MULTISZISZTÉMÁS ATROPHIA: ÚJ KORSZAK KEZDETE A NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK TÖRTÉNETÉBEN

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY MULTISZISZTÉMÁS ATROPHIA: ÚJ KORSZAK KEZDETE A NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK TÖRTÉNETÉBEN Papp Mátyás, Kovács Tibor Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika, Budapest MULTIPLE SYSTEM ATROPHY: THE BEGINNING OF A NEW ERA IN THE HISTORY OF NEURODEGENERATIVE DISEASES Papp M, DSc; Kovács T, MD, PhD Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10): A multiszisztémás atrophia (MSA) a degeneratív idegrendszeri betegségek közé tartozik, azonban számos jellemzôjében eltér azoktól. Az MSA-nak nincs ismert familiáris formája, patomechanizmusában nem sikerült igazolni genetikai tényezô szerepét. Neuropatológiája is egyedi, mivel elsôsorban az oligodendroglia betegszik meg. MSA-ban vált ismertté elôször, hogy a neurodegeneratív betegségekben nem elektív neuronalis degeneráció folyik, hanem a neurogliában és az idegsejtekben azonos strukturális és patokémiai változások mennek végbe. Az oligodendroglia degenerációját jelzô glialis citoplazma-inclusio (GCI) megismerése MSA-ban a neuropatológiai kutatások irányát a többi neurodegeneratív betegségben is a gliára terelte. Ennek nyomán mára a legtöbb neurodegeneratív betegségben megismertük a betegségre jellemzô, idegsejtekével azonos strukturális és patokémiai felépítésû gliazárványokat, amelyek közül több diagnosztikai jelentôségû. Az összefoglalóban áttekintettük az MSA klinikumát, a betegség történetét, neuropatológiáját és a többi neurodegeneratív betegség közötti sajátságos helyzetét. Kulcsszavak: MSA, GCI, alfa-szinuklein, oligodendroglia Multiple system atrophy (MSA) belongs to the neurodegenerative diseases of the nervous system, but it is different from them in many aspects: it has no familiar form and no genetic factor was identified in the pathomechanism. Its neuropathology is unique too, because oligodendroglial cells are harbouring the main pathological burden. It was described in MSA that there is no elective neuronal degeneration in neurodegenerative disorders: the glial cells show the same patochemical and structural abnormalities as found in the neurones. The discovery of the glial cytoplasmic inclusions, as a pathognostic marker for MSA, has directed attention to the glial cells in other neurodegenerative disorders. As a result of this, there are several neurodegenerative diseases nowadays in which glial inclusions were described, similar to the neuronal inclusions in their structural and biochemical properties and some of them became the diagnostic marker of the disease. In our review we summarize the clinical features, the history and the neuropathology of MSA and we discuss its special features. ( Keywords: MSA, GCI, alpha-synuclein, oligodendroglia Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Papp Mátyás, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika, 1083 Budapest, Balassa u. 6. Telefon: (1) , fax: (1) , matyi@neur.sote.hu Érkezett: december 3. Elfogadva: július 28. A multiszisztémás atrophia (multiple system atrophy, MSA) ismeretlen etiológiájú, sporadikus, progresszív neurodegeneratív betegség, amely Parkinson-szindróma (PS) és cerebellaris tünetegyüttes különbözô kombinációiban manifesztálódik. A tünetekhez a betegség valamely szakaszában autonóm zavarok társulnak, illetve piramistünetek is kialakulhatnak 1 3. Az MSA-ra legjellemzôbb neuropatológiai eltérés a nagy sûrûségben és kiterjedésben kialakuló glialis citoplazma-inclusiók (GCI-k), amelyek az oligodendroglia kiterjedt degenerációját jelentik. A GCI-k kialakulását degeneratív elváltozások kísérik a putamenben, a caudatusban, a pallidumban, a substantia nigrában, a locus ceruleusban, az oliva inferiorban, a cerebellumban, az agytörzs autonóm magjaiban, a gerincvelô intermediolateralis sejtcsoportjában és az Onuf-magban 4 6. A GCI-k ubiquitin, tau- és alfaszinuklein-pozitív immunreakciót adnak 7. A GCI-khez hasonló strukturális és patokémiai felépítésû inclusiók jönnek létre az oligodendrocyták magjában (glialis nukleáris inclusio, GNI) és az idegsejtek magjában (neuronalis nukleáris inclusio, NNI), nyúlványaiban 8 és citoplazmájában (NCI) 9. A PS neuropatológiai alapja a striatonigralis degeneráció (SND), a cerebellaris tüneteké az olivopontocerebellaris atrophia (OPCA). Az autonóm zavarokért az agytörzs, a hypothalamus, a gerincvelô oldalszarvának károsodását, valamint a perifériás autonóm idegrendszer károsodását tartjuk felelôsnek 10. Mivel vagy a PS, vagy a cerebellaris tünetegyüttes dominál, a legutóbbi kon- 308 Papp: Multiszisztémás atrophia

2 szenzusnyilatkozat az MSA klinikai fenotípusainak jelölésére a Parkinson-szindróma predomináns MSA (MSA-P) és cerebellaris szindróma predomináns MSA (MSA-C) megjelöléseket javasolta 2, 3. Az autonóm zavarok minden esetben megjelennek, ezért szélesebb orvosi körben a betegség autonóm zavarai, elsôsorban a cardiovascularis és urológiai panaszok ismertek. A betegség klinikai diagnózisa nem mindig könnyû, viszont patológiai diagnózisa (definitív diagnózisa) a jellemzô GCI-k leírása óta a betegség többféle klinikai fenotípusától függetlenül biztonságos. Etiológia Az MSA oka ismeretlen. Mitochondrialis vizsgálatokkal nem igazoltak defektust a légzôláncban. Oxidatív stresszre és neurotoxicitásra utalhat a vas, a ferritin és a nyomelemek emelkedett szintje a substantia nigrában (SN-ban) és a striatumban, elsôsorban a putamenben. Az MSA szigorúan sporadikus betegség, bizonyítottan familiáris esetet nem találtak. Az MSA különbözik minden eddig kimutatott spinocerebellaris degenerációtól abban, hogy független az eddig azonosított genetikai okoktól 11. Az apolipoprotein E4 alléljának gyakorisága sem különbözik a kontrollokétól 12. Epidemiológia Korai adatok szerint kétszer olyan gyakori, mint a Huntington-kór, illetve a PS-es betegek 10 14%-a szenvedhet MSA-ban 13. Újabb felmérések szerint a PS-es betegek 7 20%-a szenvedhet MSA-ban, illetve az életkor szerint korrigált elôfordulása százezer lakosonként 4,4 eset 14, 15. Általában férfiak körében tartják gyakoribbnak (1,3:1). Átlagosan 54 éves korban kezdôdik, az átlagos túlélés hét-kilenc év, de ismertek 15 évesnél hosszabb lefolyású formák is. A cerebellaris