Tudományos információk a klinikai táplálás tárgyköréből INFO XIII./46. 2011. Tisztelt Kollégák! Az előző FK INFO-ban arról is olvashattak, hogy hogyan olvassunk szakirodalmat. Szó esett a metaanalízisekről, a reviewkról, a kontrollált randomizált tanulmányokról. Ebben a számunkban mindhárom jelen van és mindhárom a glutaminnal kapcsolatos. Fontos a megjelenés időpontja is. Az időben visszafelé haladunk, először a legújabb, a metaanalízis, azután a review, majd a RCT olvasható. A legújabb mindazt számszerűen is összefoglalja amit korábban sok-sok vizsgálat bizonyított, a középső az összegyűjtött érveket szöveges formában mutatja be, míg a harmadik a klasszikus klinikai tanulmány formájában igazolja az intravénás glutamin halálozást csökkentő, szövődményeket csökkentő, mellékhatásmentes alkalmazását. Mindhárom tanulmány azt üzeni: éljünk vele. Továbbra is kérjük és várjuk véleményüket, hozzászólásaikat! A szerkesztőség Tartalom: The Impact of Glutamine Dipeptide-Supplemented Parenteral Nutrition on Outcomes of Surgical Patients: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials A glutamin-dipeptiddel kiegészített parenterális táplálás hatása a sebészeti betegek klinikai kimenetelére: Randomizált klinikai tanulmányok metaanalízise Yan Wang, MSN; Zhu-Ming Jiang, MD; Marie T. Nolan, PhD; Hua Jiang, MD; Hae-Ra Han, PhD; Kang Yu, MD; Hai-Long Li, MD; Bin Jie, PhD; and Xiao-Kun Liang, PhD Journal of Parenteral and Enteral Nutrition/ Vol. 34, No. 5, September 2010...3. oldal Clinical Use of Glutamine Supplementation A glutamin kiegészítés klinikai alkalmazása Jan Wernerman The Journal of Nutrition, Supplement 2008, 2040S-2044S...6. oldal A parenterális L-alanyl-L-glutamine javítja a 6 hónapos túlélést a legsúlyosabb betegekben Fresenius Kabi INFO Szerkesztőbizottság: Dr. Egri Erika, Dr. Kálmán István, Dr. Szijártó Tamás, Dr. Vánkos László Cím: 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 250 83 71, Fax: 250 83 72 E-mail: info@fresenius-kabi.hu Honlap: www.fresenius-kabi.hu ISSN: 2061-1846 Parenteral L-alanyl-L-glutamine improves 6-month outcome in critically ill patients Christiane Goeters, MD; Anke Wenn, MSc; Norbert Mertes, MD; Carola Wempe, PhD; Hugo Van Aken, MD, PhD; Peter Stehle, PhD, Hans-Georg Bone, MD Crit Care Med 2002 Vol. 30, No.9...9. oldal Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 1
FRESENIUS KABI Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 250 8371, Fax: 250 8372 Honlap: www.fresenius-kabi.hu E-mail: info@fresenius-kabi.hu Rendelésfelvétel: 250 8350
The Impact of Glutamine Dipeptide- Supplemented Parenteral Nutrition on Outcomes of Surgical Patients: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials A glutamin-dipeptiddel kiegészített parenterális táplálás hatása a sebészeti betegek klinikai kimenetelére: Randomizált klinikai tanulmányok metaanalízise Yan Wang, MSN; Zhu-Ming Jiang, MD; Marie T. Nolan, PhD; Hua Jiang, MD; Hae-Ra Han, PhD; Kang Yu, MD; Hai-Long Li, MD; Bin Jie, PhD; and Xiao-Kun Liang, PhD Journal of Parenteral and Enteral Nutrition/Vol. 34, No. 5, September 2010 A glutamin (GLN) a szervezet legnagyobb mennyiségű szabad aminosava, a test szabad aminosav raktárainak több mint 50%-át teszi ki. Nem-esszenciális aminosavnak tartották, melyet a szervezet más, esszenciális aminosavakból képes szintetizálni. Újabban azonban kiderült, hogy nagysebészeti beavatkozások, súlyos trauma vagy szepszis miatti katabolikus állapotokban a GLN felhasználás nagyobb, mint az endogén produkció. Emiatt a GLN-t kondicionálisan esszenciális aminosavnak tartják. A GLN fontos a nitrogén-transzportban, fenntartja a sejtek redox-státuszát, az energia felhasználásban a metabolizmusban közvetítő szerepet játszik. A GLN nemcsak a fehérjeszintézis és a glutation perkurzora, de az enterociták, kolonociták, leukociták és makrofágok, az immunrendszer és a sebgyógyulásban szerepet játszó sejtek elsődleges tápanyaga. Ezen kívül a GLN a sav-bázis háztartás résztvevője, a heat-shock protein expresszió fokozója és elősegíti a limfocita proliferációt is. Elektív sebészeti beavatkozások után a betegek katabolikusak, ami a szénhidrát és a fehérjeanyagcserét is érinti. Ennek az állapotnak a jellemzői a hiperglikémia és a nitrogén-veszteség növekedése, ami fokozhatja az infekciók, a sebgyógyulás elhúzódásának veszélyét, csökkenti az izomerőt, ami a kórházi tartózkodás elhúzódásához vezet. Számos vizsgálat igazolta hogy a GLN javítja a posztoperatív nitrogénegyensúlyt, az immunfunkciót, fenntartja a gasztrointesztinális struktúrát és funkciót és csökkenti a bél permeabilitását. Vannak vizsgálatok arra nézve, hogy a parenterálisan adagolt GLN csökkenti a gyulladásos szövődményeket és a kórházi tartózkodási időt. A legnagyobb előnyt a nagydózisú, parenterálisan adott GLN esetében észlelték. Ennek a metaanalízisnek a célja a glutaminnal kiegészített parenterális táplálás (GLN-PN) hatásának elemzése a sebészeti betegek klinikai és pénzügyi kimenetelére. Módszer Az irodalom kiterjesztett elektronikus elemzése a MEDLINE, az EMBASE, a Web of Science és a Cochrane adatbázisokban. A fő kulcsszavak a glutamine, parenteral, surgical, postoperative voltak. Human populációban, angol nyelven az elmúlt 2 évtizedben megjelent tanulmányokat elemezték. A keresés időpontjának lezárása 2008. október 30. A bevételi kritériumokban többek között csak a randomizált, klinikai tanulmányok szerepeltek, sebészeti populációban GLN alkalmazásával, megfelelő izonitrogén, izokalorikus kontrollcsoporttal. A klinikai végpontok az infekciós szövődmények, a kórházi tartózkodási idő (LOS), a mortalitás és a költségek voltak. A Jadad score alapján megkülönböztették a magas és alacsony minőségű vizsgálatokat. Két független elemző értékelte a vizsgálatokat, az adatok analízisét a RevMan 4.2 szoftverrel végezték a Cochrane könyvtár alapján. Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 3
