogenitás
Tumor elleni immunológiai mechanizmusok Cytotoxicus T sejt-cd8+: daganatsejt lysis T sejt (CD3+CD4+): makrophag aktiválást hoz létre Természetes killer sejt NK (CD16+): lysis Lymphokinek által aktivált killersejtek: lysis Antitestdependens celluláris cytotoxicitás (ADCC): lysis Tumort infiltráló lymphocyta (CD3+CD8+): lysis Aktivált makrofágok TNFalpha termelés: lysis/fagocytosis Antitestek IL-2,IL-4,TNFa,GM-CSF lysis/opsonisatio
A daganat több mechanizmus révén kerülheti meg az immunológiai felügyeletet A tumor gyors növekedési üteme az immunrendszertől elzárt helyzete A tumorsejt Felszíni immunogen molekulák hiánya Kostimulator mulekulák csökkent szintje: csökkent T-ly. aktiváció A tumorsejtek dedifferenciálódás révén rezisztensek lehetnek az immunválaszra Maga a daganat is elnyomhatja az immunválaszt - gátló cytokin, és vagy solubilis cytokinreceptor termelés révén Solubilis TNF receptort szekretáló tumorok elkerülhetik a TNF okozta pusztítást B-lymphomákban a bcl-2 protoonkogén transzlokációja védelmet nyújt a programmozott sejthalál (apoptosis) ellen
A daganat több mechanizmus révén kerülheti meg az immunológiai felügyeletet A gazdaszervezet lehet antigénnel szemben: toleráns a tumor Treg sejtek jelenléte Eleve hasonló antigének, mint a normál saját sejteken Dedifferenciálódás Onkogén vírus már praenatalisan vagy újszülöttkorban tolerizálhatja a gazdaszervezetet a T suppressor sejteket érinti Paradox módon a lymphocytákból, macrophagokból, de a daganatsejtekből is endothelsejt-proliferációt, angiogenesist indukáló tényezők szabadulhatnak fel Különféle vírusok (pl. poxvírusok, myxoma) anticytokineket kódolnak, TNF, IL-1béta ellen
A malignus betegségek és a reumatológia kapcsolta Paraneopláziás musculoskeletális tünetek, szindrómák Gyakoribb tumorképződés reumatológiai betegségekben Immunszuppresszív szerek szerepe a carcinogenesisben Tumormarkerek megjelenése
Musculoskeletális paraneopláziák Paraneoplasias syndroma- a daganattal nem közvetlenül kapcsolódó távoli tumorhatás Kötőszöveti betegségek Vasculitisek Arthropathiák Metabolikus betegségek Bőr és izombetegségek
Polymyositis és dermatomyositis, amyopathiás DM, zárványtestes myositis PM nem (154 beteg) DM (12/63 beteg) 19% daganat: Súlyosabb, rosszul reagáló bőrtünetek Gyakoribb a rekesz érintettsége Tüdő, emlő, ovarium, nasopharyngealis daganatok, lymphoma
Lupus- szerű tünetcsoport Az SLE ACR (Amerikai Reumatológusok Kollégiuma) kritériumai (a Tan-féle 1982-es kritériumok Hochberg (1997) szerinti módosítása): Pozitív ANA Raynaud jelenség Polyserositis Ovarium, emlő, mesothelioma, hajassejtes leukémia pillangószárny-erythema discoid jellegű bőrlaesiók fényérzékenység oralis ulceratiók arthritis serositis vesebetegség: perzisztáló proteinuria >0.5 g/die vagy 3+, ha nem végeztek kvalitatív meghatározást vagy sejtes cylinderek ( vvt, Hb, granularis, tubularis vagy kevert) jelenléte neurológiai rendellenesség görcsrohamok vagy psychosis (egyéb ok nélkül) haematológiai eltérések haemolyticus anaemia, vagy leukopenia <4000/ml, vagy Iymphopenia <1500/ml, vagy thrombocytopenia <100.000/µl immunszerológiai eltérések anti-dns antitestek vagy anti-sm antitestek vagy antifoszfolipid antitestek (anticardiolipin IgG, IgM, lupus anticoagulans) antinuclearis antitest (ANA) pozitivitás A 11 kritérium közül minimum 4 jelenléte szükséges.