formák hosszabb lefutásúak lehetnek, a parkinsonos típus általában gyorsabb progressziójú, bár újabban ezt kétségbe vonják Diagnózis, klinikum RÖVIDÍTÉSEK AK: Alzheimer-kór. CBD: corticobasalis degeneráció. DLBD: diffúz Lewy-testes betegség. GCI: glialis citoplazma-inclusio. GNI: oligodendroglia-magzárvány. LB: Lewy-test. MSA: multiszisztémás atrophia. MSA-C: OPCA-predomináns MSA. MSA-P: PS-predomináns MSA. NCI: idegsejtcitoplazma-zárvány. NFT: neurofibrillaris köteg. NNI: idegsejtmagzárvány. NACP: szenilis plakk nem amyloid komponense. OPCA: olivopontocerebellaris atrophia. PK: Parkinson-kór. PS: Parkinson-szindróma. PSP: progresszív szupranukleáris bénulás. SDS: Shy Drager-szindróma. SN: substantia nigra. SND: striatonigralis degeneráció. Az MSA számos orvosi szakmát és szubspecialitást átfog. A beteggel nemcsak neurológus és pszichiáter foglalkozik, hanem a cardiovascularis és az egyéb autonóm zavarok miatt belgyógyász és urológus is. A korai klinikai diagnózis nehézségének egyik oka éppen a betegség korai tüneteinek sokfélesége. Legszélesebb orvosi körben a betegség autonóm zavarait ismerik helytelen megjelöléssel mint Shy Dragerszindrómát. Az MSA a primer autonóm zavarok egyik tagja. A primer autonóm zavarokhoz (primary autonomic failure) négy betegség tartozik: a tiszta autonóm zavar (pure autonomic failure vagy idiopathic orthostatic hypotension), a Parkinson-kór (PK), a diffúz Lewy-testes betegség (DLBD) és az MSA. Az 1996-os konszenzuskonferencián tett megállapítás szerint a tiszta autonóm zavar idiopathiás sporadikus betegség, jellemzô tünetei a kifejezett autonóm zavarok, köztük az orthostaticus hypotonia, egyéb neurológiai tünet nélkül 19. A betegek egy részében idôvel az MSA egyéb klinikai tünetei alakulnak ki, és a neuropatológia is ezt igazolja 20. Akik esetében a tiszta autonóm zavarhoz évek vagy évtizedek múlva dementia vagy/és PS társult, vagy akik évekig csak tiszta autonóm zavarban szenvedtek, a patológiai feldolgozás Lewy-testes degenerációt igazolt nemcsak a perifériás autonóm ganglionokban, amit elsônek valószínûleg Horányiék írtak le 21, hanem a substantia nigrában (SN) és/vagy a nagyagykéregben is Ezek a megfigyelések amellett szólnak, hogy a tiszta autonóm zavar, a PK és DLBD egyazon betegség három különbözô klinikai fenotípusa 24. Az MSA diagnosztikai kritériumait 1998-ban közölték 2, majd 1999-ben ismét megjelentették azt 3. A kritériumok alapját Quinn 1989-ben javasolt felosztása képezte 13, amely szerint striatonigralis és olivopontocerebellaris predominanciájú formákat lehet elkülöníteni a dominálóan parkinsonos, illetve cerebellaris tünetek alapján. A jelenlegi nevezéktan szerint a parkinsonizmussal járó forma az MSA-P, míg a cerebellaris tünetekkel járó forma az MSA-C elneve- Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10):

3 1. táblázat. Az MSA diagnosztikai kritériumai és kategóriái. A tünetek (A) a betegségre jellegzetesek, míg a kritériumok (B) a diagnózishoz szükséges meghatározó tünetek vagy azok csoportja I. domén, autonóm és vizeletürítési rendellenességek A) Autonóm és vizletürítési tünetek 1. Orthostaticus hypotensio (20 Hgmm szisztolés vagy 10 Hgmm diasztolés). 2. Vizeletinkontinencia vagy nem teljes hólyagürülés. B) Az autonóm károsodás vagy a vizeletürítési zavar kritériumai MSA-ban: orthostaticus hipotenzió (30 Hgmm szisztolés vagy 15 Hgmm diasztolés) vagy vizeletinkontinencia (tartós, akaratlan, részleges vagy teljes hólyagürülés, férfiak esetében erektilis zavarral társulva) vagy mindkettô. II. domén, parkinsonizmus A) Parkinsonos tünetek: 1. bradykinesia, 2. rigor, 3. tartási instabilitás, 4. tremor (posturalis, nyugalmi vagy mindkettô). B) A parkinsonizmus kritériuma MSA-ban: bradykinesia és legalább egy a 2 4. közül. III. domén, cerebellaris rendellenességek A) Cerebellaris tünetek: 1. járási ataxia, 2. ataxiás dysarthria, 3. végtagataxia, 4. tekintésirányú nystagmus. B) A cerebellaris rendellenességek kritériuma MSA-ban: járási ataxia és legalább egy a 2 4. közül. IV. domén, corticospinalis rendellenességek A) Corticospinalis tünetek: extenziós talpreflex és fokozott mélyreflexek. B) Corticospinalis rendellenességek kritériuma MSA-ban: az MSA diagnózisában nem szükségesek. Diagnosztikai kategóriák: Lehetséges (possible) MSA: egy kritérium és két tulajdonság más különbözô doménekbôl. Ha a kritérium parkinsonizmus, az elégtelen levodopaválasz tulajdonságnak tartható, így csak egy másik tulajdonság szükséges. Valószínû (probable) MSA: az autonóm károsodás és vizeletürítési zavar kritériuma és levodopakezelésre rosszul reagáló parkinsonizmus vagy cerebellaris rendellenesség. Biztos (definite) MSA: patológiailag kimutatott glialis citoplazmatikus inclusiók, az olivopontocerebellaris és nigrostriatalis rendszer elváltozásaival. zést kapta. Az autonóm tünetek, mint különálló forma, a konszenzuskritériumokban már nem jelennek meg, a Shy Drager-szindróma elnevezés használatát nem javasolják 2, 3. A klinikai kritériumok gerincét az autonóm, a parkinsonos, a cerebellaris és a piramistünetek doménjai képezik (1. táblázat). A doméneken belül tulajdonságokat és kritériumfeltételeket definiáltak, amelyek alapján az MSA lehetséges, valószínû és biztos diagnosztikai kategóriákba sorolható. A biztos diagnózis kórszövettani, a jellegzetes zárványtestek kimutatásán alapszik (lásd késôbb). Az MSA kizáró kritériumait a 2. táblázatban soroljuk fel. Ezek elsôsorban a progresszív szupranukleáris bénulástól, corticobasalis degenerációtól, a diffúz Lewy-testes betegségtôl igyekeznek elkülöníteni az MSA-t. A laboratóriumi és más diagnosztikai teszteket a konszenzuskritériumban nem említik a diagnózis feltételeként, azok csak a kizáró kritériumok között kerülnek említésre, mint más, az MSA-hoz hasonló tüneteket okozó betegség kizárására szolgáló eljárások. A klinikai gyakorlat számára fontos lehet azoknak a tüneteknek az ismerete, amelyek felhívhatják a figyelmet MSA-ra (3. táblázat). Ezeket Wenning után red flag néven említik 25. Bár az MSA klinikai diagnózisa elsôsorban a tünetek fizikális felismerésén alapszik, a diagnosztikai módszerek számos szupportív adattal szolgálhatnak. A képalkotó vizsgálatok közül az MR adhat segítséget 26. Supratentorialisan kimutathatja a putamen T2-súlyozott hipointenzitását, illetve az ettôl lateralisan elhelyezkedô csíkszerû