Eredmények 1500 tanulmányból a bevételi kritériumok alapján 35 alkalmas maradt, a teljes szöveg áttekintése után 587 beteget felölelő 14 randomizált, kontrollált tanulmány maradt a metaanalízisben. 10 tanulmány Alanil-Glutamint, 4 Glicyl-Glutamint alkalmazott. A dózis 0,18 g/ttkg/ nap és 0,5 g/ttkg/nap között volt. További elemzések alapján végül is 10 tanulmány került az elemzésbe, 447 beteggel. Megbeszélés Ez a sebészeti betegekre vonatkozó metaanalízis bebizonyította, hogy a GLN-PN az infekciós szövődmények és a LOS szignifikáns csökkenésével jár. Jiang és mtsai hasonlóképpen a sebészeti betegekben vizsgálta a GLN dipeptid hatását európai és kínai tanulmányokban és ugyancsak a fertőzéses szövődmények szignifikáns csökkenését találta. (lásd Fresenius Kabi INFO VIII./28, 2006). 1.számú ábra. A parenterális glutamin-dipeptid hatása a fertőzéses szövődményekre A parenterális glutamin-dipeptid hatása a fertőzéses szövődményekre Az összesített eredmények alapján a GLN- PN-ban részesült betegekben csökkent az infekciós szövődmények aránya. (1. számú ábra) A parenterális glutamin-dipeptid hatása a kórházi tartózkodási időre. A LOS szignifikánsan 3,84 nappal volt rövidebb a GLN-PN csoportban. (2. számú ábra) Az infekciók kezelése drága és kb. 4 nappal meghosszabbítja a kórházi tartózkodási időt. A GLN dipeptid metabolikus hatása a szervek működésének általános javulásához vezet, ami az infekciós rizikót, a beteg általános állapotát és egyéb paramétereket is érinti, ami végül is az orvos döntését előnyösen befolyásolja a kórházi elbocsátás vonatkozásában. A költségek ugyancsak fontosak a klinikus döntéseinek befolyásolásában. 4 Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011.
2. számú ábra. A parenterális glutamin-dipeptid hatása a kórházi tartózkodási időre Mertes azt találta, hogy a GLN-PN csoportban a költségek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontroll csoportban. Klek és mtsai a GLN-PN költséghatékonyságáról számoltak be az infekciós szövődmények csökkenése miatt, bár a napi terápiás költségek magasabbak. Griffith és mtsai az intenzíves költségek 25%-os csökkenését demonstrálták és az összkórházi költségek 15%-os redukcióját. A GLN jótékony hatása dózis-dependens. A 0,2 g/ttkg/nap adagnál több biztosította a kritikus állapotú betegek számára a legtöbb előnyt. (A referáló megjegyzése: Ez a megállapítás 2002-es adatokon alapult. Az alanilglutamin dózisát azóta hazánkban elsőként és nemzetközileg is 0,5 g/ttkg/napra emelték, és az ESPEN Guideline is ezt erősítette meg 2009-ben!) Következtetés A jelen metaanalízis és egyéb klinikai tanulmányok alapján sebészeti betegekben a glutaminnal kiegészített parenterális táplálás alkalmazása kapcsolódik a pozitív klinikai eredményekhez. A GLN perioperatív adagolása előnyös a kórházi tartózkodási idő és az infekciós szövődmények csökkentésére. Fresenius Kabi Virtuális Akadémia Fresenius Kabi Virtuális Akadémia www.fresenius-kabi.hu Regisztrált egészségügyi szakemberek számára készült akkreditált, internetes továbbképzési, oktatási program, melyben kiváló hazai szakemberek élő, videófelvétellel kísért előadásait tekinthetik meg. A Fresenius Kabi Virtuális Akadémia 2011. I. félévi szemeszterén 3 kurzuson vehetnek részt: A klinikai táplálással 16 előadás foglalkozik. Eredményes vizsga esetén 13 kreditpont érhető el. A volumenterápia aktualitásai kurzus elvégzése esetén 5 pontot kaphatnak. A vesebetegek diétája kurzus 2 kreditpont értékű. Minden előadáshoz tesztkérdések tartoznak, melyet gyakorlásképpen korlátozás nélkül kitölthetnek, és az eredményről azonnal visszajelzést kapnak. A kurzusokat lezáró tesztvizsga eredményes kitöltése esetén a résztvevő megkapja a megítélt kreditpontot és diplomát nyomtathat ki. A kurzusok elvégzése térítésmentes, az akkreditációval járó költségeket a Fresenius Kabi Hungary Kft. vállalja magára. Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 5
Clinical Use of Glutamine Supplementation A glutamin kiegészítés klinikai alkalmazása Jan Wernerman The Journal of Nutrition, Supplement 2008, 2040S-2044S Bevezetés Súlyos betegségekben a glutamin (GLN) plazma-, és szöveti szintje jelentősen csökken. Az elmúlt 20 évben a GLN kiegészítéssel kapcsolatban tanulmányok sora igazolta ennek előnyös hatását különböző betegcsoportokban, ugyanakkor gyakorlatilag egyetlen beszámoló sem jelent meg negatív hatásokról, vagy mellékhatásokról. Ma a GLN-kiegészítés a standard napi ellátás része a súlyos állapotú betegek intravénás táplálása során. Élettan A GLN nem-esszenciális aminosav, mely de-novo szintézisének legjelentősebb része a vázizomzatban történik. Az egyéb szervek közül az agy és a tüdő vesz részt a szervezet GLN-ellátásában. Ezekből a szervekből a GLN a vérárammal jut el a splanchnikus terület szerveihez. Azok a sejtek, melyek a GLN-t felhasználják az immunkompetens sejtek, az enterocyták és a hepatociták. A GLN-t mind alaphelyzetben, mind kritikus állapotokban elsősorban oxidatív szubsztrátumként hasznosítja a szervezet. A GLN endogén termelődése, izotóp technikákkal meghatározva, 40-80 g/24 óra. Kritikus állapotokban megmérve a szintézis és a megjenési arány hasonló, mint az alaphelyzetben. Az izomzatból történő kiáramlás mennyisége is azonos, vagy csak minimálisan nagyobb kritikusan súlyos állapotokban, mint egészséges önkénteseknél mért alaphelyzetben. A glutamin biológiája és metabolizmusa A glutamin metabolizmust két alapvetően fontos enzim szabályozza: a glutamináz és a glutamin szintetáz. A glutamináz hidrolizálja a glutamint ammoniára és glutamátra, ennek az enzimnek a magas aktivitása alapvető a szervezet gyorsan osztódó sejtjei számára. A glutamin szintetáz a glutamin szintézisét katalizálja glutamátból és ammoniából ami elsősorban a vázizomzatban és az agyban zajlik. ADP + Pi Glutamine synthetase Glutamine Glutaminase NH 3 + ATP Glutamate NH A glutamin szintézise és bomlása Az enterocyták nagyon fontosak a glutamin metabolizmusban, ugyanis a glutamin az enterociták elsődleges tápanyaga, és mint ilyen, a bélstruktúra fenntartásához normál és stressz körülmények között alapvetően szükséges. Katabolikus körülmények között a vékonybél glutamin felvétele és metabolizmusa felgyorsult, megnövekszik. Ezt a plusz glutamint a szervezet a vázizomból biztosítja. Prevention of chemotherapy and radiation toxicity with glutamine. Diane M.F. Savarese et al. Cancer treatment reviews 2003; 29: 50 1-5 13 A glutamin-szintetáz 3D-s modellje H2O 3 6 Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011.