Scleroderma-szerű betegség Tüdő, bőr, emlő és ovarium tumor Anti-topoizomeráz I-es típusú antitest jelenléte gyakori
Raynaud jelenség Késői megjelenés Sokszor digitális necrosissal Társulás: Kryoglobulinaemia Immunkomplex képződés Hypercoagulabilitás Vasculitis Gastrointestinális, tüdő, ovarium, vesesejtes rák, lymphoproliferatív betegségek
A gyulladásból fakadó általános tünetek, eltérések: Hőemelkedés, láz Fogyás Étvágytalanság Akut fázis reakció Az adott ér által ellátott terület hypoxiája, perfúziós zavara Vasculitisek
Vasculitisek Paraneoplasias PMR: Atípusos megjelenés: Egyoldali tünetek Nagyon alacsony (50 mm/h alatti) vagy magas (100 mm/h feletti) süllyedés Corticosteroidok hatástalansága Colon, vese, tüdő, myeloma multiplex
Vasculitisek Erythema nodosum: 6 hétnél tovább áll fenn Rossz terápiás válasz (NSGY, CS) PAN, Wegener granulomatosis, arteritis temporalis, Churg-Strauss szindróma: MDS, hajassejtes leukémia, lymphoproliferatív betegségek
Arthropathiák Polyarthritis carcinomatosa: RA atípusos megjelenése Szlső gastrointestináliseronegatív, aszimmetrikus polyarthritis idős betegnél Sokszor alsó végtagi Emlő, colon, tüdő, ovarium, felső gastrointestinális tumorok, lymphorpoliferatív betegségek
Arthropathiák Hypertrophiás osteoarthropathia: Ujjbegyduzzanat, óraüvegköröm A perifériás ízületek fájdalmas duzzanata Primer vagy áttétes tüdőrák, mesothelioma VEGF, PDGF? A tumor regrediál eltávolításával Relapsáló polychondritis: Orr, fül, tracheobronchialis ágrendszer, ízületek MDS? II-es típusú collagén ellenes autoantitest
RS3PE: Arthropathiák Általában idős férfiak T sejtes lmyphoma, MDS, colon, gyomor, tüdő, prostata, endometrium Palmaris fasciitis és polyarthritis: Dupuytren kontraktúrára emlékeztet A tenyér noduláris, erythemás, fájdalmas duzzanata Ovarium, endometrium, gyomor, emlő, prostata, CLL, HL
Metabolikus szindómák Hyperurikémia, köszvény: Disszeminált carcinomák, lymphoproliferatív betegségek Sokszor kemoterápia hatása Algoneurodystrophia: Trauma, AMI, stroke hiányában gondolni kell rá! Tüdő!, g.i., ovarium, pancreas, CLL
Bőr- és izombetegségek Eosinophyl fasciitis: Scleroderma jellegű betegség eosinophyliával A bőrérintettség karaktere, lokalizációja ugyanakkor eltér Szövettan ad korrekt diagnózist! Ciklofoszfamid! Panniculitis: A subcutan zsírszövet gyulladása, necrosisa, lokális emésztése (tripszin, lipáz) Pancreas adenocc. pancreas arthritis szindróma
Bőr- és izombetegségek Erythromelalgia: A végtagok erythemája, melegsége és égő fájdalma Myeloproliferatív betegségek A-V shunt képződés Vérképeltérések Aspirin hatékony
Másodlagos dagantképződés Az immunrendszer diszfunkciója immunhiányos állapotok Közös etiológia: Genetika Vírusfertőzés Dohányzás Immunszuppresszív betegségek onkogén hatása
Kötőszöveti betegségek és a Sjögren sy.: daganatképződés Lymphorpolieratív betegségek: RR: 2-18.8 Rizikó: Magas süllyedés, magas immunglobulin szint, extraglanduláris tünetek Krónius antigén stimuláció eredménye Rendszerint B sejtes lymphomák, MALT, CLL, MM, Waldenström féle macroglobulinaemia EBV? Kromoszóma transzlokáció? Rituximab!
Kötőszöveti betegségek és a daganatképződés Rheumatoid arthritis: Gyakoribb tüdő és lymphoproliferatív tu-ok RR: 1.4-3.9 lymphoma esetében Kevesebb colorectalis malignoma Rizikó: Magasabb gyulladásos aktivitás Dohányzás EBV Felty szindróma
Kötőszöveti betegségek és a SLE: daganatképződés A daganatkeletkezés rizikója általában nem túl magas, csak bizonyos daganatok: Lymphoma, Sarcoma, tüdő, bőr, hepatobiliáris daganatok Reproduktív rendszeré ritkább! Rizikó: EBV Idősebb kor, hosszú fennállás Nem függ a szervi érintettségtől vagy a betegség aktivitásától
Kötőszöveti betegségek és a Scleroderma: daganatképződés Fibrosis által érintett szervekben, szövetekben Tüdő, oesophagus, bőr, emlő RR: 1.5-10.7 B sejt eredetű malignomák Hosszabb fennállás, idősebb kor hajlamosít CPH kezelés?
Immunszuppresszió és biológiai kezelés hatása Egyedül az alkiláló szerek (Ciklofoszfamid, klorambucil), amelyek egyértelműen carcinogének MTX, leflunomid, biológiai terápa nem bizonyított! CPH: Húgyhólyag, bőr Kumulatív adag Dohányzás RA-ban ismert, SLE, SSc?
Immunszuppresszió és biológiai MTX: kezelés hatása Jó mellékhatás profil Szolíd tumorokra nincsen adat Lymphoma képzés nincsen alátámasztva! Azatioprin: Korai RA cohortban több lymphoma és szolíd tumor, de ezt ma már nem lehet reprodukálni CSA: Nincsen elég adat, de nem valószínű a tumorgenezis Leflunomid: Nincs adat
Biológiai terápiák TNF-alfa gátlók: Pozitív adat tumorindukcióra nincsen RA-ban lymphoma, de ez lehet az alapbetegség következménye, korai adatok, ahol régi, nagyon aktív betegeket kezeltek Abatcept: Lymphoma? Carcinoma? Rituximab: MALT remisszió pss-ban
Üzenet Atípusos megjelenésű kötőszöveti betegégek esetén gondolni kell paraneoplasiara A kötőszöveti betegségek gyakran együttjárnak, főleg aktív és/vagy hosszann fennálló betegség esetén tumorokkal A jelenleg rendelkezésre álló immunszuppresszív és biológiai szerek alapvetően biztonságosak a tumorindukció szempontjából