T2-jelfokozott területet (ezek azonban Parkinson-kórban is elôfordulhatnak). Mindezek mellett a putamen atrophiája is kimutatható MR-volumetriával, amely jellegzetesebb MSA-ra. Infratentorialisan a pons basis és a cerebellum atrophiája mellett az úgynevezett hot-cross bun eltérést lehet alkalmanként megfigyelni a hídbázisban, ahol kereszt alakú hipojelintenzív terület látható jelfokozott szegéllyel a T2- súlyozott képeken 27. Az MR-spektroszkópia az N-acetil-aszpartát koncentrációjának csökkenését igazolhatja a kolinhoz vagy a kreatinhoz képest, azonban ez alapján nem lehetséges elkülöníteni az MSA-P-t és a PK-t vagy a PSP-t 26. Az újabb MR-módszerek közül említendô a diffúziósúlyozott felvétel, ahol a putamen fokozott jelintenzitása jellemzô lehet MSA-P-re 26. A funkcionális képalkotó eljárások közül a dopamintranszporter SPECT nem képes elkülöníteni az MSA-P-t a PK-tól 28. Az IBZM-SPECT l-dopával még nem kezelt betegek esetében az alacsony striatalis kötôdéssel jelezheti az l-dopa elégtelen hatását, így elkülönítheti az MSA-P-t a PK-tól, azonban nem tudja azt elkülöníteni azt a PSP-tôl. L-dopát szedô betegek esetében a kezelés csökkenti a posztszinaptikus stria- 310 Papp: Multiszisztémás atrophia

4 talis D2-receptor-aktivitást, így nehezebbé vagy lehetetlenné teszi az MSA-P/PK elkülönítést 29. Az FDG- PET jól elkülöníti az MSA-P-t a PK-tól, azonban szintén nem képes azt differenciálni a PSP-tôl 30. A cardiovascularis autonóm reflex tesztek nem specifikusak MSA-ra, mivel PK-ban is kórosak, de jól használhatók a PSP-tôl és a spinocerebellaris ataxiáktól való elkülönítésben 31. Hasznos lehet a szív MIBG-SPECT vizsgálata. Mivel MSA-ban az autonóm károsodás elsôsorban centrális, a perifériás szimpatikus ganglionok épek, a nyomjelzô kötôdése normális, míg PK-ban a károsodás elsôsorban perifériás, a szimpatikus ganglionok károsodása miatt az MIBG-SPECT csökkent felvételt mutat 32. Széles irodalma van a sphincter-emg-nek, azonban a módszer csak tapasztalt kezekben megbízható. Patológiai magyarázata az Onuf-féle spinalis mag idegsejtjeinek a pusztulása, illetve az ennek következtében kialakuló polyphasiás, nagyobb amplitúdójú és hosszabb idôtartamú motorosegység-potenciálok kimutatása. Nem képes elkülöníteni az MSA-P-t a PSPtôl, mivel mindkét betegségben pusztulnak az Onufmag sejtjei. A sphincter-emg negativitása azonban MSA ellen szól, illetve segíthet az MSA-C és a spinocerebellaris ataxiák elkülönítésében. A betegség elsô öt évében általában jól elkülöníti az MSA-P-t a PKtól 33. Az MSA-PK elkülönítést segítheti még a clonidininfúzióra adott növekedésihormon-válasz, amely MSA-ban mindig kóros, PK-ban ritkábban: negatív eredmény MSA ellen szól 31. Segíthet a sinucleinopathiák és taupathiák elkülönítésében a poliszomnográfia is, a REM-fázisú alvás zavarai a sinucleinopathiákra jellegzetesek 34. Az MSA története: a neurontól a gliáig Másfél évtizeddel ezelôtt a neurodegeneratív betegségek az idegsejtek elektív degenerációját jelentették, amely meghatározott neuronrendszereket, vagyis szisztémákat (azonos eredésû, azonos lefutású és azonos végzôdésû neuronok összessége) érintettek 35. Erre utalnak korábbi neveik is: szisztémás atrophiák 36, szisztémás heredodegenerációk 37, szisztémás degenerációk 38, endogén szisztémás degenerációk 39, szisztémás megbetegedések 40. Úgy vélték, hogy a degeneráció az axon distalis végén kezdôdik, a sejttest felé halad ( dying back folyamat 41 ) és transzszinaptikusan anterográd vagy retrográd irányba terjedhet 20. Az atrophia, illetve degeneráció okára számos, ma már misztikusnak tûnô elmélet született: Gowers-féle abiotrophia 42, Vogt-féle pathoclisis 43, Spatz-féle lokalizált szénium 36. Schaffer ectodermalis elektivitás elmélete már biológiai gondolkodást tükröz 37. Talán 2. táblázat. Az MSA kizáró kritériumai I. Anamnézis 30 éves életkornál korábbi tünetkezdet. Pozitív családi anamnézis. Olyan szisztémás betegség vagy meghatározható ok, amely a betegség tüneteit magyarázza. Gyógyszereléstôl függetlenül jelentkezô hallucinációk. II. Fizikális vizsgálat DSM-kritériumoknak megfelelô dementia. Vertikális tekintésbénulás vagy a vertikális saccadok nyilvánvaló lassulása. Fokális kortikális tünetek, mint afázia, idegen kéz szindróma, parietalis tünetek. III. Laboratóriumi vizsgálatok A tüneteket magyarázó ok metabolikus, molekuláris genetikai vagy képalkotó bizonyítéka. 3. táblázat. Az MSA gyanújelei ( red flags ) Motoros tünetek Levodopára rosszul reagáló parkinsonizmus. Cerebellaris ataxia. Piramisjelek. Korai instabilitás és elesések. A tünetkezdet után három éven belül. Dopaminerg kezelés ellenére gyors progresszió (tolószéktünet). A tünetkezdet után öt éven belül. Orofacialis dystonia vagy dyskinesia. Spontán vagy levodopa által indukált formák. Axiális dystonia Pisa-szindróma (szubakut axiális dystonia a törzs, fej, nyak kifejezett tónusos lateralflexiójával) vagy korai súlyos fokú camptocormia. Dysproportionalis antecollis. A kezek és az ujjak szabálytalan, myoclonus jellegû posturalis vagy akciós tremora. Dysarthria. Nem motoros tünetek Súlyos dysatonomia. Rendellenes légzés. Belégzési stridor, akaratlan mély sóhajtások és kapkodó légzés, alvási apnoe, újonnan kialakuló vagy a betegség elôttihez képest fokozódó horkolás. A REM-alvás zavara. Raynaud-jelenség, a kezek és a lábak hidegsége, más ok nélkül. Emocionális inkontinencia. Horányi elképzelése áll közelebb a ma már bizonyított molekuláris patológiai eltéréshez (konformációváltozás, a fehérje kóros aggregációja lásd lent). Horányi szerint különösen a szenilis és preszenilis kórfolyamatokban az idegsejt enzimrendszerének mûködészavara következtében protoplazmatikus kolloidjaiban aggregáció, hiszterézis lép fel és kóros szövet- Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10):