A glutamin kiegészítés alapjai A GLN-kiegészítés alapja a súlyos betegekben fennálló GLN-hiány ez klinikai evidencia. Két tanulmány is igazolta többszervi elégtelen betegekben a 20-25 g/ttkg/nap dózisú GLN-nal kiegészített parenterális táplálás előnyeit az intenzíves tartózkodási időre és a 6 hónapos halálozás szignifikáns csökkentésére. Az intenzív osztályra érkezéskor észlelt alacsony plazma GLN-érték a halálozás független rizikófaktora. A GLN-hiány, melyet a plazmaszint tükröz, prognosztikus faktor. Ugyanakkor a szövetekben, a vázizomzatban is hiány van, ez a normál érték 25%-ra esik. Egészségesekben éhezés, de betegekben közepes méretű sebészeti beavatkozás esetében is lecsökken az intracelluláris GLN-koncentráció, ennek normalizálódása csak 2 hét után következik be, míg egészségesekben néhány nap alatt. Kritikusan súlyos állapotú betegekben mind a plazmaszint csökkenése, mind az intracelluláris hiány fennáll, és ez utóbbi kifejezettebb. Az enterális, vagy parenterális GLN-kiegészítéssel foglalkozó összes tanulmányt figyelembe véve gyakorlatilag nincsenek mellékhatásokról, vagy káros hatásokról szóló adatok. Az egyetlen állapot, mely igen magas GLN-koncentrációval jár, az akut májelégtelenség. GLN adásával együttjáró magas GLN-szintről, illetve ezzel kapcsolatos májelégtelenségre jellemző tünetekről nincsenek irodalmi beszámolók. Összefoglalva az adatokat, egyértelmű evidenca van arra vonatkozólag, hogy a parenterális táplálásban részesülő kritikus állapotú betegek esetében a glutaminnal történő kiegészítés túlélési előnyt jelent. Az adagolás útja A GLN-dipeptidek adagolása gyakorlatilag az alkotó aminosavak azonnali hidrolízisével jár. Ez a peptidáz aktivitás valószínűleg az endotélium felszínén zajlik. A GLN-dipeptid fél-életideje egészséges önkéntesekben kevesebb mint 3 perc, intenzíves betegekben kevesebb mint 10 perc. Intravénásan adagolva, a plazmaszint azonnal emelkedik az exogén bevitelre. Kritikus állapotú betegekben a plazmaszint normalizálódik. A klírensz és az eloszlás egyedi, ezért a GLN adagolást a plazma koncentráció irányíthatja. Az alanyl-glutamin koncentrátum (200 g/l) ozmolalitása <900 mosmol, ezért perifériás vénába is biztonságosan adagolható. Ez azt jelenti tehát, hogy az iv. GLN abban az esetben is adagolható, ha centrális véna nem áll rendelkezésre. A szervezet összes sejtje felhasználja a GLN-t. Kísérletes tanulmányok igazolták, hogy az intesztinális mukózasejtekbe facilitált glutaminfelvétel történhet a boholyhámon keresztül a béllúmen felől. Másfelől a bélhám atrófiáját állatokban iv. GLN adásával csökkenteni lehetett, és így a bakteriális transzlokációt is meg lehetett akadályozni. Enterális GLN-bevitel esetén a glutamint a gasztrointesztinális traktus felső szakasza azonnal felveszi. Az enterális GLN hatása a plazmakoncentrációra rendkívül változó, és gyakran elhanyagolható mértékű. A bevitt GLN legnagyobb részét a bél, az enterocyták és az immunkompetens sejtek használják fel, a maradékot a máj a first pass elimináció során. Miután az enterocyták és az immunsejtek célsejtek, mindez elegendő lehet a klinikai kimenetel javítására, de az egyenlőtlen eloszlás gondot okozhat. Kritikus állapotokban további probléma a felszívódás és a felhasználás bizonytalansága minden enterálisan adagolt tápanyag esetében. Ez további bizony- Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 7