5 elemek, például neurofibrillaris elváltozások alakulnak ki 40. A neurodegeneratív betegségek jobb megismerését az utóbbi évtizedekig nemcsak a fejletlen technika gátolta. A korábbi szemlélet szinte kivonta az agyat és az agysejteket a biológia és a filogenezis több szabálya alól. A neuron-glia alá-felé rendeltségének ilyen felfogása szerint amely még ma is megfigyelhetô az agy munkáját (gondolkodást, mozgást, tanulást stb.) kizárólag az idegsejtek végzik, a gliasejtek csak kiszolgálják ezt a magasabb rendû tevékenységet. Feltételezték, hogy az emberi agy idegsejtjei e felsôbbrendû tevékenység céljából több alapvetô biológiai funkció alól mentesülnek: születésünk után nem osztódnak, nem születnek új idegsejtek, munkájukhoz szükséges anyagokat, energiát a gliasejtek szolgáltatják. Még a XX. század utolsó évtizedében kiadott egyes meghatározó kézikönyvek szerint is a neurodegeneratív betegségekben ahová az MSA is tartozik a degenerációban a gliasejtek nem vesznek részt, csak reagálnak az idegsejtek betegségeire (primer neuronalis degenerációk 35 ). A neuron-glia viszonyának ilyen téves felfogása már a 80-as években is kétségessé vált és az azóta felerôsödô gliakutatások nyomán átértékelôdött A neuron-glia viszonyának korábbi téves megítélését bizonyította a GCI megismerése is, amelyet a hozzá hasonló (de nem azonos) gliaeltérések felfedezése követett a többi neurodegeneratív betegségben is Az MSA a 80-as évek végéig a többi neurodegeneratív betegségtôl klinikailag és patológiailag nehezen volt elkülöníthetô zavaros és ellentmondásos nómenklatúrája és nozológiája miatt. Nem ismertük definitív diagnosztikai értékû klinikai vagy patológiai jelét. Tünetei több mint 100 éve ismertek, de ezeket más betegségekhez tartozónak vélték, illetve az MSA egyes szindrómáit külön betegségként írták le 13, amelyek többsége mára már eltûnt (például cerebellaris parkinsonizmus 51 ) vagy eltûnôben van nozológiai szótárunkból (például Shy Drager-szindróma). Az MSA-t önálló betegségként elsôként felnôttkori sporadikus olivopontocerebellaris atrophia (OPCA) néven írták le 52, majd Shy Drager-szindrómaként (SDS) 53, végül pedig striatonigralis degeneráció (SND) elnevezés alatt 54 vált ismerté. Graham és Oppenheimer 55 vetette fel annak lehetôségét, hogy ez a három szindróma, amely egymástól távol elhelyezkedô neuronrendszerek degenerációjának következménye, egyazon betegséghez vagy betegségcsoporthoz tartozik, és javasolták a ma is használatos multiple system atrophy elnevezést (elkerülendô az atrophiás neuronhálózat szerinti szindrómaelnevezések szaporítását). E korai sejtés ellenére közvetlenül a betegség nozológiai egységét bizonyító GCI-k felfedezése elôtt sem volt tisztázott, hogy egy betegség vagy több betegség gyakori együttes elôfordulásáról van-e szó 13, 35. E nem túl szerencsés névadást elôsegítette az akkori felfogás, miszerint a neurodegeneratív betegségekben csak egy-két, legfeljebb néhány neuronalis rendszer betegszik meg (például amyotrophiás lateralsclerosis, olivopontocerebellaris atrophia), viszont az MSA-ban sok. Azóta ismerté vált, hogy minden neurodegeneratív betegségben számos neuronalis rendszer vesz részt, így például a korábban csak a nigrostriatalis dopaminerg rendszer károsodásával magyarázott PKban is 56, 57. Így az MSA nevének eredeti jelentése sokrészû, összetett rendszerû atrophia sem eredeti nyelvén, sem magyarul nem ad támpontot a betegség kórtani lényegére nézve, hanem csak a betegség megjelölésére szolgál. Más szóval, a neurodegeneratív betegségek multiszisztémás degenerációk (multisystem degenerations), amelyeknek egyik tagja a jelenleg tárgyalt multiszisztémás atrophia (multiple system atrophy), amely név kizárólag erre az egy betegségre, az MSA-ra vonatkozik 58. Az MSA neuropatológiája A betegség OPCA formáját, amely a mai klinikai klasszifikáció szerint az MSA-C-nek felel meg, a GCI-k leírásáig a felnôttkori sporadikus OPCA 52 néven a szisztémás neurodegerenetív betegségek egyik klasszikus példájának tartották. A korai neuropatológia számára is szembetûnô volt a pontocerebellaris és olivocerebellaris rendszerek (a híd bázisának és a kisagy középsô karjának) atrophiája és a myelinhüvely pusztulása, a közelükben haladó corticofugalis rendszerek ( piramis- és corticopontin pályák) látszólagos megkíméltsége mellett. Korai megfigyelôk primer olivopontin atrophia következtében kialakuló másodlagos transzszinaptikus degenerációnak vélték 51, késôbb pedig primer pontocerebellaris atrophiának, másodlagos transzszinaptikus olivadegenerációval 59. Az újabb vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy nincs kvantitatív korreláció a pontinsejtek, az oliva inferior és a kisagyi kérgi idegsejtek pusztulása között, ami arra utal, hogy az egymásba kapcsolódó neuronalis rendszerek pusztulásának oka nem transzszinaptikus degeneráció, hanem az egyes neuronokban egymástól független degeneráció folyik 60, 61. Egyesek lehetségesnek tarják a striatonigralis rendszerben végbemenô degeneráció transzszinaptikus folyamatát 62. Amikor a betegség PS formájában manifesztálódik, az SND neuropatológiai képe jön létre. Különösen a putamen dorsolateralis nagyobbik részének caudalis kétharmada atrophiás, szürkésen elszínezôdött. Ez a striatumnak ugyanaz a régiója, amelyikben PK-ban a legnagyobb a dopaminhiány az SN lateralis részébôl kiinduló nigrostriatalis dopaminerg pálya eredôsejtjeinek pusztulása miatt. Az SN elszíntelene- 312 Papp: Multiszisztémás atrophia

6 dett. Az MSA-nak SND-ben megnyilvánuló fenotípusát elôször striatopallidonigralis degeneráció néven írták le 63, amelybôl kitûnik, hogy abban az idôben a striatum degenerációját tévesen a PK részének vélték. A motoros és premotoros corticalis áreák is atrophiásak lehetnek. A gerincvelô mérsékelten atrophiás. A szubjektív megítélésen alapuló klasszikus szövettani eltérések idegsejtpusztulás, astrogliosis, myelinhüvely-pusztulás a legsúlyosabbak az SN-ben, a locus ceruleusban, a putamenben, de a degeneráció kiterjed a subcorticalis és mély fehérállományra is 4, 6, Nincs tisztán OPCA- vagy SND-patológiával járó MSA, az MSA neuropatológiája az SND és az OPCA keveréke 65, 66. Száz, patológiailag feldolgozott, MSAban elhunyt beteg agyának vizsgálata alapján 34% SND-predomináns, 17% OPCA-predomináns és 49% SND=OPCA ekvivalens patológiát mutatott. Az SND-predomináns és OPCA-predomináns esetek is a striatonigralis és a pontocerebellaris patológia keverékei voltak. Az idegsejtpusztulás a legsúlyosabb a striatonigralis rendszerben elsôsorban a putamen caudalis dorsolateralis részében (motoros striatum) 67, 68 és a caudalis SN lateralis részében, továbbá a kisagyi Purkinje-sejtekben (elsôsorban a vermisben), valamint a híd bázisában és az oliva inferior accessorius magjában van. Az idegsejtkiesés mértéke egyenesen arányos a betegségtartammal. Sztereológiai módszerrel idegsejtpusztulást és gliaszaporulatot állapítottak meg olyan régiókban is, amelyekben a klasszikus eljárások nem mutattak eltérést, így a primer motoros, premotoros és szupplementer motoros áreákban és ezek subcorticalis fehérállományában, a hisztaminerg nucleus tuberomammillarisban, a n. suprachiasmatis arginin-vazopresszin immunpozitív idegsejtjeiben, a nyúltvelô tirozin-hidroxiláz immunoreaktív magjában, a nyúltvelô nucleus arcuatusában, a gerincvelô oldalszarvában és a mellsô szarvak intermedier zónájában 10, 65, 66, 69, 70. A GCI-k megismerésekor derült ki, hogy a motoros kérgi régiók degenerációja az MSA-ban az egyik kardinális patológiai eltérés a nigrostrialis és pontocerebellaris laesiók mellett 4, 6, 64, 71, 72. Nemcsak a kis idegsejtek, hanem a Betz-sejtek és a piramispálya is érintett MSA-ban 73. A primer motoros és asszociációs motoros kérgi régiók a hozzájuk tartozó subcorticalis fehérállománnyal, motoros striatummal (elsôsorban a putamennel) együtt a frontostrialis motoros hurok fontos részét képezik 67, 68, amely bármely szakaszának károsodása hozzájárulhat a PS kialakulásához. E motoros kérgi áreák V-VI. rétegében és az alattuk lévô mély fehérállományban nagyszámban alakulnak ki GCI-k, a kis-közepes idegsejtek és a Betz-sejtek száma csökken 65, 69, 71. A GCI-k sûrûsége a nigrostriatalis és pontinlaesiók súlyosságát nem éri el, de megjelenésük azoknak és a kéregnek az idegsejt-elváltozásait megelôzi, ahogy ezt a betegség korai szakában elhaltak agyában megfigyelték ( minimal change MSA) 74. E régiókhoz tartozó subcorticalis fehérállományban a nagyszámú GCI kialakulását a myelinhüvely pusztulása, astrocytosis kíséri. Kisebb mértékû corticalis és subcorticalis (fehérállományi) degeneráció (elsôsorban GCI-invázió) lép fel a többi frontális, elülsô parietalis régióban is, sôt, a temporalis lebenyben és a bulbus olfactoriusban is elôfordulnak GCI-k és ubiquitinpozitív idegsejtek 6, 70, Leírtak olyan esetet, ahol a GCI-k nagy tömege a motoros kérgi régióknál jóval nagyobb területre kiterjedt, jelentôs idegsejtpusztulással, corticalis és subcorticalis atrophiával párosult, klinikailag pedig az úgynevezett extrapyramidalis tünetek mellett jelentôs motoros (piramis)tünetekkel és kognitív zavarokkal is járt 71, 72. A gerincvelôben a piramispálya érintettsége minden esetben kimutatható, ami fôleg a vékony myelines rostok pusztulását jelenti, ellentétben az amyotrophiás lateralsclerosissal, ahol elsôsorban a vastag rostok érintettek 78. Az agyon és gerincvelôn kívül az MSA érinti a perifériás idegeket és az izmot is 79, de csak kevés idegsejtben láttak alfa-szinuklein-pozitív idegsejtcitoplazma-zárványt perifériás ganglionban 80. A nervus suralis velôtlen rostjainak száma csökken 79. Kevert szenzoros és motoros neuropathia alakulhat ki. Az EMG részleges denervációt mutat az esetek 22%-ában 81. Az idegsejtelhalás pontos mechanizmusa tisztázatlan. Nincs korreláció az idegsejtekben kialakuló és a GCI-khez strukturálisan és patokémiai felépítésében is hasonló NCI-k, NNI-k és az idegsejtek számának csökkenése között 65. Apoptózist az oligodendrogliasejtekben figyeltek meg 82, ami arra utal, hogy a p53- és CD95-társult apoptózis szerepet játszhat az MSAban és a sejthalálban, hasonlóan más neurodegeneratív betegségekhez. Az autonóm zavarok patológiai szubsztrátumainak tárgyalása elôtt említendô, hogy a Shy Drager-szindróma megnevezés használata hibás, mert a betegség téves értelmezéséhez vezet 2, 3. Az SDS nem egyenlô sem az orthostaticus hypotoniával, sem a PS plusz orthostaticus hypotoniával. Shy és Drager két betege közül patológiailag csak a másodikat dolgozták fel, aki esetében nemcsak PS és autonóm zavar állt fenn, hanem olivopontocerebellaris atrophia és piramisjelek is, vagyis a beteg MSA-ban szenvedett, amely fogalom akkor még nem volt ismert 53. Shy és Drager dolgozatának hiányossága, hogy a full syndrome felsorolásból kihagytak olyan eltéréseket, amelyek ennek a patológiailag feldolgozott betegüknek klinikai és patológiai leírásában megtalálhatók, például kisagyi és piramistünetek, és ennek megfelelô patológiai eltéréseket, viszont szerepeltetnek olyan eltéréseket is, amelyek a patológiailag feldolgozott betegük esetében nem volt megtalálható, például fasciculatio, izomatrophia. Shy és Drager dolgozatának eme hiányosságaira ismétel- Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10):

7 ten felhívták a figyelmet 13, 83, és az 1998-as konszenzuskonferencián a Shy Drager-szindróma megjelölés kerülését javasolták 2, 3. Különben Shy és Drager nem hozta kapcsolatba idegrendszeri struktúrák patológiai eltéréseit az autonóm zavarokkal. Johnsonék 84 voltak az elsôk, akik a gerincvelô oldalszarvának pusztulását felelôssé tették az autonóm zavarokért. Mivel 50 éves kor után itt az idegsejtek száma a kontrollokban is 50%-ra csökkenhet 85, a figyelem mindinkább az agytörzsre irányult. Ma elsôsorban a caudalis agytörzs cardiovascularis és légzési funkciókat befolyásoló idegsejtcsoportjainak károsodását tartják a légzési és cardiovascularis autonóm zavarok okának 10, 86. Az orthostaticus hypotoniát a nyúltvelô ventrolateralis katecholaminerg neuronjainak pusztulásával magyarázzák, a szimpatikus vasoconstrictio és termoreguláció zavarát, valamint az alvási apnoét pedig a nyúltvelôi raphemagok (nn raphe obscurus és raphe pallidus) szerotoninerg neuronjainak pusztulásával 87. Ezeken a helyeken nagy sûrûségben alakulhatnak ki GCI-k is, amelyeknek a szerepe nem zárható ki az autonóm zavarok patogenezisében 6. Glialis citoplazma-inclusio A GCI megismerésével az az érdekes helyzet állt elô, hogy a több mint száz évig az idegrendszeri szisztémás, azaz elektív idegsejt-degenerációk iskolapéldájának vélt sporadikus OPCA 52 domináns neuropatológiai elváltozása gliadegeneráció. A betegség definitív diagnózisának feltétele pedig nem idegsejteltérés, hanem a degenerált oligodendroglia citoplazmájának nagyobb részét kitöltô, az idegsejt-elváltozáshoz hasonló strukturális és patokémiai felépítésû GCI. A GCI-k jelentôségét elsô bejelentésüket követô 88 részletes leírásuk után 4 nagy anyagon bizonyították 1, 5, 47, 89 93, az 1998-as konszenzusnyilatkozatban elfogadták a GCI elnevezést az MSA-ban leírt oligodendroglia-eltérés megjelölésére, és az állásfoglalás óta a GCI az MSA definitív diagnózisának