talanságot jelent, különösen, ha a plazmaszintre történő hatás csak marginális. Összefoglalóan az intravénás adagolás előnyöket jelenthet, hátránya a magasabb költség. Dózis és a terápiás célok Amennyiben a GLN-t intravénásan adagoljuk, dózis-válasz hatással számolhatunk, annak értelmében, hogy minél magasabb a dózis, annál magasabb a plazmaszint. Kritikus állapotú betegekben végzett vizsgálatok alapján nem áll fenn feedback mechanizmus, ami szerint a kívülről bevitt GLN visszaszorítaná az endogén produkciót. Posztoperatív betegekben a napi 20 g i.v. GLN mérsékli az egyébként észlelt vázizombeli csökkenést. Alacsonyabb i.v. GLN dózisok nem elegendőek ahhoz, hogy normalizálják a plazma koncentrációt az intenzíves betegekben. A hosszasan intenzív osztályokon kezelt betegekben a GLN-export az izomzatból változatlan, legalábbis az első 3 héten. Az izomtömeg emiatt rapidan csökken. Javaslatok Biztos evidenciák állnak rendelkezésre jelenleg a parenterális táplálásban részesülő súlyos állapotú betegek intravénás GLN adagolását illetően. A tanulmányok intenzíves időszakra vonatkoznak, az eredményeket azonban a posztintenzíves időszakra is extrapolálni lehet. A GLN supplementációnak gyakorlatilag nincs kontraindikációja. Az egyetlen betegcsoport ahol a GLN-koncentráció magas, az akut májelégtelenség, ez azonban nem jelent táplálási problémát, mert rövid időn belül visszanyerik a máj funkcióit, vagy transzplantációra kerülnek. A krónikus májelégtelen betegek viszont gyakran alultápláltak és nem zárhatók ki a GLN terápiából. Hasonlóképpen a súlyos állapotú veseelégtelen betegeknek, akiket dializálnak, a GLN terápia fokozottan fontos. A dializálásonkénti kb.10 g aminosavvesztés intermittáló dialízis esetén és a naponként 3-5 g/24 óra folyamatos kezelés esetén a GLN-pótlást különösen fontossá teszi, az adag napi 25-35 g között kell legyen. Idegsebészeti betegeknél különösen koponyasérülteknél aggodalmat okoz az, hogy a külső GLN-bevitel emelheti az intersticiális glutamát szintet az agyban. Egy mikrodialízissel végzett biztonsági vizsgálatban azt igazolták, hogy a kívülről bevitt GLN következtében emelkedett plazma GLN-szint nem befolyásolja a plazma glutamát, vagy az intracerebrális glutamát szintet. Következésképpen koponyasérültekben nincs kontraindikációja a GLN használatának. Következtetések Összefoglalóan a GLN klinikai használatát evidencia támasztja alá a súlyos állapotú betegekben az intenzív osztályon, a hematológiai és onkológiai betegekben. Erős evidencia szól a a parenterális táplálás esetén a glutaminnal történő kiegészítésről. Ezt standard terápiának kell tekinteni. A legtöbb beteg esetében a napi 20-25 g GLN elegendő a glutamin plazmaszint normalizálásához. Folyamatos vesepótló kezelés esetén 25-35 g/nap szükséges. Ugyancsak fontos, hogy a GLN-szupplementációval kapcsolatban nincsenek negatív hatásokról, vagy mellékhatásokról szóló adatok. 8 Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011.
Parenteral L-alanyl-L-glutamine improves 6-month outcome in critically ill patients A parenterális L-alanyl-L-glutamine javítja a 6 hónapos túlélést a legsúlyosabb betegekben Christiane Goeters, MD; Anke Wenn, MSc; Norbert Mertes, MD; Carola Wempe, PhD; Hugo Van Aken, MD, PhD; Peter Stehle, PhD, Hans-Georg Bone, MD Crit Care Med 2002 Vol. 30, No.9 Az intenzív osztályokon kezelt súlyos állapotú betegek gyakran elhúzódó katabolikus állapotban vannak. Még a legerőteljesebb táplálási terápiával sem lehet megakadályozni a száraz testtömeg, a szövetek vesztését, és a fokozódó metabolikus károsodásokat. Azon