kritériuma lett 2, 3. Az MSA és a GCI sokrétû kutatása a neurodegeneratív betegségek egyik szûnni nem akaró intenzív területe lett, és az új eredmények gyors szaporodását idôrôl idôre számos összefoglalóban ismertetik 47, 50, 70, Ezekbôl látható, hogy a GCI-k felépítése, citopatokémiája, regionális eloszlása különbözik minden más neurodegeneratív betegségben megfigyelhetô gliadegenerációtól, és alaptalan az alfa-szinuklein immunhisztokémia korszaka elôtt tett ellentétes megállapítás 97. A GCI-k mindhárom oligodendrogliaféleségben (myelinhüvelyt képezô interfascicularis, az idegsejtek szomszédságában található szatellita, valamint a perivascularis oligodendrogliákban 98 ) elôfordulnak 6, 8. A GCI-k kialakulása számos helyen megelôzi a látható idegsejt-elváltozásokat (a motoros kérgi régiókban, putamenben, a híd bázisában, a kisagy fehérállományában), ami különösen a betegség korai szakában elhaltak agyában jól megfigyelhetô 4, 64, 71, 74. Az oligodendroglia ilyen korai degenerációja, amit a GCI-k megjelenése bizonyít, a látható idegsejt-elváltozások (NCI-k, NNI-k) hiánya vagy alacsony száma mellett arra utalhat, hogy a GCI-k kialakulása nem reaktív gliajelenség, azaz sem az idegsejt citoplazmája, sem az axon vagy dendrit látható degenerációja nem feltétele a GCI-k kialakulásának 99. A GCI-k argyrophilek, Gallyas-féle fizikális elôhívással 100 vagy módosított Bielschowsky-festéssel megjeleníthetôk, többnyire kitöltik az oligodendroglia citoplazmájának túlnyomó részét, a magot a citoplazma szélére nyomva 4, 5. Mivel alakjuk gyakran hasonlít az Alzheimer-kórban (AK) jelen lévô neurofibrillaris kötegekre (NFT), a felületes szemlélô a szürkeállományban összetévesztheti azokkal. Az NFT-ktôl eltérôen azonban a GCI-k a fehérállományban is nagy számban kimutathatók. A GCI-k kialakulása meghatározott neuronalis rendszerekhez kötött 4, 6, 65, 66, 101. Nagy sûrûségben láthatók (30 mikron vastag metszet 1,0 mm 2 -ben több száz, néhol több ezer) a szupraszegmentális motoros rendszerekben (corticospinalis motoros rendszerekben, frontostrialis motoros körben, corticopontocerebellaris rendszerekben), valamint a supraspinalis autonóm rendszerekben és ezek célrégióiban. A GCI-k ilyen inváziója idegsejtkiesés nélkül is hozzájárulhat egyes klinikai tünetek, például a jellegzetes kognitív deficit és az autonóm zavarok manifesztációjához 6, 102. Az elôbbi neuronalis rendszerekkel ellentétben a látó- és hallókéregben, azok subcorticalis magjaiban és pályáiban, a szaglórendszerben, a szomatoszenzoros rendszerekben, az asszociációs és limbicus corticalis régiókban és subcorticalis limbicus régiókban sokkal kevesebb van. A GCI-k kialakulása a fenti neuronalis rendszerekben, illetve hiányuk vagy ritkaságuk az utóbbiakban jól összeegyeztethetô a betegségre jellemzô klinikai tünetegyüttesekkel, egyrészt a PS, a cerebellaris tünetek, a piramistünetek, az autonóm zavarok meglétével, másrészt a halló-látó és szomatoszenzoros rendszerek zavara és a súlyosabb dementia hiányával. A GCI-k regionális eloszlása a subcorticalis struktúrákban eltér a más neurodegeneratív betegségekre jellemzô neuroglia-zárványtestekétôl 48, 103, 104. Ezzel szemben a nagyagykéregben hasonlít a PSP-re jellemzô tau-pozitív bolyhos astrocyták és a CBD-re jellemzô astrocytaplakkok eloszlásához annyiban, hogy mindhárom kóros neuroglia prediszponált helye a dorsalis frontális régiókban, kisebb számban a dorsolateralis prefrontális és elülsô parietalis régiókban van 104, 105. Ugyancsak eltér az újabban PK-ban és DLBD-ben leírt alfa-szinuklein-pozitív oligodendroglia- és astrocytazárványokétól 49, bár egyesek ezeket tévesen ugyancsak glial cytoplasmic inclusionnak nevezik Papp: Multiszisztémás atrophia

8 A GCI-K ULTRASTRUKTÚRÁJA ÉS MOLEKULÁRIS PATOLÓGIÁJA A GCI-k hagyományos elektronmikroszkópos beágyazás után vizsgálva nm átmérôjû tubulusokból állnak 4, 5. A GCI-ket alkotó filamentumok multiprotein-komponensekbôl épülnek fel, alfa-, bétakrisztallint, tubulint, ubiqutint és nagy mennyiségben nagy molekulává aggregált formában alfa-szinukleint tartalmaznak 107. Ez volt az elsô bizonyíték arra, hogy a GCI-k a multiproteinek interakciójának az eredményeként jönnek létre. Sarcosillal kezelt anyagban 5 és 20 nm átmérôjû csavart és 10 nm átmérôjû egyenes filamentumok láthatók, amelyek aranyjelöléses immunhisztokémiai vizsgálatok szerint alfa-szinukleint tartalmaznak 7, 89, 108. Minden ilyen filamentum két alfilamentumból áll, amelyeket 3 6 nm átmérôjû partikulumok, valószínûleg alfa-szinuklein-oligomerek alkotnak. A fibrillumok felszínén elsôsorban az N-terminális és a C-terminális aminosavak találhatók, az amyloidogen régió a fibrillumok mélyén helyezkedik el 7. Ezek az alfa-szinukleint tartalmazó filamentumok minden glia- és idegsejtzárványban a GCI-ben, GNI-ben, NCI-ben és NNI-ben megtalálhatók. A GCI-k kialakulásában kulcsszerepet játszik az alfa-szinuklein aggregációja. Az aminoterminális 60 aminosav valószínûleg lipoproteinek jelenlétében alfa-helikális szerkezetet vesz fel, míg a aminosavak hidrofób, amyloidogen régiót alkotnak, amely azonos az AK amyloidgazdag szenilis plakkjának nem amyloid komponensével (NACP) Az alfa-szinuklein 140 aminosavat tartalmazó fehérje, a preszinaptikus terminálokban található, közel a szinaptikus vesiculumokhoz, de azokhoz nem kötôdik. Funkciójára utal, hogy az alfa-szinukleint kódoló gén hiányában az egerek szinaptikus mûködése károsodik, tartós ingerlésre a nem dokkolt vesiculumok is kiürülnek a szinaptikus terminálból. Az alfa-szinuklein a foszfolipáz-d2 gátlásán keresztül is befolyásolja a szinaptikus vesiculumok kiürülését, valamint igazolták interakcióját a dopamintranszporterrel is 110. Az alfa-szinuklein kötôdik a tauhoz, befolyásolva annak szerinreziduumainak foszforilációját, így a mikrotubulusok stabilitását is. Emellett még chaperone-fehérje funkciója is van, szerepe hasonlóságot mutat a fehérjével 110. Az alfa-szinuklein jelentôségére degeneratív idegrendszeri betegségekben Polymeropoulos és munkatársainak közlése 112 hívta fel a figyelmet, amikor kimutatták, hogy az autoszomális domináns öröklôdésû PK-val terhelt olasz és görög családok egy részében missense mutációja mutatható ki. A G209A-mutáció a fehérje 53. aminosavának alanin-threonin cseréjét okozza. Egy évvel késôbb Krüger és munkatársai 113 német familiáris Parkinsonkóros betegek esetében újabb mutációt (Ala30Pro) igazoltak. A késôbbiekben azonban nem sikerült kimutatni az alfa-szinuklein mutációit sporadikus PKban vagy más sinucleinopathiában, így MSA-ban sem 114. Immunhisztokémiai vizsgálatok során viszont igazolták, hogy az alfa-szinuklein a Lewy-testekben és neuritekben, illetve a GCI-kben is kimutatható 7. Az alfa-szinuklein foszforilált formája (P-Ser129) elleni antitesttel igazolni lehetett idegsejtekben a neuronalis zárványtestek kialakulását közvetlenül megelôzô diffúz festôdést is 80. A GCI-kben számos fehérjét sikerült kimutatni 96, 107, 115. Az alfa-szinuklein és ubiquitin mellett alfa- és béta-tubulint, valamint tau-fehérjét is tartalmaznak. A tau azonban eltérô a taupathiákra (AK, PSP, Pickbetegség, frontotemporalis degenerációk) jellemzô hiperfoszforilált tau-fehérjétôl. Elsôsorban tau-2 mutatható ki, amely azonban nem annyira stabil, mint például az Alzheimer-tau, hanem a normális felnôtt taura hasonlít 115. Hipofoszforilált és a négy mikrotubulus-kötô domént tartalmazó forma a limbicus rendszerben kis számban kialakuló GCI-kben is kimutatható. A GCI-kben elôforduló alfa-szinuklein különbözhet a Lewy-testekben elôfordulótól, mivel az elôbbi detergensekkel oldható, míg az utóbbi nem 116. A GCI-k tartalmaznak még fehérjét és az apoptózisban szerepet játszó több más faktort is (4. táblázat) 96. Nem eldöntött, hogy honnan származik a GCI alfa-szinuklein-tartalma, mivel az érett oligodendrogliasejtekben génje nem íródik át 117, illetve MSA-ban az alfaszinuklein-mrns mennyisége az agyban nem nô 118. Lehetséges azonban, hogy az alfa-szinuklein-gén igen kis mértékben, de mégis átíródik az oligodendrogliában MSA-ban, csak lebontása lassabb, emiatt felhalmozódik, és zárványtesteket formál 96. Az oligodendroglia alfa-szinukleinje eredhet azonban az ideg- 4. táblázat. A GCI-k markerei Alfa-szinuklein. Ubiquitin. Alfa- és béta-tubulin. Tau 2. Tau (4 repeat, hipofoszforilált) Oligodendroglia-markerek: Midkine növekedési faktor, szénsavanhidráz II., leu-7, transzferrin. Mikrotubulushoz társult fehérje 5 (microtubule associated protein 5, MAP5). Ciklindependens kináz-5 (cdk-5). Mitogénaktivált proteinkináz. Foszfoinozitol-3-kináz. Bcl-2. TPPP/p25 Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10):

9 sejtekbôl is. Erre utal, hogy a GCI-kben neuronalis enzimek (például MAPK) mutathatók ki 117. Az MSAban megfigyelhetô hasonló eloszlású oligodendrogliaés idegsejt-patológia arra utal, hogy az idegsejt-axonoligodendroglia funkcionális egység károsodott, amelyben az oligodendroglia szerepe lehet elsôdleges ( minimal change MSA) 6, 70, 74, 96. Az MSA a konformációs betegségek csoportjába tartozik. Konformációs betegségrôl akkor beszélünk, ha a normális fehérjének a másodlagos szerkezete megváltozik, és ennek következtében kóros aggregáció jön létre 119, 120. Ez a poszttranszlációs biofizikai változás az összekötô kórélettani kapocs a három citoplazma és/vagy magzárványokat produkáló neurodegeneratív betegségcsoportban (taupathiákban, alfasinucleinopathiákban, trinukleotid repeat betegségekben) és a prionbetegségekben. Mivel a fehérje vagy annak egy része eredetileg normális, és a kóros változás a másodlagos szerkezetben megy végbe (alfahelicalis szerkezet béta-lemezesbe megy át), patológiás aggregációról vagy konformációs betegségrôl beszélünk. Ennek alapján a gyulladásos, fertôzô, daganatos stb. betegségcsoportok mellett újabb patológiai csoport, a neurodegeneratív betegségek nagy csoportját is magába foglaló konformációs betegségek (hiperaggregációs vagy kóros-aggregációs betegségek) csoportja megjelölésének bevezetését javasolják 119. A GCI-K JELENTÔSÉGE A GCI felfedezéséig az MSA-nak nem volt ismert patognomikus értékû klinikai vagy patológiai jele, és a végsô diagnózis a többi neurodegeneratív betegségben is megtalálható nem specifikus, csak a szubjektív megítélésén alapuló elváltozásokon nyugodott, mint az érintett régiók idegsejtpusztulása, myelinelhalványodása, astrocytafelszaporodása stb. Az MSA diagnosztikai kritériumainak felállítására 1998-ban tartott konszenzuskonferencián megállapították, hogy a GCI-k jelenléte az MSA definitív diagnózisának feltétele 2, 3. A GCI-k az MSA mindhárom klinikopatológiai fenotípusában megtalálhatók, regionális eloszlásuk, patokémiájuk alapvetôen azonos, ami bizonyítja az MSA szindrómáinak nozológiai egységét 1 4, 96, 99, 101. A GCI-k kialakulásának ideje egybeesik vagy megelôzi a látható idegsejt-elváltozások kialakulását a corticopontocerebellaris rendszerekben, motoros és asszociációs motoros kérgi és subcorticalis régiókban, valamint a motoros striatumban 6, 66, 96. MSA-ban a GCI-k kialakulása lehet az elsôdleges laesio, amelynek következtében az oligodendrogliamyelin-axon-neuron komplexen keresztül másodlagosan károsodik az idegsejt 6, 66, 70, 96. Az oligodendroglia és neuron közti szoros metabolikus és térbeli kapcsolat a központi idegrendszerben a myelogenesis befejezése után is megmarad 70, 121. A korábban metabolikusan inaktív sejtnek vélt oligodendrogliáról bebizonyosodott, hogy sokféle proteint és lipidet termel óriási menyiségben, amelyek továbbítása a perikaryontól nagy távolságra lévô myelin részére az idegsejtével sok vonatkozásban analóg intenzív sejtmechanizmusokat igényel. Ezért nem meglepô, hogy a korábban kizárólag az idegsejteknek tulajdonított sejtkárosodások excitotoxicitás, dying-back (retrográd degeneráció) jelenség, apoptózis, hypoxia és cytoskeletalis rendellenességek az oligodendrogliákban is végbemennek 121. Az így feltételezett patomechanizmus alapján az MSA eltér más neurodegeneratív betegségektôl, ahol inkább a neuronok elsôdleges szerepét feltételezik. A GCI-k felfedezésének jelentôsége túlterjed az MSA-n. Az MSA volt az elsô olyan neurodegeneratív betegség, ahol a neurogliasejtekben az idegsejtekével azonos citopatológiai (ultrastrukturális és patokémiai) elváltozásokat felderítették 4, 5. Ez a megfigyelés a gliapatológia kiterjedt kutatását indította el más neurodegeneratív betegségekben is. A 90-es években már szinte minden neurodegeneratív betegségben megtalálták az adott betegségre jellemzô gliadegenerációt, bizonyítva, hogy a korábban elektív neuronalis degenerációnak vélt idegrendszeri betegségek nagy csoportja valójában glioneurális rendellenesség, amelyekben