betegek, akik nem gyógyulnak meg néhány napon belül és hosszasan az intenzív osztályokon tartózkodnak, az osztályok tevékenységének és anyagi erőinek jelentős részét kötik le. A sokszervi elégtelenség és a szepszis a gyomor-bél rendszer elégtelenségéhez, az enterális táplálás kivitelezhetetlenségéhez és magas mortalitáshoz vezetnek. A glutamin (GLN) nemcsak a fehérjeszintézis prekurzora és regulátora, de a metabolikus és szintetikus biológiai folyamatok résztvevője, a gyorsan proliferálódó sejtek beleértve a limfocitákat és az enterocitákat is tápanyaga és a szervek közötti nitrogén transzferben is szerepet játszik. Jelen nyílt, prospektív, randomizált tanulmány fő kérdése, hogy az L-alanyl-L-glutamin (Ala-GLN) kiegészítés képes-e befolyásolni a több mint 5 napig intenzív osztályon kezelt sebészeti betegek klinikai kimenetelét? Alcsoport analízist is végeztek a több mint 9 napig Ala-GLN-al kezelt betegekben a hosszú távú hatásokat vizsgálva. A klinikai kimenetelt az intenzíves és kórházi tartózkodási idővel, az intenzív osztályos és a 30 napos, illetve a 6 hónapos mortalitással mérték. Betegek és módszerek A betegeket standard parenterális táplálású (Control) és Ala-GLN-nal kiegészített parenterális táplálású csoportba (Ala-Gln) randomizálták. Traumatizált, hasi, szívsebészeti és kevert sebészeti betegek kerültek beválogatásra. Feltétel volt, hogy nem később, mint a felvételt követő 3. napon kerültek az intenzív osztályra, az indokolt teljes parenterális táplálás (PN) megkezdése előtt, és várhatóan legalább 5 napig tartózkodjanak ott. A PN 1,5 g/ttkg/nap aminosavat tartalmazott a Control csoport számára, 1,2 g aminosavat + 0,3 g/ttkg/nap Ala-GLN-t az Ala-Gln csoport számára. Az energiabevitelt úgy alakították, hogy 10 mmol/l legyen a se-glukóz, a triglicerid 2,8 mmol/l, 3 g/ttkg/nap szénhidrát és 1 g/ttkg/nap zsírbevitel mellett. Az Ala- GLN-t folyamatosan adagolták Dipep- tiven (Fresenius Kabi Bad Homburg, Németország) formájában. Az enterális táplálást (EN) amilyen korán lehetett elkezdték, a PN-t addig nem csökkentették, amig az EN el nem érte az effektív 700 ml/nap bevitelt (tápoldat bevitel mínusz regurgitátum). Az Ala-GLN-t addig adagolták, ameddig a betegnek centrális vénás kanülje volt. A rutin laboratórium vizsgálatok mellett az APACHE II score-t rögzítették. Eredmények 1998 április és 2000 január között 144 beteget randomizáltak. Azokat, akik 5 napnál korábban elhagyták az intenzív osztályt, kizárták a vizsgálatból. Végül is 95 beteget kezeltek 5 napig, alcsoportként 68-at 9 napig a tanulmány feltételei között. Súlyos politraumatizált betegeket, súlyos peritonitiszes, légzési elégtelen és Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 9
szívelégtelen sebészeti betegeket vontak be. Az Ala-Gln és a Control csoport betegei demográfiai adatok, az APACHE-II score, szervelégtelenség és a sebészeti beavatkozások szempontjából összehasonlíthatóak voltak. A tanulmány feltételeinek megfelelően (folyamatos GLN bevitel csökkenő PN mellett) az Ala-Gln csoport több aminosavbevitelben részesült, mint a Control csoport. A kalkulált szükséglet több mint 90%-át megkapták a betegek az Ala-GLN-ból. Az effektív EN-ben részesülők ( 700 ml/nap) az Ala-GLN infúziót folyamatosan tovább kapták, az intenzív osztály elhagyásáig. mol/l 800 600 400 200 0 Glutamine plasma concentrations 1 2 3 Ala-Gln Control 1.számú ábra Az átlagos glutamin plazmakoncentráció a táplálás megkezdése előtt (1), a 3-5. napon (2), a 6-9. napon (3) túlélés 2.számú ábra A több mint 9 napig kezelt betegek 6 hónapos túlélési görbéje A GLN bevitelt a veselégtelen és az átmeneti májelégtelenségben szenvedők is jól tolerálták. A vizsgálati időszakban a 68 betegből 33 (Ala-Gln 13; Control 20, p= nem szignifikáns) vált venovenózus filtrációt, vagy dialízist igénylő veseelégtelenné. Javult vesefunkcióval 19 beteg távozott az intenzív osztályról (Ala-Gln 9, Control 10). 