a neuronban és neurogliában azonos citopatológiai folyamat zajlik. Ezek a hiperfoszforilált taut tartalmazó gliazárványok (glialis fibrilláris kötegek) megtalálhatók AK-ban, PSP-ben, CBD-ben, Braakféle szemcsebetegségben és frontotemporalis degenerációkban, az alfa-szinuklein-tartalmú gliazárványok pedig MSA-ban, PK-ban és DLBD-ben 47, 48, 50, 95, 122. Az egyes neurodegeneratív betegségekre jellemzô a normális fehérje kóros aggregációja, amely tubulofilamentális citoplazma- és/vagy magzárványokat hoz létre az ideg- és gliasejtekben. A megfigyelések eredményeként olyan új patológiás gliákat azonosítottak, amelyek a klasszikus idegsejt-elváltozásoknál is megbízhatóbb diagnosztikai jelek (például bolyhos astrocyta PSP-ben és az astrocytaplakk CBD-ben) 48. Mindezek eredményeként a neurodegeneratív betegségek patomechanizmusának elektív neuronalis degenerációt valló közel 100 évig érvényben lévô korszakát a glioneuronális rendellenességek, proteinopathiák, illetve konformációbetegségek megjelölésû korszaka váltotta fel 46, 50, az aggregált fehérjék alapján pedig taupathiák, alfa-sinucleinopathiák, trinukleotid repeat betegségek 46, 50, 119, 120, 123, 124 különíthetôk el. Összefoglalás AZ MSA NÉHÁNY SAJÁTOSSÁGA ÉS PARADOXONJA Az MSA számos vonatkozásban különbözik a többi neurodegeneratív betegségtôl. Szigorúan sporadikus, 316 Papp: Multiszisztémás atrophia

10 bizonyított familiáris esetet, genetikai eltérést eddig nem találtak. Túl ezeken, az MSA története a GCI felfedezése óta is tele van látszólagos paradoxonokkal. Miközben a GCI bizonyította a neuronokban és oligodendrogliában végbemenô citopatológiai folyamat azonosságát MSA-ban, inspirálva ezzel a gliakutatást a többi, addig elektív neuronalis degenerációnak vélt betegségben is, az MSA területén kapott legújabb megfigyelések ellentmondani látszanak a neurodegeneratív betegségek jelenleg ismert számos szabályának. A neuron- és gliadegeneráció magyarázatára MSA-ban legalább háromféle elképzelés lehetséges: az MSA primer neuronbetegség, a glia másodlagosan érintett; a neuron és a neuroglia egy idôben károsodik; az MSA elsôsorban oligodendroglia-betegség, a neuronok másodlagosan érintettek. Az oligodendroglia primer károsodása mellett több megfigyelés is szól. Eltérôen a többi neurodegeneratív betegségtôl, ahol a feltételezett patogenezisben a fô szerepet az idegsejtekben végbemenô kórfolyamatnak tulajdonítják, az MSA citopatológiai képét az oligodendroglia degenerációja uralja. A GCI-k megjelenése idôben egybeesik vagy megelôzi, kiterjedésben és számban pedig messze meghaladja az idegsejt degenerációját, ami arra utalhat, hogy MSA-ban a kórfolyamat az oligodendroglia-myelin-axon-neurocyta mentén zajlik és a neurocyta az oligodendrogliával egy idôben vagy az után károsodik 4, 6, 65, 66, 70, 74, 96. Jelenleg nehezen magyarázható, hogy a GCI-k regionális eloszlásában kettôs tendencia érvényesül. A GCI-k neuronalis rendszerekhez, illetve speciális régiókhoz kötôdnek, másrészt ezzel ellentétben a betegség elôrehaladott szakaszában a GCI-k kialakulnak a frontális lebeny mélyebb részében haladó asszociációs rostok oligodendrogliáiban és a szaglórendszerben is 6, 77. A GCI-k szabálytalan, diffúz csoportosulások (clustering) formájában kialakult térbeli eloszlási mintája ellentétes a taupathiákra (AK, Pick-betegség, PSP, CBD) és a többi alfa-sinucleinopathiára (PK, DLBD) jellemzô inclusiók eloszlásának térbeli mintájával (szabályos csoportosulások párhuzamos eloszlása a neuronalis pályákkal vagy a pialis felszínnel) 125, amely szintén az eltérô patogenezisre utalhat. Emellett nemcsak a GCI-k regionális eloszlása terjed túl jelentôsen az idegsejt-elváltozásokén (idegsejtkiesés, NCI, NNI), hanem az alfa-szinuklein MSA-ra jellemzô fizikokémiai megváltozása (hiperaggregáció), sôt, kiterjedt myelindegeneráció mutatható ki (normálistól eltérô myelinbázikus protein epitópjaival) az érintetlennek látszó (GCI nélküli) fehérállományban is 94, 95, 126, 127. Ez a kiterjedt patokémiai eltérés, ami elsôsorban oligodendroglia-myelin károsodásra utal, felveti a myelinhüvely megbetegedésének mint az MSA integráns részének a lehetôségét 94, 126. Az oligodendroglia-degeneráció elsôdleges szerepét támasztja alá az is, hogy humán alfa-szinukleint expresszáló transzgén egerekben az emberi MSA-ban látható GCI-khez hasonló strukturális és citokémiai felépítésû citoplazmazárványok jönnek létre oligodendrogliákban 128. MSA-ban az alfa-szinuklein-konformáció változása is eltér a többi sinucleinopathiától. Bár a Lewytestekben hasonlóan a GCI-hez az alfa-szinuklein foszforilált, a GCI-ben az alfa-szinuklein-konformáció változása a Lewy-testekben megfigyeltekkel ellentétben reverzíbilis 116. A GCI-ben található tau a taupathiákban megfigyelt hiperfoszforilált formától eltérôen nem foszforilált (tau2) 115 és aggregációja reverzíbilis, így inkább a normális felnôtt taura hasonlít: megegyezik a trauma és ischaemia hatására az oligodendrogliákban kialakuló és a gyulladásos, illetve ischaemiás gócokat körülvevô microgliában leírt tau-2 reverzíbilis konformációváltozásával ( tautwopathy ) 129. A GCI megismerésének eredményeként tehát nem történt más, mint ami az új megismerésekkel lenni szokott: néhány alapvetô kérdés tisztázódott, de ennél talán fontosabb az, hogy sokkal több új kérdés született. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A munka az OTKA támogatásával (T46487) készült. IRODALOM 1. Quinn N. Multiple system atrophy. In: Marsden CD, Fahn S (eds.). Movement disorders. London: Butterworths; p Gilman S, Low PA, Quinn N, Albanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Clin Auton Res 1998;8: Gilman S, Low PA, Quinn N, Albanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci 1999;163: Papp MI, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy and Shy- Drager syndrome). J Neurol Sci 1989;94: Nakazato Y, Yamazaki H, Hirato J, Ishida Y, Yamaguchi H. Oligodendroglial microtubular tangles in olivopontocerebellar atrophy. J Neuropathol Exp Neurol 1990;49: Papp MI, Lantos PL. The distribution of oligodendroglial incusions in multiple system atrophy and its relevance to clinical symptomatology. Brain 1994;117: Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Cairns NJ, Lantos PL, Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006;59(9 10):