17 betegben átmeneti, 7-ben (3 és 4) végállapotú májelégtelenség alakult ki haláluk előtt a sokszervi elégtelenség részeként. 10 beteg (5-5 mindkét csoportból) távozott javult májfunkcióval. A máj- és vesefunkció változása nem hozható összefüggésbe a táplálási terápiával. Az Ala- GLN infúzióval szövődmény nem volt öszszefüggésbe hozható. A 9 napig Ala-GLN-kezelt csoportban az átlagos GLN plazmakoncentráció szignifikánsan emelkedett a 6-9. nap közötti időszakban. (1. számú ábra) Megbeszélés Sok posztoperatív tanulmány készült a glutamin alkalmazásával kapcsolatban. A nitrogén egyensúly javulását, a rövidebb kórházi tartózkodást bizonyították. A máj- és veseelégtelen betegeket azonban mindeddig kizárták az elemzésekből. Emiatt a szelekció miatt a beválogatott randomizált betegeknek kisebb volt a halálozása, mint a nem beválogatott, nem randomizált betegeknek. Ebben a tanulmányban a vese- és májelégtelen betegek is szerepelnek, ugyanis ennek a vizsgálatnak a célja az volt, hogy a tipikus, széleskörű, nemszelektált, súlyos állapotú sebészeti intenzív osztályos betegeket vizsgálja. Farmakokinetikai vizsgálatok alapján a dipeptideket biztonságosan lehet alkalmazni máj- és veseelégtelenségben is. Ebben a vizsgálatban 0,3 g/ttkg/nap Ala- GLN-t, azaz 0,2 g/ttkg/nap glutamint adagoltak a parenterális tápláláshoz. Sok tanulmányban ennél magasabb dózist alkalmaztak. (A referáló megjegyzése: Ez a tanulmány, mint láttuk, 1998 és 2000 között készült. 10 Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011.
Azóta egy sor vizsgálat alapján már A szintű evidencia a 0,5 g/ttkg/nap Ala-GLN, vagyis 2,5 ml/ttkg Dipeptiven adagolása, mert a hatás dózisfüggő!) Szignifikáns 6 hónapos mortalitáscsökkenést igazoltak a glutamin szupplementált csoportban azon betegekben, akik 9 napig részesültek kezelésben. Ezen betegek túlélése 66,7% az Ala-GLN-ban nem részesült betegek 40%-val szemben. (2. számú ábra.) A GLN plazmakoncentrációjának emelkedése csak a 6-9 nap között volt észlelhető, mely valószínűleg az alacsony dózissal van összefüggésben. Ez a nyílt, randomizált klinikai vizsgálat a legsúlyosabb, intenzívosztályos betegek mindennapos táplálási gyakorlatát tükrözi. Ezekre a betegekre költik az intenzívosztályos költségek legnagyobb hányadát és enterális táplálásuk gyakran nem lehetséges. A GLN-kiegészítést a fennálló hiány pótlásának is tekinthetjük, ugyanis a szokásos parenterális aminosav-oldatok ezt nem tartalmazzák. A GLN adása fedezi a szükséges igényeket. A rendkívül magas 6 hónapos halálozást a nem megfelelő parenterális táplálás okozhatja. Ezen tanulmány bizonyítja a halálozás szignifikáns csökkenését a parenterálisan alkalmazott glutaminnal, ugyanis a glutamin-hiány pótlása korrigálhatja a nem-megfelelő parenterális táplálás mellett észlelhető extrém magas halálozást. Jelen tanulmány az első, mely igazolta az Ala-GLN terápia túlélésre gyakorolt előnyét heterogén, súlyos állapotú intenzív osztályos betegeken. (A cikkeket referálta: Dr. Kálmán István) Fresenius Kabi INFO XIII./46. 2011. 11